注射用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，適應症：1.類風濕關節炎：中度至重度活動性類風濕關節炎的成年患者對包括甲氨蝶呤（如果不禁忌使用）在內的DMARD（改善病情的抗風濕藥）無效時，可用本品與甲氨蝶呤聯用治療。2.強直性脊柱炎：活動性強直性脊柱炎的成年患者對常規治療無效時，可使用本品治療。3.銀屑病：18歲及18歲以上成人中度及重度斑塊狀銀屑病對常規治療無效時，可使用本品。
基本介紹
- 藥品名稱：注射用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白
- 外文名稱：Recombinant Human Tumor Necrosis Factor-αReceptorⅡ:IgG Fc Fusion Protein for Injection
- 是否處方藥：處方藥
- 藥品類型：疫苗/抗血清/免疫製劑
- 規格：25mg/瓶，12.5mg/瓶
警示語,藥品名稱,成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,臨床試驗,藥理作用,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,批准文號,生產企業,
警示語
警告
嚴重感染
使用本品進行治療的患者發生嚴重感染的風險增高，可能導致住院或死亡（見警告和不良反應）。而絕大多數出現上述情況的患者同時合用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質激素。
一旦患者發生嚴重感染或膿毒血症應停用本品。
已報告的感染包括：
¨活動性結核感染，包括復發的潛伏性結核感染。結核感染患者反覆出現播散性或肺外病變。患者使用本品前和用藥過程中，應檢測潛伏性的結核感染。使用本品治療前必須治療潛伏性的結核感染。
¨侵襲性真菌感染，包括組織胞漿菌病，球孢子菌病，念珠菌病，麴黴病，芽生菌病，和肺孢子蟲病。患者有組織胞漿菌病或其他侵襲性真菌感染者，可能呈現播散性而非局限性病變。一些活動性感染患者的組織胞漿菌病的抗原和抗體檢測可能為陰性。患者的侵襲性真菌感染有發展為嚴重全身性疾病風險時，應考慮給予經驗性抗真菌治療。
¨因機會致病菌導致的細菌性、病毒性和其他感染,包括軍團菌屬和利斯塔氏菌屬。
慢性或反覆感染的患者使用本品治療之前，應當仔細評估其承擔的風險和受益。
使用本品治療時和治療後，應嚴密監測患者感染症狀和體徵的變化，包括那些治療前的潛伏性結核感染檢測結果呈陰性而可能發生結核感染的患者。
惡性腫瘤
有報告使用TNF-抑制劑，包括本品，治療的兒童和青少年患者發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，有些是致命的。
藥品名稱
通用名稱：注射用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白
英文名稱：Recombinant Human Tumor Necrosis Factor ReceptorⅡ:IgG Fc Fusion Protein for Injection
漢語拼音：Zhusheyong Chongzu Ren Erxing Zhongliuhuaisiyinzi Shouti-kangti Ronghedanbai
成份
主要成份：重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白12.5毫克或25毫克。
輔料：甘露醇40毫克、蔗糖10毫克和三羥甲基氨基甲烷1.2毫克。
性狀
應為白色疏鬆體，復溶後溶液應無色澄明，不應有異物、渾濁和沉澱。
適應症
類風濕關節炎
中度至重度活動性類風濕關節炎的成年患者對包括甲氨蝶呤（如果不禁忌使用）在內的DMARD（改善病情的抗風濕藥）無效時，可用本品與甲氨蝶呤聯用治療。
強直性脊柱炎
活動性強直性脊柱炎的成年患者對常規治療無效時，可使用本品治療。
銀屑病
18歲及18歲以上成人中度及重度斑塊狀銀屑病對常規治療無效時，可使用本品。
規格
12.5mg/瓶，生物學活性為1.25×10AU/瓶；
25mg/瓶，生物學活性為2.50×10AU/瓶。
用法用量
本品需在有診斷和治療類風濕關節炎、強直性脊柱炎或銀屑病經驗的專科醫生的指導下使用。
尚未進行藥物相容性研究，禁止將本品與其他藥物混合使用。
成人（18-64歲）
類風濕關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病
推薦劑量為25 mg/次，每周二次(間隔72－96小時)。
