波生坦片，本品適用於治療WHO功能分級II級-IV級的肺動脈高壓（PAH）（WHO第1組）的患者，以改善患者的運動能力和減少臨床惡化。支持本品有效性的研究主要包括WHO功能分級II級-IV級的特發性或遺傳性PAH（60%）、與結締組織病相關的PAH（21%）及與左向右分流先天性心臟病相關的PAH（18%）患者。使用注意事項：WHO功能分級II級的患者顯示出臨床惡化率下降和步行距離的改善趨勢。醫生應充分考慮這些益處是否足夠抵消對於WHO功能分級II級患者的肝損傷風險，隨著疾病進展，該風險可能導致將來無法使用本品。
基本介紹
- 藥品名稱：波生坦片
- 漢語拼音：Bo Sheng Tan Pian
- 用途分類：治療肺動脈高壓的藥物
警示語,成份,性狀,作用類別,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,
警示語
肝功能：波生坦伴隨可逆性、劑量相關的天冬氨酸轉氨酶（AST）和丙氨酸轉氨酶（ALT）增加，在某些病例中還伴隨膽紅素升高。肝酶升高通常在開始治療前16周內出現，然後在數天至9周內恢復到治療前水平，或者減少劑量或者停藥後自動恢復。在治療前需檢測肝臟轉氨酶水平，隨後初12個月內每個月檢測1次，以後4個月1次。先前存在肝臟損傷：在以下病人中，中度或嚴重肝損傷和/或肝臟轉氨酶即天冬氨酸轉氨酶（AST）和/或丙氨酸轉氨酶（ALT）的基線值高於正常值上限的3倍(ULN)，尤其當總膽紅素增加超過正常值上限2倍，禁用全可利。
成份
化學名稱：4-叔丁基-N-[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲基-苯氧基)-[2，2’]二嘧啶-4-基]苯璜醯胺-水化合物
化學結構式：
化學結構式：
分子式：C27H29N5O6S·H2O
分子量：569.64
分子量：569.64
性狀
本品為橙白色薄膜衣片。
作用類別
治療肺動脈高壓藥物
適應症
本品適用於治療WHO功能分級II級-IV級的肺動脈高壓（PAH）（WHO第1組）的患者，以改善患者的運動能力和減少臨床惡化。支持本品有效性的研究主要包括WHO功能分級II級-IV級的特發性或遺傳性PAH（60%）、與結締組織病相關的PAH（21%）及與左向右分流先天性心臟病相關的PAH（18%）患者。
使用注意事項：
WHO功能分級II級的患者顯示出臨床惡化率下降和步行距離的改善趨勢。醫生應充分考慮這些益處是否足夠抵消對於WHO功能分級II級患者的肝損傷風險，隨著疾病進展，該風險可能導致將來無法使用本品。
使用注意事項：
WHO功能分級II級的患者顯示出臨床惡化率下降和步行距離的改善趨勢。醫生應充分考慮這些益處是否足夠抵消對於WHO功能分級II級患者的肝損傷風險，隨著疾病進展，該風險可能導致將來無法使用本品。
規格
62.5 mg，125 mg(以C27H29N5O6S計)
用法用量
本品應由有治療肺動脈高壓豐富經驗的醫生決定是否開始本藥治療，並對治療過程中進行嚴格監測。
推薦劑量和劑量調整
本品初始劑量為一天2次、每次62.5 mg，持續4周，隨後增加至維持劑量125 mg，一天2次。高於一天2次、一次125 mg的劑量不會帶來足以抵消肝毒性風險增加的額外益處。本品應在早、晚進食前或後服用。
轉氨酶持續升高患者的劑量調整
在治療前必須檢測肝臟轉氨酶水平，並在治療期間每月複查一次。如果發現轉氨酶水平升高，就必須改變監測和治療。下表為本品治療過程中，轉氨酶持續增高>3倍正常值上限患者劑量調整和推薦監測的總結。如果肝臟轉氨酶升高並伴有肝損害臨床症狀（如貧血、噁心、嘔吐、發熱、腹痛、黃疸、嗜睡和乏力、流感樣症狀（關節痛、肌痛、發熱））或膽紅素升高>2倍正常值上限時，必須停藥且不得重新套用本品。
推薦劑量和劑量調整
本品初始劑量為一天2次、每次62.5 mg，持續4周，隨後增加至維持劑量125 mg，一天2次。高於一天2次、一次125 mg的劑量不會帶來足以抵消肝毒性風險增加的額外益處。本品應在早、晚進食前或後服用。
轉氨酶持續升高患者的劑量調整
在治療前必須檢測肝臟轉氨酶水平，並在治療期間每月複查一次。如果發現轉氨酶水平升高，就必須改變監測和治療。下表為本品治療過程中，轉氨酶持續增高>3倍正常值上限患者劑量調整和推薦監測的總結。如果肝臟轉氨酶升高並伴有肝損害臨床症狀（如貧血、噁心、嘔吐、發熱、腹痛、黃疸、嗜睡和乏力、流感樣症狀（關節痛、肌痛、發熱））或膽紅素升高>2倍正常值上限時，必須停藥且不得重新套用本品。
重新用藥：
僅當使用本品的潛在益處高於潛在風險，且轉氨酶降至治療前水平時，方可考慮重新用藥。重新用藥時應從初始劑量開始，且必須在重新用藥後3天內進行轉氨酶檢測，2周后再進行一次檢測，隨後根據上述建議進行監測。
治療前由肝損傷患者的用藥
中度和重度肝臟損傷患者應禁用本品，輕度肝損傷患者不需要調整劑量。
（見【禁忌】、【注意事項】、【藥代動力學】）。
低體重患者用藥
體重低於40kg且年齡大於12歲的患者推薦的初始劑量和維持劑量均為62.5mg，每天2次。本品在12歲到18歲患者中套用的安全性和有效性數據有限。
