特比萘芬鹽酸鹽

特比萘芬鹽酸鹽是第一個口服有效的烯丙胺類抗真菌藥，其作用機理是抑制真菌鯊烯環氧酶，干擾真菌細胞麥角醇的生物合成。

基本介紹

• 中文名：特比萘芬鹽酸鹽
• 外文名：trans-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-N-methyl-1-naphthylmethylamine Hydrochloride
• 分子式：C21H26ClN
• 分子量：327.89

簡介

編號系統

CAS號：78628-80-5

EINECS號：245-385-8

RTECS號：QJ8600100

物性數據

1. 性狀：白色粉末

2. 密度（g/mL，20/4℃）：1.4401

3. 熔點（ºC）：195~198

4.溶解性：易溶於甲醇、二氯甲烷；溶於乙醇，微溶於水。

毒理學數據

1、急性毒性：人（口服）TD50：210mg/kg/6W-I

大鼠（皮上）LD50：>2mg/kg

大鼠（皮下）LD50：>2mg/kg

小鼠（皮下）LD50：>2mg/kg

由於食鹽的LD50是3，000 mg/kg，BPA的急性毒性程度與食鹽同。

2、 生殖毒性：雌性大鼠TDLo：3，960mg/kg/日

大鼠1世代生殖毒性試驗：NOAEL：1，000ppm(相當於50 mg/kg/日に)。沒有任何影響。

小鼠2世代生殖毒性試驗：最低劑量2，500ppm（相當於437 mg/kg/日に），出現異常。腎臟、肝臟重量增加、雄性生殖器重量減少。由於給量過高，無法得出NOAEL。

3.LD50(mg/kg)小鼠#靜脈注射393，經口4000;大鼠，靜脈注射213，經口4000.

生態學數據

通常對水是不危害的，若無政府許可，勿將材料排入周圍環境。

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）：無

2.氫鍵供體數量：1

3.氫鍵受體數量：1

4.可旋轉化學鍵數量：5

5.互變異構體數量：無

6.拓撲分子極性表面積：3.2

7.重原子數量：23

8.表面電荷：0

9.複雜度：428

10.同位素原子數量：0

11.確定原子立構中心數量：0

12.不確定原子立構中心數量：0

13.確定化學鍵立構中心數量：1

14.不確定化學鍵立構中心數量：0

15.共價鍵單元數量：2

相關資料

性質與穩定性

常溫常壓下穩定，遠離氧化劑。

貯存方法

存放在密封容器內，並放在陰涼，乾燥處。儲存的地方必須遠離氧化劑。遠離火源。

合成方法

1.1，1-二氯-3，3-二甲基丁烷的製備在反應瓶中加入氯代叔丁烷186g(2mol)、無水三氯化鋁9g，冷至-30ºC。在攪拌下通入氯乙烯氣體(由1，2-二氯乙烷250g，NaOH150g和無水乙醇200ml在50~90ºC反應製得)，約1.5h通完，然後在30min內，緩慢升溫至-15ºC.在劇烈攪拌下，加入200mol/L鹽酸150ml，分出有機層，用水(100ml×2)洗滌，無水MgSO₄乾燥，過濾#將濾液在室溫下減壓除去過量的氯乙烯，得粗品1，1-二氯-3，3-二甲基丁烷311g(定量)，可直接用於下步反應，分析樣品經蒸餾製得.

2.叔丁基乙炔的製備

在反應瓶中加入KOH115g(2mol)和DMSO200ml，反應瓶上的冷凝管通50ºC的溫水，反應瓶用油浴加熱至140ºC，在攪拌下滴加上步製備的化合物1，1-二氯-3，3-二甲基丁烷77.5g(0.5mol)，2h加完，再在140~170ºC攪拌反應10h。得粗產物32g，經蒸餾得經蒸餾得叔丁基乙炔26g，收率63.41%。