老年患者（≥65歲）
無需進行劑量調整。用法用量與18-64歲的成人相同。
肝腎功能損害的患者
無需進行劑量調整。
注射部位
本品的注射部位為大腿、腹部和上臂，注射方式為皮下注射。每次在不同部位注射，與前次注射部位至少相距3cm。禁止注射於皮膚柔嫩、瘀傷、發紅或發硬部位。
處置
本品凍乾粉在使用前必須置於2°C – 8°C冰櫃內貯存，不可冷凍。在使用前本品凍乾粉需用1ml的注射用水復溶。本品溶解後應立即使用。如果不立即使用，應將西林瓶中溶解後的本品注射液貯存於2°C – 8°C冰櫃內，最長可保存24小時。如未能在24小時內使用，應將溶液丟棄。在注射前，應使冷藏的溶液達到室溫。
不良反應
安全信息匯總
最常見的不良反應報告為注射部位反應（比如疼痛，腫脹，瘙癢，紅斑和注射部位出血），感染（比如上呼吸道感染，支氣管炎，膀胱感染和皮膚感染） ，變態反應，自身抗體形成，瘙癢和發熱。
本品也有嚴重不良反應的報導。腫瘤壞死因子抑制劑，比如本品，會影響免疫系統，它們的使用也許會影響患者自身對感染和腫瘤的抵抗能力。本品治療後出現嚴重感染的患者小於1/100。安全性報告中也包含致命或威脅生命的感染和膿毒血症。使用本品的患者也有各種惡性腫瘤的報告，包括乳腺癌，皮膚癌和淋巴瘤。
本品也有嚴重的血液系統、神經系統異常以及自身免疫反應的報告。這些包括罕見的全血細胞減少和十分罕見的再生障礙性貧血。使用本品的患者還有中樞和外周神經系統脫髓鞘病變的報告，分別為罕見和十分罕見。另外還有罕見的狼瘡，狼瘡相關表現和血管炎的報告。
不良反應匯總如下：
下述不良反應是基於在成人進行的臨床試驗報告和上市後監測報告。
在各器官系統中，將不良反應按發生率(可能出現該不良反應的患者數)高低分類列出，分類標準如下：十分常見(>1/10)；常見(>1/100，<1/10)；偶見(>1/1000，<1/100)；罕見(>1/10000，<1/1000)；十分罕見（<1/10000）；未知：（臨床試驗中不能準確評估發生率）。
良性、惡性和性質不明的腫瘤（包括囊腫和息肉）
偶見： 非黑色素瘤皮膚癌
罕見： 黑色素瘤、淋巴瘤
未知： Merkel細胞癌、白血病
感染和侵染：
十分常見： 感染(包括上呼吸道感染、支氣管炎、膀胱炎、皮膚感染)*
偶見： 嚴重感染(包括肺炎、蜂窩組織炎、膿毒性關節炎、膿毒血症和寄生蟲感染)*
罕見： 結核病、機會致病菌感染（包括侵襲性真菌、原蟲、細菌和非典型分枝桿菌感染和軍團菌屬）*
未知： 利斯塔氏菌屬
血液及淋巴系統異常
偶見： 血小板減少
罕見： 貧血，白細胞減少，中性粒細胞減少，全血細胞減少
十分罕見： 再生障礙性貧血
免疫系統異常
常見： 變態反應（參見“皮膚和皮下組織異常”），自身抗體形成*
偶見： 系統性血管炎（包括抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）陽性血管炎）
罕見： 嚴重變態/過敏反應（包括血管性水腫，支氣管痙攣），類肉狀瘤病
未知： 巨噬細胞活化綜合徵
神經系統異常
罕見： 癇性發作
中樞神經系統脫髓鞘病變，包括多發性硬化或局部神經脫髓鞘病變例如視神經炎和橫貫性脊髓炎（參見“注意事項”）
十分罕見： 外周神經脫髓鞘性病變，包括格林巴利綜合徵，慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經病，脫髓鞘性多發性神經病和多灶性運動神經病。
呼吸道、胸腔和縱隔異常
偶見： 間質性肺病(包括肺炎和肺纖維化)*
肝膽異常
罕見： 肝酶升高、自身免疫性肝炎
皮膚及皮下組織異常
常見： 瘙癢
偶見： 血管性水腫、蕁麻疹、皮疹、銀屑病樣皮疹、銀屑病（包括新發或加重和膿皰，主要在手掌或腳掌）
罕見： 皮膚血管炎（包括白細胞破裂性脈管炎）、Stevens-Johnson綜合徵、多形性紅斑
十分罕見： 中毒性表皮壞死溶解
肌肉骨骼，結締組織和骨骼異常
罕見： 亞急性皮膚型紅斑狼瘡，盤狀紅斑狼瘡，狼瘡樣綜合症
全身性異常和注射部位反應
十分常見： 注射部位反應(包括出血、淤血、紅斑、瘙癢、疼痛、腫脹)*
常見： 發熱
心臟異常
罕見： 充血性心力衰竭加重（參見“注意事項”）
眼部異常
偶見： 葡萄膜炎，鞏膜炎
*參見下文“其他不良反應”。
其他不良反應
惡性腫瘤和淋巴組織增生疾病
在4114名類風濕關節炎患者使用本品達6年的臨床試驗中，觀察到各種新生惡性腫瘤129例，其中包括聯合甲氨蝶呤和本品治療2年的活性對照試驗的231名患者。這些臨床試驗中所觀察到的比率和發病率與對全體人口的研究期望值相同。在一項351名採用本品治療2年以上的強直性脊柱炎患者的研究中，本品治療組報告了6例惡性腫瘤。在治療其它適應症的患者中，報告了32例惡性腫瘤和43例非黑色素瘤皮膚癌。