與利托那韋聯合使用
服用利托那韋德患者聯合使用本品：
在接受利托那韋治療至少10天的患者中，本品的起始劑量為62.5mg，根據個體患者的耐受性每天1次或隔天1次。
服用本品的患者聯合使用利托那韋：
開始給予利托那韋前至少應停用本品36小時。使用利托那韋至少10天后，在恢復給予本品的劑量為62.5mg，根據個體患者的耐受性每天1次或隔天1次。
漏服
如果本品預定給藥過程中出現了漏服，不得服用雙倍劑量來彌補漏服的那次劑量。患者應在規定的下次給藥時間再服用本品。
治療中止
尚無肺動脈高壓患者在推薦劑量下突然中止使用本品的經驗。但是為了避免同類疾病的其它治療藥物停藥時出現臨床情況突然惡化，應對患者進行密切監測，並考慮逐步減量（停藥前的3～7天將劑量減至一半）。在停藥期間應加強病情監測。
老年人：
本品的臨床研究沒有包括足夠的年齡在65歲及大於65歲的病人並測定他們的反應是否與年輕病人相同。通常來說，因為腎和/或心臟功能下降、有伴隨疾病、其它藥物治療，尤其有肝功能降低，所以老年病人的劑量應該慎重選擇。
肝臟損害病人：
肝臟輕度損害病人應慎用本品。中度和重度肝臟損害病人嚴禁使用。
治療中止：
沒有在推薦劑量下肺動脈高壓病人突然中止使用本品的經驗。為了避免臨床突然惡化，應緊密監視病人，在停藥前的3-7天應將劑量減至一半。
不良反應
在20項安慰劑對照研究中，患者因各種適應症套用波生坦治療。共有2486例患者接受波生坦治療（每日劑量100mg～2000mg），1838例患者接受安慰劑治療。平均治療時間為45周。最常見的藥物不良反應（波生坦治療組發生率超過1%，且其發生率較安慰組發生率高0.5%）包括頭痛（11.5%和9.8%）、水腫/體液瀦留（13.2%和10.9%）、肝功能檢查異常（10.9%和4.6%）和貧血/血紅蛋白減少（9.9%和4.9%）。
波生坦治療與劑量依賴的肝轉氨酶升高和血紅蛋白濃度下降相關（見（注意事項））。
按照發生頻率對20項安慰劑對照波生坦研究中的不良反應/非預期作用進行排列：十分常見（>1/10）；常見（>1/100,10）；偶見（>1/1,000至100）；罕見（>1/10,000至<1/1,000）；十分罕見（<10,000）。上市後經驗用斜體字書寫，頻率分類基於20項安慰劑對照研究中波生坦治療組的不良事件報告率。
不良反應發生率分類並未考慮其它影響因素，包括研究時間長短、基礎疾病及患者基線特徵。在每個頻率分組內，不良反應按照嚴重程度由高到低排序。總數據集與已批准適應症之間不良反應發生率的差異不具有臨床意義。
波生坦治療與劑量依賴的肝轉氨酶升高和血紅蛋白濃度下降相關（見（注意事項））。
按照發生頻率對20項安慰劑對照波生坦研究中的不良反應/非預期作用進行排列：十分常見（>1/10）；常見（>1/100,10）；偶見（>1/1,000至100）；罕見（>1/10,000至<1/1,000）；十分罕見（<10,000）。上市後經驗用斜體字書寫，頻率分類基於20項安慰劑對照研究中波生坦治療組的不良事件報告率。
不良反應發生率分類並未考慮其它影響因素，包括研究時間長短、基礎疾病及患者基線特徵。在每個頻率分組內，不良反應按照嚴重程度由高到低排序。總數據集與已批准適應症之間不良反應發生率的差異不具有臨床意義。
1 從現有數據不能評估不良反應發生率
2波生坦治療組和安慰劑治療組的過敏反應發生率分別為9.9%和9.1%。
3 波生坦治療組和安慰劑組的頭痛發生率分別為11.5%和9.8%。
4 此類不良反應可能與基礎疾病有關
5 波生坦治療組和安慰劑治療組的水腫或體液瀦留發生率分別為13.2%和10.9%。
全可利上市後，在患有多種合併症並採用了多種藥物治療的患者中使用本品進行長期治療後，有罕見的原因不明的肝硬化病例報告。同時也有罕見的肝臟衰竭報告。這些病例說明，在本品治療期間嚴格進行每月1次肝功能檢測非常重要。
肺動脈高壓兒童患者的非對照研究（AC-052-356[BREATHE-3]）
在PAH兒童患者中開展的非對照臨床研究AC-052-356[BREATHE-3]中，兒童人群（n=19，波生坦2mg/kg，每日2次，治療12周）的安全性與在關鍵性臨床試驗的PAH成人患者中觀察到的相似。在這項研究中，最常見的不良事件為面部潮紅（21%）、頭痛、肝功能檢測結果異常（各16%）。
實驗室檢測結果異常
肝功能檢測結果異常
在臨床項目中，劑量依賴性的肝臟轉氨酶升高一般發生於開始用藥的前26周內，通常逐步進展，且多無症狀。本品上市後由肝硬化和肝衰竭的罕見病例報導。
發生這類不良反應的機制尚不清楚。當患者維持原劑量或降低劑量後，轉氨酶升高可逆轉。但可能需要中斷或停止全可利治療（見【注意事項】）。
在對20項安慰劑對照研究的數據整合後發現，波生坦治療組和安慰劑治療組發生肝轉氨酶升高>3倍正常值上限的患者比例分別為11.2%和2.4%，>8倍正常值上限的比例分別為3.6%和0.4%。波生坦治療組和安慰劑治療組繁盛轉氨酶升高版膽紅素升高（>2倍正常值上限），且沒有膽管梗阻證據的患者比例分別為0.2%（5例）和0.3（6例）。