3.6，6-二甲基庚-1-烯-4-炔-3-醇的製備

在乾燥的反應瓶中加入乾燥的鎂屑25.20g(1.04mol)、無水乙醚400ml，於室溫攪拌下滴加新蒸餾的溴乙烷127g(1.16mol)的無水乙醚80ml溶液，滴加速度以能保持乙醚回流為準#加完後繼續攪拌回流反應2h.在室溫下，向反應瓶內形成的EtMgBr乙醚溶液中，攪拌滴加上步製備的化合物叔丁基乙炔82g(1mol)的無水乙醚(120ml)溶液，約3h滴加完，室溫繼續攪拌，直至白色固體形成，放置過夜.在冰/鹽浴冷卻下，在形成的炔烴格氏試劑的乙醚懸濁液中，於攪拌下滴加新蒸餾的丙烯醛60g(1.07mol)的無水乙醚100ml溶液，約3.5h加完，滴畢，於室溫下攪拌過夜.在冰浴冷卻下和攪拌下加入NH₄Cl飽和水溶液150ml，攪拌充分後靜置分層，分出醚層，水層用乙醚(100ml×3)提取，合併有機層#用飽和NaCl水溶液100ml洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濾液蒸去乙醚後減壓蒸餾，得6，6-二甲基庚-1-烯-4-炔-3-醇85g，收率59.06%。

4.1-溴-6，6-二甲基-2-烯-4-炔的製備
在反應瓶中加入48%氫溴酸(HBr)250ml和PBr350g，於40ºC下劇烈攪拌，直至形成均相混合物，然後在23M下攪拌滴加上步製備的化合物6，6-二甲基庚-1-烯-4-炔-3-醇[71g(0.51mol)]的乙醇(85ml)溶液，2h加完，加畢於室溫繼續攪拌反應2h將反應混合物倒入400ml冰水中，用正己烷(150ml×3)提取，提取液用水洗至中性，無水Na₂SO₄乾燥，過濾，將濾液中正己烷蒸除，得粗品1-溴-6，6-二甲基-2-烯-4-炔100.6g，收率98.6%，可
直接用於特比萘芬的合成。

5.N-甲基-1-萘甲胺的製備
在反應瓶中加入30%甲胺的乙醇溶液300ml，冰浴冷卻下，於攪拌下滴加1-氯甲基萘[51g(0.29mol)]的無水乙醇(120ml)溶液，約2h內滴加完，滴畢，攪拌片刻，於室溫下放置過夜，反應液濃縮回收溶劑，將剩餘物溶於氯仿150ml中，依次用1mol/LNaOH水溶液300ml洗滌，水洗，無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濾液濃縮回收溶劑，剩餘物減壓蒸餾，收集130~140ºC/0.5kPa餾分，得N-甲基-1-萘甲胺30.6g，收率61.6%.

6.N-[(2E)-6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基]-N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽(鹽酸特比萘芬)的合成
在反應瓶中加入上步製備的化合物N-甲基-1-萘甲胺89.5g(0.52mol、無水Na₂CO₃ 55.3g(0.52mol)和DMF500ml，於冰浴冷卻下，攪拌滴加第4步製備的化合物1-溴-6，6-二甲基-2-烯-4-炔100g(0.50ml)，用乙醚(200ml×2)提取，有機層用水洗Na₂SO₄乾燥，過濾，濾液蒸去乙醚，剩餘物經300g矽膠過濾[用甲苯/乙酸乙酯(4:1)洗脫]，濾液和洗脫液合併，蒸去溶劑後的油狀物溶於200ml乙醇，在冷卻下慢慢加入濃鹽酸(攪拌下)，調至pH4左右，減壓蒸去乙醇，剩餘物在室溫真空乾燥過夜，再將其溶於異丙醇200ml中，冷卻，加入乙醚670ml，冰浴冷卻放置過夜.過濾，用異丙醇/乙醚(1:1)洗滌濾餅，抽乾，得白色結晶，再經異丙醇/乙醚重結晶得鹽酸特比萘芬68.2g，收率41.6%。

用途

本品為第一個口服有效的烯丙胺類抗真菌藥，其作用機理是抑制真菌鯊烯環氧酶，干擾真菌細胞麥角醇的生物合成。本品抗菌譜廣，活性強，體外對皮癬菌、絲狀體、二形體和暗色孢科真菌、酵母菌、麴黴菌、皮炎芽酵母菌)光孢短柄帚黴菌、莢膜組織胞漿菌)近平滑骰絲酵母等有殺菌作用，對白色念珠菌有抑制作用，對墨西哥利曼原蟲有抑制作用。對皮癬菌、麴黴菌的活性比萘替芬、酮康唑、伊曲康唑、克霉唑、灰黃黴素、和兩性黴素B等強.臨床用於治療皮膚真菌感染(腳癬、股癬和體癬)和指甲真菌感染，治癒率高達80%~95%，復發率低(第2個月為0，第15個月為6%~10%)。

安全信息

危險運輸編碼：UN 3077 9/PG 3

危險品標誌：刺激危害環境

安全標識：S26S60S61S36/S37/S39

危險標識：R36/37/38R50/53