在臨床試驗中有4410名成年銀屑病套用本品治療至36個月，約4278患者年，淋巴瘤的發生率為每100個患者年0.05例，該發生率和普通人群相當。另外，在上述的有對照的臨床試驗中，本品組和安慰劑組患者均未觀察到淋巴瘤發生。
在採用本品治療類風濕關節炎、強直性脊柱炎和其他適應症的臨床試驗中，7416名患者中總共報告了18例淋巴瘤。
上市後也報告了各種腫瘤，包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤（參見“特別警告”）。
一項臨床試驗中，曾有治療Wegener肉芽腫患者出現惡性腫瘤的報告（參見臨床試驗）。
注射部位反應
與安慰劑相比，使用本品治療的風濕疾病患者的注射部位反應發生率明顯增高(本品治療組36%，安慰劑組9%，包括紅斑和/或瘙癢、疼痛或腫脹)。注射部位反應通常在第一個月發生，且發生頻率在第一個月最高，隨後逐漸降低。注射部位反應的平均持續時間為3-5天。本品治療組出現注射部位反應的患者大多數未予治療，給予治療者中多數接受局部用藥，例如糖皮質激素或者口服抗組胺藥。除此之外，部分患者還出現注射部位反應再現，即在最近一次的注射點有皮膚反應同時在多數的先前注射點也出現注射部位反應。這種反應一般為一過性的，而且治療後不再復發。
在斑塊型銀屑病患者中進行的對照試驗表明，在給藥的前12周內本品治療組患者中約有13.6%，安慰劑治療組中約有3.4%出現注射部位反應。
上市後曾觀察到與本品治療有關的注射部位的出血和瘀血。
嚴重感染
在類風濕關節炎患者的對照試驗中，當本品治療組和安慰劑組的治療暴露時間相同時，兩組報告嚴重感染(致命的、威脅生命的、需要住院的或需要抗生素靜脈給藥的)和非嚴重感染的發生率相當。最常見的非嚴重感染是上呼吸道感染。本品治療達48個月的類風濕關節炎患者中出現嚴重感染的比例為6.3%，包括膿腫（各種部位）、菌血症、支氣管炎、滑囊炎、蜂窩組織炎、膽囊炎、腹瀉、憩室炎、心內膜炎(疑似)、胃腸炎、B型肝炎、帶狀皰疹、腿部潰瘍、口腔感染、骨髓炎、耳炎、腹膜炎、肺炎、腎盂腎炎、膿毒血症、膿毒性關節炎、鼻竇炎、皮膚感染、皮膚潰瘍、尿道感染、血管炎以及傷口感染等。在為期2年的活性對照試驗中分別給予受試者本品、甲氨蝶呤或本品與甲氨蝶呤聯用，三個治療組發生嚴重感染的發生率相似，但不能排除本品與甲氨蝶呤聯用與感染髮生率的增加有關。
在斑塊型銀屑病患者中進行的24周安慰劑對照試驗中，本品治療組與安慰劑治療組的感染髮生率相似。本品治療組患者出現的嚴重感染包括：蜂窩組織炎、胃腸炎、肺炎、膽囊炎、骨髓炎、胃炎、闌尾炎、鏈球菌導致的筋膜炎、肌炎、膿毒血症性休克、憩室炎、以及膿腫。在雙盲開放標籤的銀屑病關節炎試驗中，1例患者報告嚴重感染（肺炎）。
曾有使用本品發生嚴重和致命感染的報告，報告的病原包括細菌、分枝桿菌（含結核病）、病毒和真菌。一些病例發生於開始使用本品治療後的數周內，這些患者除了類風濕關節炎之外還患有基礎疾病（糖尿病、充血性心力衰竭、活動性或慢性感染）（參見“注意事項”）。一項臨床試驗表明，本品治療可能增加患有膿毒血症患者的死亡率。
曾有機會致病菌感染的報告，包括侵襲性真菌感染、寄生蟲（包括原蟲）感染、細菌感染（包括利斯塔氏菌屬和軍團病桿菌屬）以及非典型分枝桿菌感染。在一項綜合的臨床試驗數據中，15402名本品治療患者出現機會致病菌感染的總體發生率為0.09%。調整後暴露率是每100個患者年中發生0.06個事件。上市後，全球範圍內出現機會致病菌感染的病例中約有一半為侵襲性真菌感染。最常報告的侵襲性真菌感染為肺囊蟲屬和麴黴菌屬。侵襲性真菌感染導致了一半以上機會致病菌感染患者的死亡。主要的致命性結果出現在肺孢子蟲性肺炎、未確定的系統性真菌感染以及麴黴菌病的患者中（參見“注意事項”）。
自身抗體
在多個時間點對患者的血清樣本進行自身抗體檢測。本品治療組類風濕關節炎患者抗核抗體（ANA）（滴度≥1:40）的陽性比例（11%）大於安慰劑治療組（5%）。通過放射性免疫測定法（本品治療組15%，安慰劑治療組4%）和綠蠅短膜豆分析法（本品治療組3%，安慰劑治療組0%）測得本品治療患者抗雙鏈DNA抗體陽性的比例較高。本品治療患者產生抗心磷脂抗體的增加比例與安慰劑組相似。長期使用本品治療對自身抗體產生的影響未知。
罕見報告患者（包括類風濕因子陽性患者）產生其他自身抗體的同時出現狼瘡樣綜合徵或皮疹，這些皮疹與亞急性皮膚紅斑狼瘡或盤狀紅斑狼瘡的臨床表現和活組織檢查相似。
免疫原性
在接受本品治療的成年類風濕關節炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎和銀屑病患者的血清中，約6%的患者至少檢測出一次抗TNF受體或本品其他蛋白組分的抗體，這些抗體均非中和抗體。接受本品治療的幼年特發性關節炎患者的免疫原性檢測結果和成年類風濕關節炎患者相似。