血紅蛋白
波生坦治療組和安慰劑治療組血紅蛋白濃度從基線水平降至10g/dl以下的比例分別為8.0%和3.9%（見【注意事項】）。
禁忌
以下患者禁用本品：
·對於波生坦及本品所含任何組分過敏者；
·孕婦或者未採取充分避孕措施（至少採用2中可靠的避孕措施）的育齡期婦女。在動物中曾有胎仔畸形的報導；
·中度或重度肝功能損傷患者和/或肝臟轉氨酶即天冬氨酸轉氨酶(AST)和/或丙氨酸轉氨酶（ALT）的基線值高於正常值上限的3倍(ULN)，尤其是總膽紅素增加超過正常值上限的2倍的患者；
·合併使用環孢素A者；
·合併使用格列本脲者。
·對於波生坦及本品所含任何組分過敏者；
·孕婦或者未採取充分避孕措施（至少採用2中可靠的避孕措施）的育齡期婦女。在動物中曾有胎仔畸形的報導；
·中度或重度肝功能損傷患者和/或肝臟轉氨酶即天冬氨酸轉氨酶(AST)和/或丙氨酸轉氨酶（ALT）的基線值高於正常值上限的3倍(ULN)，尤其是總膽紅素增加超過正常值上限的2倍的患者；
·合併使用環孢素A者；
·合併使用格列本脲者。
注意事項
肝毒性
波生坦所致的肝轉氨酶（如天冬氨酸轉氨酶（AST）和丙氨酸轉氨酶（ALT））升高呈劑量依賴性。肝酶升高通常出現在開始用藥的前26周內，但也可能出現在治療後期。通常進展緩慢，無明顯症狀，且可自發地或者通過降低劑量或停藥後逆轉。波生坦治療的患者中偶見在轉氨酶升高的同時伴有膽紅素的升高。
如果波生坦和膽鹽輸出泵抑制劑，如利福平、格列本脲和環孢素A聯合使用時，發生肝功能損害的風險會增加（見【禁忌】和【藥物相互作用】），但相關數據有限。
在上市後階段，患有多種併發症並採用了多種藥物治療的患者使用本品進行長期治療（>12個月）後，罕見有原因不明的肝硬化病例報告。同時也罕見肝臟衰竭的報告。尚不能排除本品與這些病例之間的關係。
至少在1個病例中，其最初的臨床表現（>20個月的治療後）為伴有非特異性的症狀的轉氨酶和膽紅素水平顯著升高，所有症狀在停用本品後隨事件而緩慢消退。這一情況強調了使用本品治療期間嚴格執行每月檢測肝功能以及治療方案的重要性，包括出現轉氨酶升高病伴有肝臟功能不全體徵或症狀時停用本品。
務必開始使用本品治療前檢測肝臟轉氨酶水平，並在治療期間每月複查一次。
治療期間出現肝臟轉氨酶升高患者應進行劑量調整和肝功能監測（詳見【用法用量】）。轉氨酶升高且伴有肝章損傷的臨床症狀（如噁心、嘔吐、發熱、腹痛、黃疸或不尋常的嗜睡或疲勞）或膽紅素水平升高超過正常值上限2倍時，必須停藥且不得重新用藥。
用藥前存在既往肝臟損傷：肝臟轉氨酶，即天冬氨酸轉氨酶（AST）和/或丙氨酸轉氨酶（ALT）基線值超過正常值上限（ULN）3倍，尤其總膽紅素水平增加超過正常值上限2倍的患者，禁用本品（見【禁忌】）。
體液瀦留：
外周水腫時肺動脈高壓及其惡化的一種已知臨床後溝，同時也是本品及其它內皮素受體拮抗劑的一種已知副作用。在使用全可利治療的PAH臨床試驗中，1.7%的患者中（安慰劑校正後）有體液瀦留或水腫的不良事件報導（見【臨床試驗】）。
此外，目前已有大量上市後報告指出肺動脈高壓患者在開始本品治療數周后即發生體液瀦留。患者需要接受利尿、體液管理，如並發失代償心力衰竭還需住院治療。
如果發生具有臨床意義的體液瀦留事件，伴有或不伴有體重增加，應開展進一步評估以明確病因，例如是否可歸因於本品或基礎性心力衰竭，以及是否需要進行治療或中止本品治療。
血紅蛋白濃度
波生坦治療可引起劑量相關的血紅蛋白減少（見【不良反應】）。在安慰劑對照組研究中，與本品相關的血紅蛋白濃度降低不是進行性的，且可在用藥4-12周后趨於穩定。因此，建議在開始用藥時，用藥後的前4個月每個月檢測1次，隨後每3個月檢測一次血紅蛋白濃度。如血紅蛋白濃度顯著降低，須進一步評估來確定原因以及是否需要特殊治療。本品上市後，有報告需要進行紅細胞輸注的貧血病例。（見【不良反應】）。
育齡期女性患者
育齡期女性患者不可套用本藥治療，除非採取切實可靠的避孕措施（見【藥物相互作用】），並且用藥前妊娠試驗呈陰性（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。
孕齡婦女開始本品治療前必須先排除妊娠，然後提供關於可靠避孕方法的適當建議，並應採取可靠的避孕措施。患者和處方醫生都應了解因為存在潛在的藥代動力學相互作用，本品可能會導致激素避孕藥失效（見【藥物相互作用】中“激素類避孕藥”）。因此，孕齡婦女不應單一使用激素類避孕藥（包括口服、注射、經皮和植入劑型）作為避孕方法，還應同時採取額外的或替代的可靠避孕方法。如果患者對處方醫生的避孕建議有任何疑問，建議諮詢相關婦科醫生。
因為在本品治療期間使用激素類避孕藥可能會導致避孕失敗，同時肺動脈高壓可能因懷孕存在重度惡化的風險，所以建議每月進行一次妊娠檢查，以便在早期發現妊娠。
心血管
患者收縮壓大於85mmHg時才可套用本品治療。
肺靜脈閉塞性疾病
當給予本品出現肺水腫的症狀時，應考慮合併肺靜脈閉塞性疾病的可能性，停用本品。
降低精子數量
在一個開放標籤、單組、多中心、安全性研究中，評估了本品62.5mg（每天2次），連續4周，然後125mg（每天2次），連續5個月給藥對睪丸功能的影響。正常基線精子計數的25名男性WHO功能分級為III和IV級的PAH患者入組研究。23名患者完成研究，2名患者由於與睪丸功能不相關的不良事件中斷研究。本品治療3或6個月後，25%患者的精子計數至少降低50%。6個月後所有22名患者的精子計數在正常範圍內，未見精子形態、精子運動或激素水平出現改變。1名患者在3個月時出現精子減少，隨後6周內進行隨訪檢測發現精子計數仍然較低。停用本品，2個月後精子計數恢復到基線水平。根據這些結果和內皮受體拮抗劑的臨床前結果，不能排除內皮素受體拮抗劑（如本品）對精子生成產生不良影響的可能性。
與其他藥物的聯合使用
格列本脲：由於會增加肝轉氨酶升高的風險，本品不可與格列本脲聯合使用（見【藥物相互作用】）。有糖尿病治療指征的患者應選用其他降糖藥物治療。
氟康唑：不推薦本品和氟康唑聯合使用（見【藥物相互作用】）。雖然未經研究證實，但兩藥聯用可能會導致血漿中波生坦濃度明顯升高。
利福平：不推薦本品和利福平聯合使用（見【藥物相互作用】）。
應避免本品與CYP3A4和CYP2C9抑制劑聯合使用（見【藥物相互作用】）。
波生坦所致的肝轉氨酶（如天冬氨酸轉氨酶（AST）和丙氨酸轉氨酶（ALT））升高呈劑量依賴性。肝酶升高通常出現在開始用藥的前26周內，但也可能出現在治療後期。通常進展緩慢，無明顯症狀，且可自發地或者通過降低劑量或停藥後逆轉。波生坦治療的患者中偶見在轉氨酶升高的同時伴有膽紅素的升高。
如果波生坦和膽鹽輸出泵抑制劑，如利福平、格列本脲和環孢素A聯合使用時，發生肝功能損害的風險會增加（見【禁忌】和【藥物相互作用】），但相關數據有限。
在上市後階段，患有多種併發症並採用了多種藥物治療的患者使用本品進行長期治療（>12個月）後，罕見有原因不明的肝硬化病例報告。同時也罕見肝臟衰竭的報告。尚不能排除本品與這些病例之間的關係。
至少在1個病例中，其最初的臨床表現（>20個月的治療後）為伴有非特異性的症狀的轉氨酶和膽紅素水平顯著升高，所有症狀在停用本品後隨事件而緩慢消退。這一情況強調了使用本品治療期間嚴格執行每月檢測肝功能以及治療方案的重要性，包括出現轉氨酶升高病伴有肝臟功能不全體徵或症狀時停用本品。
務必開始使用本品治療前檢測肝臟轉氨酶水平，並在治療期間每月複查一次。
治療期間出現肝臟轉氨酶升高患者應進行劑量調整和肝功能監測（詳見【用法用量】）。轉氨酶升高且伴有肝章損傷的臨床症狀（如噁心、嘔吐、發熱、腹痛、黃疸或不尋常的嗜睡或疲勞）或膽紅素水平升高超過正常值上限2倍時，必須停藥且不得重新用藥。
用藥前存在既往肝臟損傷：肝臟轉氨酶，即天冬氨酸轉氨酶（AST）和/或丙氨酸轉氨酶（ALT）基線值超過正常值上限（ULN）3倍，尤其總膽紅素水平增加超過正常值上限2倍的患者，禁用本品（見【禁忌】）。
體液瀦留：
外周水腫時肺動脈高壓及其惡化的一種已知臨床後溝，同時也是本品及其它內皮素受體拮抗劑的一種已知副作用。在使用全可利治療的PAH臨床試驗中，1.7%的患者中（安慰劑校正後）有體液瀦留或水腫的不良事件報導（見【臨床試驗】）。
此外，目前已有大量上市後報告指出肺動脈高壓患者在開始本品治療數周后即發生體液瀦留。患者需要接受利尿、體液管理，如並發失代償心力衰竭還需住院治療。
如果發生具有臨床意義的體液瀦留事件，伴有或不伴有體重增加，應開展進一步評估以明確病因，例如是否可歸因於本品或基礎性心力衰竭，以及是否需要進行治療或中止本品治療。
血紅蛋白濃度
波生坦治療可引起劑量相關的血紅蛋白減少（見【不良反應】）。在安慰劑對照組研究中，與本品相關的血紅蛋白濃度降低不是進行性的，且可在用藥4-12周后趨於穩定。因此，建議在開始用藥時，用藥後的前4個月每個月檢測1次，隨後每3個月檢測一次血紅蛋白濃度。如血紅蛋白濃度顯著降低，須進一步評估來確定原因以及是否需要特殊治療。本品上市後，有報告需要進行紅細胞輸注的貧血病例。（見【不良反應】）。
育齡期女性患者
育齡期女性患者不可套用本藥治療，除非採取切實可靠的避孕措施（見【藥物相互作用】），並且用藥前妊娠試驗呈陰性（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。
孕齡婦女開始本品治療前必須先排除妊娠，然後提供關於可靠避孕方法的適當建議，並應採取可靠的避孕措施。患者和處方醫生都應了解因為存在潛在的藥代動力學相互作用，本品可能會導致激素避孕藥失效（見【藥物相互作用】中“激素類避孕藥”）。因此，孕齡婦女不應單一使用激素類避孕藥（包括口服、注射、經皮和植入劑型）作為避孕方法，還應同時採取額外的或替代的可靠避孕方法。如果患者對處方醫生的避孕建議有任何疑問，建議諮詢相關婦科醫生。
因為在本品治療期間使用激素類避孕藥可能會導致避孕失敗，同時肺動脈高壓可能因懷孕存在重度惡化的風險，所以建議每月進行一次妊娠檢查，以便在早期發現妊娠。
心血管
患者收縮壓大於85mmHg時才可套用本品治療。
肺靜脈閉塞性疾病
當給予本品出現肺水腫的症狀時，應考慮合併肺靜脈閉塞性疾病的可能性，停用本品。