銀屑病患者接受本品治療120周，在24周/48周/72周/96周檢測時間點的抗體陽性率為3.6%-8.7%，這些抗體均非中和抗體。抗體陽性的患者比例隨療程增加而升高，但該結果的臨床意義尚不清楚。抗體的產生與臨床療效或不良反應沒有明顯關聯性。目前尚不清楚接受本品治療超過120周患者的免疫原性發生情況。
本數據反應的是採用ELISA方法檢測抗體陽性的患者百分比，這些數據很大程度上依賴於該分析方法的靈敏度和特異性。另外，除靈敏度和特異性外，分析過程中影響抗體陽性結果判斷的其它因素還包括測定方法學、樣品處理、取樣時間、合併用藥和所患疾病。因此，將本品抗體陽性發生率和其他藥物抗體的發生率進行比較可能會產生誤導。
全血細胞減少和再生障礙性貧血
上市後曾報告全血細胞減少症和再生障礙性貧血的病例，有些造成了死亡（參見“注意事項”）。
間質性肺病
上市後曾報告間質性肺病的病例（包括肺炎和肺纖維化），有些造成了死亡。
實驗室評價
根據臨床研究的結果，對患者除了仔細的醫療處置和監測外通常不需要進行特殊的實驗室評價。
本品和阿那白滯素聯合治療
在對同時接受本品和阿那白滯素治療的患者進行研究時發現與單獨使用本品相比，同時使用本品和阿那白滯素治療時嚴重感染的發生率更高，並且有2%(3/139)的患者出現中性粒細胞減少（絕對中性粒細胞計數<1000/mm）。其中一名患者並發蜂窩組織炎，經住院治療後康復（參見“注意事項”和“藥物相互作用”）。
禁忌
對本品活性成份或製劑中其他成份過敏者。
敗血症患者或存在敗血症風險的患者。
包括慢性或局部感染在內的嚴重活動性感染患者。
注意事項
特別警告
曾有使用本品發生嚴重感染（包括膿毒血症和結核病）的報告，一些是致命感染。這些感染是由於細菌、分枝桿菌、真菌，病毒和寄生蟲（包括原蟲）引起的。也曾有機會致病菌感染的報告（包括軍團菌屬和利斯塔氏菌屬）。需要對在本品治療過程中出現新發感染的患者進行嚴密監測。如果患者出現嚴重感染必須停止使用本品。復發性或慢性感染的患者或存在可能導致患者易受感染的潛在條件，當考慮使用本品治療時，應謹慎使用。
本品和阿那白滯素（Anakinra）聯合治療與嚴重感染和中性粒細胞減少症的風險增加有關。由於並未證實該聯合治療可以增加臨床療效，因此不推薦本品和阿那白滯素聯合使用。
一項在180例標準治療（包括環磷醯胺和大劑量激素）上加用本品的Wegener肉芽腫患者的安慰劑對照研究中，與單用標準治療相比，加用本品組患者的臨床症狀未改善更佳。本品治療組患者與安慰劑組相比，發生各型非上皮惡性腫瘤更多。不推薦Wegener肉芽腫患者使用本品治療。
在一項48例使用本品或安慰劑治療的中度到重度酒精性肝炎住院患者中進行的試驗表明，本品治療無效，且治療6個月後，本品治療組患者的死亡率明顯較高。不推薦酒精性肝炎患者使用本品治療。患有中度到重度酒精性肝炎的患者使用本品治療時，醫生應謹慎使用。
溶劑的預填充注射器橡皮塞中含有橡膠（乾燥天然橡膠）。在接觸或使用本品之前，患者或護理人員應聯繫醫生詢問如何處置已知或可能對橡膠產生的超敏反應（變態反應）。
一般注意事項
感染
由於本品的平均消除半衰期約為70小時（範圍：7-300小時），因此在使用本品治療前、治療中和治療後，必須對患者的感染情況進行評價。
曾有使用本品發生嚴重感染、膿毒血症、結核病和機會致病菌感染（包括侵襲性真菌感染）的報告（參見“不良反應”）。這些感染是由細菌、分枝桿菌、真菌和病毒引起的。在某些情況下，由於真菌和其他機會致病菌不能被識別導致治療延誤，有時導致死亡。在很多報告中，患者也同時使用包括免疫抑制劑在內的藥物治療。在評估患者感染情況時，相關機會致病菌對患者的風險也應考慮（如地方性真菌病）。
需要對在本品治療過程中出現新發感染的患者進行嚴密監測。如果患者出現嚴重感染必須停止使用本品。暫無對慢性感染的患者使用本品的安全性和有效性評估。復發性或慢性感染的患者或存在可能導致患者易受感染的潛在條件（如晚期糖尿病或糖尿病控制不良），當考慮使用本品治療時，應謹慎使用。
結核病（TB）
已有報告使用TNF抑制劑（包括本品）的患者出現結核病，包括彌散性結核和肺外表現。結核病的出現可能是由於潛伏性結核感染的復發或新的感染。
在開始使用本品治療前，必須對結核病風險高的患者進行活動性或潛伏性結核感染的評估。該評估包括結核病患者的個人信息及詳細醫療史、以往與結核病人的接觸史和以往和/或目前的免疫抑制治療法。所有患者需進行恰當的篩選試驗，例如結合菌素皮膚試驗及胸部X線檢查（可以參考當地推薦的方法）。處方醫生應注意結核菌素皮膚試驗出現假陰性的結果，特別是那些患有嚴重疾病或免疫缺陷的患者。