降低精子數量
在一個開放標籤、單組、多中心、安全性研究中，評估了本品62.5mg（每天2次），連續4周，然後125mg（每天2次），連續5個月給藥對睪丸功能的影響。正常基線精子計數的25名男性WHO功能分級為III和IV級的PAH患者入組研究。23名患者完成研究，2名患者由於與睪丸功能不相關的不良事件中斷研究。本品治療3或6個月後，25%患者的精子計數至少降低50%。6個月後所有22名患者的精子計數在正常範圍內，未見精子形態、精子運動或激素水平出現改變。1名患者在3個月時出現精子減少，隨後6周內進行隨訪檢測發現精子計數仍然較低。停用本品，2個月後精子計數恢復到基線水平。根據這些結果和內皮受體拮抗劑的臨床前結果，不能排除內皮素受體拮抗劑（如本品）對精子生成產生不良影響的可能性。
與其他藥物的聯合使用
格列本脲：由於會增加肝轉氨酶升高的風險，本品不可與格列本脲聯合使用（見【藥物相互作用】）。有糖尿病治療指征的患者應選用其他降糖藥物治療。
氟康唑：不推薦本品和氟康唑聯合使用（見【藥物相互作用】）。雖然未經研究證實，但兩藥聯用可能會導致血漿中波生坦濃度明顯升高。
利福平：不推薦本品和利福平聯合使用（見【藥物相互作用】）。
應避免本品與CYP3A4和CYP2C9抑制劑聯合使用（見【藥物相互作用】）。
孕婦及哺乳期婦女用藥
本品具有潛在致畸性。當給予大鼠≥60 mg/kg/day(按mg/m折算相當於人口服治療劑量每次125 mg，每日2次的2倍)時，本品顯示有致畸性。在大鼠的胚胎-胎仔毒性研究中，本品顯示劑量相關的致畸作用，包括頭部、臉部和大血管畸形。劑量高達1500 mg/kg/天時，在家兔中沒有觀察到出生缺陷；但其血漿濃度低於大鼠的血漿濃度。本品誘導的畸形和其它內皮素受體拮抗劑在內皮素-1基因敲除小鼠及其它動物中所觀察到的畸形相似，表明致畸性是這一類藥物的類效應。
孕婦：尚無關於本品用於妊娠婦女的可靠數據，其對人類的潛在風險尚不明確。本品禁用於妊娠婦女。
孕齡期婦女：對有妊娠可能的婦女在開始本品治療前，應明確其是否妊娠，然後對其避孕措施給予合理的建議，並開始採取可靠的避孕措施。患者和醫生都必須知道，由於藥物代謝動力學的相互作用，本品可能會導致激素類避孕藥失效（見【藥物相互作用】）。因此，有妊娠可能的女性患者不應單獨套用激素類避孕藥（包括口服、注射、透皮和植入式等劑型），應加用或換用其它可靠避孕方法。如果對應給予患者何種避孕建議有任何疑問，建議諮詢婦科醫生。因為套用本品治療可能會導致激素類避孕藥無效，且妊娠可能會使重度肺動脈高壓病情惡化，因此建議套用全可利治療的患者應每月進行一次妊娠試驗，以便早期發現妊娠。
哺乳期婦女：尚不清楚本品是否分泌進入人乳汁。但因很多藥物都分泌到達乳汁，故建議服用本品的哺乳期婦女停止哺乳。
孕婦：尚無關於本品用於妊娠婦女的可靠數據，其對人類的潛在風險尚不明確。本品禁用於妊娠婦女。
孕齡期婦女：對有妊娠可能的婦女在開始本品治療前，應明確其是否妊娠，然後對其避孕措施給予合理的建議，並開始採取可靠的避孕措施。患者和醫生都必須知道，由於藥物代謝動力學的相互作用，本品可能會導致激素類避孕藥失效（見【藥物相互作用】）。因此，有妊娠可能的女性患者不應單獨套用激素類避孕藥（包括口服、注射、透皮和植入式等劑型），應加用或換用其它可靠避孕方法。如果對應給予患者何種避孕建議有任何疑問，建議諮詢婦科醫生。因為套用本品治療可能會導致激素類避孕藥無效，且妊娠可能會使重度肺動脈高壓病情惡化，因此建議套用全可利治療的患者應每月進行一次妊娠試驗，以便早期發現妊娠。
哺乳期婦女：尚不清楚本品是否分泌進入人乳汁。但因很多藥物都分泌到達乳汁，故建議服用本品的哺乳期婦女停止哺乳。
兒童用藥
本品在兒童患者中套用的安全性和有效性尚未確立。僅有在兒童患者中套用的少量經驗（見【臨床試驗】）。
老年用藥
本品的臨床研究沒有包括足夠的年齡在65歲及65歲以上的患者來確定他們的反應是否與年輕患者相同。
藥物相互作用
概況
細胞色素P450系統：
波生坦通過細胞色素P450同工酶CYP2C9和CYP3A4代謝。抑制CYP3A4可能會導致波生坦血藥濃度增加（如酮康唑）。尚未進行CYP2C9同工酶抑制劑對波生坦血藥濃度影響的研究，因而應謹慎考慮本品與此類藥物的合用。氟康唑主要抑制CYP2C9同工酶，但對CYP3A4同工酶也有一定程度的抑制作用，兩者合用時會導致波生坦血藥濃度明顯升高。因而不建議兩者合用（見【注意事項】）。同理，也不建議波生坦與可能的CYP3A4同工酶抑制劑（如酮康唑、伊曲康唑和利托那韋）和CYP2C9同工酶抑制劑（如伏立康唑）合用。沒
波生坦是CYP3A4和CYP2C9的誘導劑。體外試驗表明其對CYP2C19同工酶也具有誘導作用。所以，與本品合用時，通過這些同工酶代謝的藥物的血漿濃度會降低。應當考慮到這些藥物的療效可能會發生改變。因而，在本品治療開始、劑量調整或停用時可能需要調整這類藥物的劑量。
波生坦對細胞色素P450同工酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A無相關的抑制作用。因此，預計本品不會增加這些酶所代謝藥物的血漿濃度。
藥物-藥物相互作用
環孢素A：本品禁與環孢素A（鈣調磷酸酶抑制劑）聯合套用（見【禁忌】）。奔跑與環孢素A聯合使用第一天，波生坦谷濃度值約比單獨用藥時高30倍穩態時血漿濃度比單獨用藥時高3-4倍。這種相互作用的機制很可能是環孢素抑制了轉運蛋白介導的肝細胞攝入波生坦的過程。聯合套用波生坦可使環孢素A（CYP3A4底物）的血藥濃度下降約50%。
他克莫司和西洛莫司：雖未進行本品與他克莫司或西洛莫司的藥物相互作用研究，但預計有與環孢素A類似的相互作用，可能會導致波生坦血藥濃度升高。本品聯合用藥可導致他克莫司和西洛莫司的血藥濃度下降。因此，建議避免本品與他克莫司或西洛莫司的聯合套用。
格列本脲：聯合使用格列本脲的患者中觀察到轉氨酶升高的風險。因此，禁止本品和格列本脲聯合使用，應考慮用其它降血糖藥物替代治療(見【禁忌】)。合用本品可使格列本脲的血藥濃度降低約40%。本品的血藥濃度也降低約30%。預計本品也可能降低其它主要由CYP29和CYP3A4代謝的口服降糖藥物的血漿濃度。使用這些藥物的患者，須考慮血糖難以控制的可能性。
激素類避孕藥：合用本品時，可使炔雌醇和炔諾酮的血漿濃度分別下降31%和14%。但單個受試者的血漿濃度可分別下降高達56%和66%。預計本品也可降低其它主要由CYP3A4代謝的甾體避孕藥的血漿濃度。故無論何種給藥途徑（如口服、注射、經皮和植入劑型），單用激素避孕藥進行避孕都不可靠，女性患者應該使用其它避孕方法而不僅僅依賴激素類避孕藥。（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。
華法林：合用本500 mg、每日2次，共6天，可使S-華法林（一種CYP2C9底物）和R-華法林（一種CYP3A底物）的血漿濃度分別降低29%和38%。臨床經驗表明，當肺動脈高壓患者何用本品與華法林時，對國際標準化比率（INR）和華法林劑量的改變（基線水平較之臨床試驗結束時）沒有臨床顯著性影響。此外，在波生坦治療組由於INR或不良事件調整華法林劑量的發生率與安慰劑組接近。開始套用本品後，不需要調整華法林及類似口服抗凝藥的劑量，但建議加強INR監測，特別是在本品治療初期及劑量增加時。
辛伐他汀和其它他汀類藥物：合用本品125mg、每日2次，5日後辛伐他汀（CYP3A4底物）及其b-羥基酸活性代謝產物的血漿濃度分別降低34%和46%。波生坦的血漿濃度並未受到合用辛伐他汀的影響。預計本品也可降低其它主要由CYP3A4代謝的他汀類藥物的血漿濃度，如洛伐他汀和阿托伐他汀。對於這些他汀類藥物，在開始使用本品治療時，須考慮其藥效下降的可能性，故應監測膽固醇水平並相應調整他汀類藥物的劑量。
酮康唑：本品（62.5mg、每日2次）與酮康唑（CYP3A4抑制劑）合用6日後，波生坦血漿濃度增加約2倍。但無需考慮調整波生坦用量。雖未經體內試驗證實，但預計波生坦與其他CYP3A4抑制劑（如伊曲康唑和利托那韋）合用時也會出現血漿濃度升高。但是，如果CYP2C9同工酶代謝功能差的患者在合用波生坦和CYP3A4抑制劑時，可能會使波生坦血藥濃度明顯增加，導致不良事件發生率增加。
利福平：本品125mg、每日兩次與CYP2C9及CYP3A4強效誘導劑利福平合用，7天后本品的血漿濃度可下降58%，單個病例中血漿濃度的下降可達約90%。因此，預計與利福平合用時本品的藥效會顯著減弱。尚缺乏本品與其他CYP3A4誘導劑如卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英和貫葉連翹提取物的數據，但預計與之合用時可導致波生坦的系統暴露量降低。故不能排除本品的臨床療效會出現顯著降低。
依前列醇：一項兒童肺動脈高壓患者的研究數據（見【臨床試驗】）顯示，無論是否合併依前列醇持續輸注，本品單次給藥和多次給藥後其Cmax和AUC值相似。
西地那非：健康志願者合用本品125mg、每日兩次（達穩態）與西地那非80mg、每日3次（達穩態），西地那非的AUC降低了63%，波生坦的AUC則增加了50%。故兩藥合用應慎重。
地高辛、尼莫地平和氯沙坦：波生坦與地高辛、尼莫地平和氯沙坦無明顯藥代動力學相互作用，地高辛、尼莫地平和氯沙坦對波生坦的血漿濃度也無明顯影響。
抗逆轉錄病毒藥物
洛匹那韋+利托那韋（及其它利托那韋增強蛋白酶抑制劑）：健康志願者合用本品125mg、每日2次及洛匹那韋+利托那韋400+100mg、每日2次共9.5天，本品在第3-4天的初始血漿谷濃度大約是單用時的48倍。第9天本品的血漿濃度可下降至單用時的5倍左右。此種藥物相互作用的原因很可能是利托那韋通過抑制由轉運蛋白介導的肝細胞攝入和抑制CYP3A4從而導致本品的清除率下降。本品與洛匹那韋+利托那韋或其它利托拉維增強強效蛋白酶抑制劑合用時的起始劑量應為62.5mg、每天兩次期間，應密切監測患者對本品的耐受性，以防發生低血壓和肝臟功能異常。