如果患者確診為活動性結核感染，則禁止使用本品治療。在本品開始治療前，必須預防潛伏性結核感染。有些治療前潛伏性結核感染檢測為陰性的患者，使用本品後發展為活動性結核感染。使用本品過程中醫生應監測患者有活動性結核感染的體徵和症狀，包括那些潛伏性感染檢測陰性的患者。並應參考適用的當地治療指南。如果患者確診為潛伏性結核病，則在開始使用本品前必須按照當地推薦的方法進行抗結核治療。在這種情況下，應慎重考慮使用本品治療的受益/風險平衡。類風濕關節炎患者結核感染的幾率會更高。
應告知患者在使用本品治療期間或治療以後，患者若出現結核病（例如，持續性咳嗽、體重減輕和低熱）的體徵/症狀均應尋求醫學指導。
B型肝炎病毒激活
曾有慢性B型肝炎病毒的攜帶者接受包括本品在內的TNF抑制劑治療時出現B肝病毒（HBV）激活的報告。有HBV感染風險的患者在開始抗-TNF治療前，必須對先前HBV感染情況進行評價。
尚不明確本品和HBV激活的因果關係，已確診為HBV攜帶者的患者使用本品時，應謹慎使用。如果HBV攜帶者使用本品治療，應監測HBV感染激活的體徵和症狀，必要時應採取恰當的治療。
C型肝炎惡化
曾有使用本品治療的患者出現C型肝炎惡化的報告，但是尚不明確本品和C型肝炎惡化的因果關係。
糖尿病患者的低血糖症
曾有患者使用糖尿病治療藥物後使用本品治療出現低血糖症的報告，其中一些患者不得不減少使用抗糖尿病的藥物。
本品和阿那白滯素聯合治療
與單獨使用本品相比，本品和阿那白滯素聯合治療與嚴重感染和中性粒細胞減少風險增高相關。並未證實這種聯合療法可以增加臨床效果。因此不推薦本品和阿那白滯素聯合使用（參見“藥物相互作用”和“不良反應”）。
本品和阿巴他塞聯合治療
在臨床研究中，本品和阿巴他塞聯合治療導致嚴重不良事件的發生率增加，並未證實這種聯合療法可以增加臨床效果，因此不推薦使用。
變態反應
常有報導與本品使用相關的變態反應。變態反應包括血管性水腫和蕁麻疹，嚴重的此類反應曾有發生。如果出現任何重度的變態或過敏反應，必須立即停止使用本品並進行適當的治療。
免疫抑制
由於腫瘤壞死因子（TNF）可以介導炎症反應並調節細胞免疫反應，所以TNF抑制劑（包括本品）會影響患者對感染和惡性腫瘤的抵抗力。在一項對49名接受本品治療的類風濕關節炎患者的研究中，無證據顯示其可能抑制遲發性超敏反應，免疫球蛋白水平降低或效應細胞群計數改變。
當患者明顯暴露於水痘-帶狀皰疹病毒時應暫停使用本品，並應考慮使用水痘-帶狀皰疹免疫球蛋白預防治療。
在免疫抑制或者慢性感染患者中本品的安全性和有效性尚不明確。
惡性腫瘤和淋巴組織增殖性疾病
實體瘤和惡性血液病（不包括皮膚癌）
上市後曾有侵犯不同部位的惡性腫瘤的報告（參見“不良反應”）。
在TNF抑制劑的臨床試驗中，與對照組相比TNF抑制劑治療患者出現淋巴瘤的病例較多，但較為罕見，且安慰劑治療患者的隨訪期比TNF抑制劑治療患者的隨訪期短。上市後觀察，使用TNF-抑制劑的患者有患白血病的報告。此外，長期處於高活性炎症疾病狀態的類風濕關節炎患者的淋巴瘤風險增加，從而使風險評估更為複雜。
就目前所知情況，不能排除TNF抑制劑治療患者出現淋巴瘤或其他惡性腫瘤的風險。對於有惡性腫瘤病史或發生惡性腫瘤但考慮繼續治療的患者，在考慮其使用TNF-抑制劑治療時應警惕使用。
在上市後觀察，在使用TNF-抑制劑（包括本品）治療的兒童，青少年和成年（大於22歲）患者中有致命惡性腫瘤（特別是何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤）的報告（起始治療小於≦18歲）。大概半數的報告是淋巴瘤。此外還包括其他各種惡性腫瘤以及典型的與免疫抑制相關的罕見的惡性腫瘤。不能除外兒童和青少年使用TNF-抑制劑治療發生惡性腫瘤的風險。
皮膚癌
曾報告採用TNF-抑制劑（包括本品）治療的患者產生黑色素瘤皮膚癌和非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）。本品治療患者中十分罕見Merkel細胞癌的上市後報告。推薦所有患皮膚癌風險增高的患者進行周期性的皮膚檢查。
在本品的臨床試驗中綜合對照部分的結果發現，與對照組相比本品治療組患者產生NMSC的病例較多，尤其在銀屑病患者。
疫苗接種
本品治療過程中嚴禁使用活疫苗。尚無接受本品治療的患者由於接受活疫苗而發生二次傳播感染的資料。一項雙盲、安慰劑對照的隨機臨床試驗中，184例成年銀屑病關節炎患者在第4周接受了多價肺炎球菌多糖疫苗，多數接受本品治療的銀屑病性關節炎患者能對肺炎球菌多糖疫苗產生有效的B細胞免疫應答，但是與未接受本品治療的患者比較，總滴度略低，但少數患者滴度增加2倍，但其臨床意義尚不明確。