與本品合用9.5天后，洛匹那韋和利托那韋的血漿暴露量可下降至無臨床顯著性意義（分別約為14%和17%）。但波生坦的誘導作用可能尚未完全發揮，故不能排除蛋白酶抑制劑血漿濃度會進一步下降。建議對HIV用藥進行適當的監測。預計本品合用其它利托那韋增強的蛋白酶抑制劑會產生類似作用。
其它抗逆轉錄病毒藥物
由於尚缺乏相關的數據，故不能給出針對其它抗逆轉錄病毒藥物的建議。應該強調的是，因為奈韋拉平的顯著肝臟毒性可能會增加波生坦對肝臟的影響，故不建議本品與奈韋拉平聯用。
藥物-食物相互作用
本品與食物同服時，Cmax（22%）和AUC（10%）僅會出現臨床上無關的輕微增加。本品可與食物同服，也可不與食物同服。
藥物-草藥相互作用
尚無本品與草藥之間相互作用的報告
尼莫地平、地高辛、洛沙坦：本品與地高辛和尼莫地平之間沒有藥代動力學的相互作用。洛沙坦對本品血漿水平沒有影響。
環孢素A：伴隨使用本品可使血液中環孢素A的濃度降低大約50%。聯用本品的初始谷濃度比單獨使用時高大約30倍。但在穩態時，本品的血漿濃度僅僅高出3-4倍。禁止本品和環孢素A聯用。
沒有進行他克莫司的藥物相互作用的研究，但可預計有相似的相互作用。建議避免將本品和他克莫司伴隨使用。
激素避孕藥：沒有進行與口服、注射或者植入避孕藥的特殊相互作用研究。許多這類藥物被CYP3A4代謝，當與本品聯用時有避孕失敗的可能性。因此應採用另外或者替代的避孕方法。
細胞色素P450系統：
波生坦通過細胞色素P450同工酶CYP2C9和CYP3A4代謝。抑制CYP3A4可能會導致波生坦血藥濃度增加（如酮康唑）。尚未進行CYP2C9同工酶抑制劑對波生坦血藥濃度影響的研究，因而應謹慎考慮本品與此類藥物的合用。氟康唑主要抑制CYP2C9同工酶，但對CYP3A4同工酶也有一定程度的抑制作用，兩者合用時會導致波生坦血藥濃度明顯升高。因而不建議兩者合用（見【注意事項】）。同理，也不建議波生坦與可能的CYP3A4同工酶抑制劑（如酮康唑、伊曲康唑和利托那韋）和CYP2C9同工酶抑制劑（如伏立康唑）合用。沒
波生坦是CYP3A4和CYP2C9的誘導劑。體外試驗表明其對CYP2C19同工酶也具有誘導作用。所以，與本品合用時，通過這些同工酶代謝的藥物的血漿濃度會降低。應當考慮到這些藥物的療效可能會發生改變。因而，在本品治療開始、劑量調整或停用時可能需要調整這類藥物的劑量。
波生坦對細胞色素P450同工酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A無相關的抑制作用。因此，預計本品不會增加這些酶所代謝藥物的血漿濃度。
藥物-藥物相互作用
環孢素A：本品禁與環孢素A（鈣調磷酸酶抑制劑）聯合套用（見【禁忌】）。奔跑與環孢素A聯合使用第一天，波生坦谷濃度值約比單獨用藥時高30倍穩態時血漿濃度比單獨用藥時高3-4倍。這種相互作用的機制很可能是環孢素抑制了轉運蛋白介導的肝細胞攝入波生坦的過程。聯合套用波生坦可使環孢素A（CYP3A4底物）的血藥濃度下降約50%。
他克莫司和西洛莫司：雖未進行本品與他克莫司或西洛莫司的藥物相互作用研究，但預計有與環孢素A類似的相互作用，可能會導致波生坦血藥濃度升高。本品聯合用藥可導致他克莫司和西洛莫司的血藥濃度下降。因此，建議避免本品與他克莫司或西洛莫司的聯合套用。
格列本脲：聯合使用格列本脲的患者中觀察到轉氨酶升高的風險。因此，禁止本品和格列本脲聯合使用，應考慮用其它降血糖藥物替代治療(見【禁忌】)。合用本品可使格列本脲的血藥濃度降低約40%。本品的血藥濃度也降低約30%。預計本品也可能降低其它主要由CYP29和CYP3A4代謝的口服降糖藥物的血漿濃度。使用這些藥物的患者，須考慮血糖難以控制的可能性。
激素類避孕藥：合用本品時，可使炔雌醇和炔諾酮的血漿濃度分別下降31%和14%。但單個受試者的血漿濃度可分別下降高達56%和66%。預計本品也可降低其它主要由CYP3A4代謝的甾體避孕藥的血漿濃度。故無論何種給藥途徑（如口服、注射、經皮和植入劑型），單用激素避孕藥進行避孕都不可靠，女性患者應該使用其它避孕方法而不僅僅依賴激素類避孕藥。（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。
華法林：合用本500 mg、每日2次，共6天，可使S-華法林（一種CYP2C9底物）和R-華法林（一種CYP3A底物）的血漿濃度分別降低29%和38%。臨床經驗表明，當肺動脈高壓患者何用本品與華法林時，對國際標準化比率（INR）和華法林劑量的改變（基線水平較之臨床試驗結束時）沒有臨床顯著性影響。此外，在波生坦治療組由於INR或不良事件調整華法林劑量的發生率與安慰劑組接近。開始套用本品後，不需要調整華法林及類似口服抗凝藥的劑量，但建議加強INR監測，特別是在本品治療初期及劑量增加時。
辛伐他汀和其它他汀類藥物：合用本品125mg、每日2次，5日後辛伐他汀（CYP3A4底物）及其b-羥基酸活性代謝產物的血漿濃度分別降低34%和46%。波生坦的血漿濃度並未受到合用辛伐他汀的影響。預計本品也可降低其它主要由CYP3A4代謝的他汀類藥物的血漿濃度，如洛伐他汀和阿托伐他汀。對於這些他汀類藥物，在開始使用本品治療時，須考慮其藥效下降的可能性，故應監測膽固醇水平並相應調整他汀類藥物的劑量。