自身抗體形成
本品治療可能會產生自身抗體（參見“不良反應”）。
血液學反應
接受本品治療的患者罕見報告出現全血細胞減少，十分罕見報告出現再生障礙性貧血，一些導致死亡。有血惡液質病史的患者使用本品治療時，應謹慎使用。使用本品過程中，所有出現血惡液質或感染徵兆（比如持續發熱、咽喉痛、淤血、出血、蒼白）的患者，應立即尋求醫療指導。以上患者應當立即進行包括全血細胞計數在內的檢查；如果確診血惡液質，必須停止使用本品。
中樞神經系統疾病
罕見報告本品治療的患者出現中樞神經系統脫髓鞘病變（參見“不良反應”）。另外，有十分罕見的外周脫髓鞘性多發性神經病的報告（包括格林巴利綜合徵，慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經病，脫髓鞘性多發性神經病和多灶性運動神經病）。雖然還沒有本品用於多發性硬化症患者的臨床試驗，但其他TNF抑制劑對多發性硬化症患者的臨床試驗顯示疾病活動性有所增加。當對曾經或正患有脫髓鞘疾病的患者或者被認為可能增加出現脫髓鞘疾病風險的患者開立處方時，應建議進行包括神經系統評估在內的詳細風險/受益評估。
聯合治療
在類風濕關節炎患者中進行為期2年的對照臨床試驗表明，本品與甲氨蝶呤聯合使用不會導致非預期的安全性事件，且本品與甲氨蝶呤聯合使用的安全性特點與本品或甲氨蝶呤單獨使用時報告的安全性特點相似。目前正在進行長期聯合用藥安全性特點的評估。本品與其他改善病情的抗風濕藥物（DMARD）共同使用時，本品的長期安全性還未確定。
尚未進行本品與銀屑病的其他系統療法或光療法共同使用的研究。
腎和肝功能損害
根據藥代動力學資料（參見“藥代動力學”)，肝或腎功能損害患者無需進行劑量調整；針對這些患者的臨床經驗有限。
充血性心力衰竭
充血性心力衰竭（CHF）患者使用本品時，醫師應特別謹慎。上市後曾有使用本品的患者在有或無明顯促發因素的情況下出現充血性心力衰竭加重的報告。兩項用於評價本品治療充血性心力衰竭患者的大規模臨床試驗因缺乏療效而終止。儘管不是最終結論，但其中一項試驗的資料顯示使用本品治療的患者可能存在加重充血性心力衰竭的傾向。
酒精性肝炎
在一項II期隨機安慰劑對照的研究中，對48例患有中度或重度酒精性肝炎的住院病人進行本品或安慰劑治療。結果顯示，本品治療無效，並且治療6個月後，本品用藥組的死亡率明顯較高。所以，不推薦酒精性肝炎病人使用本品治療。對於患有中度或重度酒精性肝炎的患者使用本品治療時，醫生應謹慎使用。
Wegener氏肉芽腫
在一項平均持續時間為25個月安慰劑對照試驗中，89名成年患者接受本品和標準療法（包括環磷醯胺、甲氨蝶呤和糖皮質激素），結果並未顯示本品對Wegener氏肉芽腫的治療有效。本品治療組出現各種類型非皮膚惡性腫瘤的發生率顯著高於對照組。不推薦使用本品治療Wegener氏肉芽腫。
治療糖尿病患者的低血糖
有報告對於接受糖尿病治療的患者，開始使用本品後會伴有低血糖，需要對一些患者減少治療糖尿病藥物的使用。
孕婦及哺乳期婦女用藥
沒有開展妊娠婦女使用本品的研究，因此尚未建立妊娠婦女使用本品的安全性。在大鼠和家兔中進行的發育毒性研究中未發現本品對胎崽的損害。還沒有關於本品的圍產期和產後毒性以及本品對生育力和生殖能力的影響的臨床前數據，且動物的生殖研究並不能很好預示在人體中的結果。因此，不推薦妊娠婦女使用本品，建議育齡婦女在本品治療期間不要懷孕。僅在當明確需要時，妊娠婦女才可使用本品治療。
哺乳期的使用
尚未建立哺乳期婦女使用本品的安全性。有報導本品皮下注射後可從人的乳汁中分泌。皮下注射給予哺乳期大鼠後，本品可以通過乳汁排泄，且可以在胎仔血清中檢測到本品。由於許多藥物和免疫球蛋白可由人乳汁分泌，因此哺乳期婦女需考慮是否停止哺乳或停用本品。
兒童用藥
不適用。
老年用藥
共有480名65歲及65歲以上的類風濕關節炎患者參加了本品的臨床試驗。在1965名銀屑病患者參與的本品和安慰劑對照隨機臨床試驗中，共有138名患者超過65歲，未觀察到銀屑病老年患者和年輕患者在安全性和療效方面的差異，但是參與銀屑病臨床試驗的老年患者病例數太少，不足以反映本品治療銀屑病老年患者和年輕患者的區別。但是一般說來，因為老年人中感染的發生率較高，因此本品治療老年患者時應多加小心。
藥物相互作用
本品和阿那白滯素聯合治療
與單獨使用本品或者阿那白滯素治療的患者相比，兩種藥物同時治療時患者嚴重感染的發生率更高（歷史數據）。
另外，在一項雙盲安慰劑對照的試驗中，與單獨使用本品的患者相比，接受基礎甲氨蝶呤治療的患者同時使用本品和阿那白滯素後，嚴重感染（7%）和中性粒細胞減少的發病率增高 (參見“注意事項”和“不良反應”)。尚未證實本品和阿那白滯素聯合用藥可以增加臨床效果，因此不推薦使用。
本品和阿巴他塞聯合治療
在臨床研究中，本品和阿巴他塞聯合治療導致嚴重不良事件的發生率增加，並未證實這種聯合療法可以增加臨床效果，因此不推薦使用（參見“注意事項”）。
本品和柳氮磺胺吡啶聯合治療
在臨床試驗中，接受確定劑量柳氮磺胺吡啶治療的成年患者合併使用本品後，與單用本品和單用磺胺類藥物相比，合併用藥患者的平均白細胞計數顯著下降。尚未明確這一發現的臨床意義。
無藥物相互作用
臨床試驗發現，本品與糖皮質激素、水楊酸鹽類藥物（除柳氮磺胺吡啶外）、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、鎮痛藥或甲氨蝶呤合併使用時未見藥物相互作用。（疫苗使用參見“注意事項”）
未發現與甲氨蝶呤，地高辛或華法林合併用藥時出現有臨床意義的藥代動力學藥物-藥物相互作用。
藥物過量
在類風濕關節炎患者中進行的臨床試驗未觀察到本品的劑量限制性毒性。尚未建立本品的最大耐受劑量。以16 mg/m（~25 mg）每周兩次皮下注射給藥後觀測到類風濕關節炎患者的最大靜脈負荷劑量為32 mg/m。一位類風濕關節炎患者錯誤的連續3周每周2次自行皮下注射62 mg本品後未出現不良反應。目前尚未發現本品的解毒劑。
臨床試驗
1、注射用依那西普在國內外進行了成年類風濕關節炎患者和成年強直性脊柱炎患者的隨機對照臨床試驗，其療效得到確證。本品在國內開展了相應的臨床研究，療效與國外同類產品類似。
2、在一項180例18歲及18歲以上成人中度及重度斑塊狀銀屑病患者參加的多中心、隨機、雙盲、平行、陽性對照治療（國內已上市同類藥物）的臨床試驗中，試驗組接受本品25mg，每周2次，連續12周皮下注射治療，對照組接受同類陽性對照藥相同劑量和給藥方案治療。療效評價指標包括PASI50、PASI75、PASI90、DLQI、PGA、VAS及SF-36等。
結果顯示，FAS集下，治療12周后試驗組和對照組的PASI50、PASI75、PASI90的應答率分別為75.6%和82.2%，51.5%和50%，30%和16.7%，兩組間在PASI50應答率、PASI75應答率方面無顯著性差異（p>0.05），在PASI90應答率方面有顯著差異（p<0.05）。PASI50、PASI75、PASI90的應答率均一致隨治療時間延長而逐漸增加。治療12周后試驗組和對照組的PGA痊癒率分別為7.9%和2.3%、兩組間無顯著差異（P>0.05）；PGA幾乎痊癒率分別為41.6%和26.4%，兩組間有顯著性差異（P<0.05）。此外，兩組在DLQI總評分改善、VAS評分改善、SF-36評分改善方面均無顯著差異。PP集分析結果與FAS集一致。
國外原研品多項臨床試驗結果分析顯示：相同劑量下，體重較輕患者的療效更為明顯。這與本品國內臨床試驗中採用25mg，每周2次給藥在中國銀屑病患者（相對於歐美人群體重較輕）中顯示的有效性情況相似。
2、在一項180例18歲及18歲以上成人中度及重度斑塊狀銀屑病患者參加的多中心、隨機、雙盲、平行、陽性對照治療（國內已上市同類藥物）的臨床試驗中，試驗組接受本品25mg，每周2次，連續12周皮下注射治療，對照組接受同類陽性對照藥相同劑量和給藥方案治療。療效評價指標包括PASI50、PASI75、PASI90、DLQI、PGA、VAS及SF-36等。
結果顯示，FAS集下，治療12周后試驗組和對照組的PASI50、PASI75、PASI90的應答率分別為75.6%和82.2%，51.5%和50%，30%和16.7%，兩組間在PASI50應答率、PASI75應答率方面無顯著性差異（p>0.05），在PASI90應答率方面有顯著差異（p<0.05）。PASI50、PASI75、PASI90的應答率均一致隨治療時間延長而逐漸增加。治療12周后試驗組和對照組的PGA痊癒率分別為7.9%和2.3%、兩組間無顯著差異（P>0.05）；PGA幾乎痊癒率分別為41.6%和26.4%，兩組間有顯著性差異（P<0.05）。此外，兩組在DLQI總評分改善、VAS評分改善、SF-36評分改善方面均無顯著差異。PP集分析結果與FAS集一致。
國外原研品多項臨床試驗結果分析顯示：相同劑量下，體重較輕患者的療效更為明顯。這與本品國內臨床試驗中採用25mg，每周2次給藥在中國銀屑病患者（相對於歐美人群體重較輕）中顯示的有效性情況相似。
藥理作用
腫瘤壞死因子（TNF）是體內天然產生的細胞因子，其參與正常的炎症和免疫反應。TNF在類風濕性關節炎（RA），多關節型幼年特發性關節炎（JIA）、銀屑病性關節炎（PsA）和強直性脊柱炎（AS）的炎症發展過程及所致的關節病變中發揮重要的作用。此外，TNF在斑片狀銀屑病（PsO）的炎症過程中發揮作用。在上述患者的相關組織與體液中，TNF的水平明顯升高。
TNF有兩類不同的受體（TNFRs），分別為55kD的蛋白（p55）和75kD的蛋白（p75）。天然狀態下受體以單體、可溶性的形式存在於細胞表面。TNF的生物學活動依賴於與其中任何一個細胞表面受體結合。
重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白是p75TNF受體蛋白，可結合TNF分子，為可溶性二聚體。重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白可抑制TNF-α和TNF-（淋巴毒[LT-α]）與細胞表面TNFR結合，使TNF失活。體外研究未檢測到重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白與TNF-α的複合物；無論有無補體存在，表達跨膜TNF（與重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白結合）的細胞都不會被溶解。
重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白對由TNF誘發的或調節的生物學反應也有調節作用，包括淋巴細胞遷移所需的粘附分子（如E-selectin和細胞間粘附分子-1（ICAM-1））、血清中細胞因子（如IL-6）和基質金屬蛋白酶-3（MMP-3或基質裂解素）的表達。研究顯示重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白對包括膠原誘導的小鼠關節炎在內的幾個炎症動物模型有生物學作用。
毒理研究
遺傳毒性
體內外的誘變研究均未發現重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白具有誘導遺傳突變的活性。
生殖毒性
在大鼠和家兔中進行的發育毒性研究中未發現重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（人用劑量的60～100倍）對胎仔的損害。
藥代動力學
據國外文獻報導，本品的血清濃度以ELISA方法測定，該方法可以檢測出與ELISA反應的降解產物及其原型成分。
吸收
本品從皮下注射的部位緩慢吸收，在單次劑量後約48小時達峰值濃度。絕對生物利用度為76%。在每周兩次劑量情況下，預期穩態濃度約為單次劑量後觀察值的兩倍。單次皮下注射25mg本品後，健康志願者中測得的平均血清峰值濃度為1.65±0.66 µg/ml，曲線下面積為235±96.6µg.hr/ml。50 mg本品每周一次（n=21）和25 mg本品每周二次（n=16）治療的類風濕關節炎患者中的穩態平均血清濃度情況為：Cmax分別為2.4 mg/l和2.6 mg/l；Cmin分別為1.2 mg/l和1.4 mg/l；部分AUC分別為297 mgh/l和316 mgh/l。在健康志願者的開放、單劑、2種治療、交叉試驗中，本品單劑50 mg/ml注射與二支25 mg/ml同時注射是生物等效的。
在一項強直性脊柱炎患者的群體藥代動力學分析中，50 mg本品每周一次（N= 154）和25 mg每周二次（N = 148），本品穩態AUC分別為466 μg.hr/ml和474 μg.hr/ml。
分布
本品的濃度時間曲線為雙指數曲線。本品的分布體積中間值為7.6L，而穩態分布體積為10.4L。
清除
本品從體內清除緩慢。半衰期長，約70小時。類風濕關節炎患者的清除率約為0.066L/hr，比健康志願者中的觀察值0.11L/hr略低。此外，本品的藥代動力學在類風濕關節炎、強直性脊柱炎患者中類似。
男性和女性之間無明顯藥代動力學差異。
線性
未正式對劑量反應比例進行測定，但在觀察的劑量範圍內，未發現明顯的清除率飽和現象。
特殊人群
腎臟損害
雖然在給與患者與志願者注射放射標記的本品後，可以在尿液中測得放射性的排出，但是未觀察到急性腎臟功能衰竭的患者出現血清本品濃度升高。腎臟損害無需進行劑量調整。
肝損傷
未觀察到急性肝臟功能衰竭的患者出現血清本品濃度升高。肝損傷無需進行劑量調整。
老年患者
群體本品血清濃度的藥代動力學分析對高齡的影響作了研究。65到87歲的患者清除率和分布體積估計值與65歲以下的患者相同。
貯藏
本品應置於2~8℃，避光保存和運輸，不可冷凍。
包裝
2毫升西林瓶，每盒1瓶。
有效期
12.5mg/瓶有效期24個月；
25mg/瓶有效期24個月。
執行標準
YBS00112015
批准文號
國藥準字S20150005和國藥準字S20150006
生產企業
企業名稱：浙江海正藥業股份有限公司