酮康唑：本品（62.5mg、每日2次）與酮康唑（CYP3A4抑制劑）合用6日後，波生坦血漿濃度增加約2倍。但無需考慮調整波生坦用量。雖未經體內試驗證實，但預計波生坦與其他CYP3A4抑制劑（如伊曲康唑和利托那韋）合用時也會出現血漿濃度升高。但是，如果CYP2C9同工酶代謝功能差的患者在合用波生坦和CYP3A4抑制劑時，可能會使波生坦血藥濃度明顯增加，導致不良事件發生率增加。
利福平：本品125mg、每日兩次與CYP2C9及CYP3A4強效誘導劑利福平合用，7天后本品的血漿濃度可下降58%，單個病例中血漿濃度的下降可達約90%。因此，預計與利福平合用時本品的藥效會顯著減弱。尚缺乏本品與其他CYP3A4誘導劑如卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英和貫葉連翹提取物的數據，但預計與之合用時可導致波生坦的系統暴露量降低。故不能排除本品的臨床療效會出現顯著降低。
依前列醇：一項兒童肺動脈高壓患者的研究數據（見【臨床試驗】）顯示，無論是否合併依前列醇持續輸注，本品單次給藥和多次給藥後其Cmax和AUC值相似。
西地那非：健康志願者合用本品125mg、每日兩次（達穩態）與西地那非80mg、每日3次（達穩態），西地那非的AUC降低了63%，波生坦的AUC則增加了50%。故兩藥合用應慎重。
地高辛、尼莫地平和氯沙坦：波生坦與地高辛、尼莫地平和氯沙坦無明顯藥代動力學相互作用，地高辛、尼莫地平和氯沙坦對波生坦的血漿濃度也無明顯影響。
抗逆轉錄病毒藥物
洛匹那韋+利托那韋（及其它利托那韋增強蛋白酶抑制劑）：健康志願者合用本品125mg、每日2次及洛匹那韋+利托那韋400+100mg、每日2次共9.5天，本品在第3-4天的初始血漿谷濃度大約是單用時的48倍。第9天本品的血漿濃度可下降至單用時的5倍左右。此種藥物相互作用的原因很可能是利托那韋通過抑制由轉運蛋白介導的肝細胞攝入和抑制CYP3A4從而導致本品的清除率下降。本品與洛匹那韋+利托那韋或其它利托拉維增強強效蛋白酶抑制劑合用時的起始劑量應為62.5mg、每天兩次期間，應密切監測患者對本品的耐受性，以防發生低血壓和肝臟功能異常。
與本品合用9.5天后，洛匹那韋和利托那韋的血漿暴露量可下降至無臨床顯著性意義（分別約為14%和17%）。但波生坦的誘導作用可能尚未完全發揮，故不能排除蛋白酶抑制劑血漿濃度會進一步下降。建議對HIV用藥進行適當的監測。預計本品合用其它利托那韋增強的蛋白酶抑制劑會產生類似作用。
其它抗逆轉錄病毒藥物
由於尚缺乏相關的數據，故不能給出針對其它抗逆轉錄病毒藥物的建議。應該強調的是，因為奈韋拉平的顯著肝臟毒性可能會增加波生坦對肝臟的影響，故不建議本品與奈韋拉平聯用。
藥物-食物相互作用
本品與食物同服時，Cmax（22%）和AUC（10%）僅會出現臨床上無關的輕微增加。本品可與食物同服，也可不與食物同服。
藥物-草藥相互作用
尚無本品與草藥之間相互作用的報告
尼莫地平、地高辛、洛沙坦：本品與地高辛和尼莫地平之間沒有藥代動力學的相互作用。洛沙坦對本品血漿水平沒有影響。
環孢素A：伴隨使用本品可使血液中環孢素A的濃度降低大約50%。聯用本品的初始谷濃度比單獨使用時高大約30倍。但在穩態時，本品的血漿濃度僅僅高出3-4倍。禁止本品和環孢素A聯用。
沒有進行他克莫司的藥物相互作用的研究，但可預計有相似的相互作用。建議避免將本品和他克莫司伴隨使用。
激素避孕藥：沒有進行與口服、注射或者植入避孕藥的特殊相互作用研究。許多這類藥物被CYP3A4代謝，當與本品聯用時有避孕失敗的可能性。因此應採用另外或者替代的避孕方法。
藥物過量
健康志願者單次給藥最高達2400mg，或非肺動脈高壓患者給藥最高達2000mg/天持續2個月，最常見的不良反應是輕中度的頭疼。藥物相互作用研究中，患者合用500mg或1000mg本品與環孢素A，本品的初始血漿谷濃度增加30倍，結果導致嚴重頭疼、噁心和嘔吐，但沒有出現嚴重不良事件。同時還觀察到輕度血壓降低和心率加快。
本品嚴重過量時可能導致顯著低血壓，需要給予積極的心血管支持治療。本品上市後報告了1名成年男性患者過量服用本品1000mg的事件。該患者出現了噁心、嘔吐、低血壓、頭暈、出汗、視力模糊的症狀。在進行血壓支持治療後，該患者在24小時內完全恢復。波生坦不能通過透析被清除。
本品嚴重過量時可能導致顯著低血壓，需要給予積極的心血管支持治療。本品上市後報告了1名成年男性患者過量服用本品1000mg的事件。該患者出現了噁心、嘔吐、低血壓、頭暈、出汗、視力模糊的症狀。在進行血壓支持治療後，該患者在24小時內完全恢復。波生坦不能通過透析被清除。
臨床試驗
肺高壓(PPH)
WH0功能分級為III級-IV級患者的研究
分別對32名患者（AC-052-351研究）和213名患者（AC-052-352 BREATHE-1研究）開展了2項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照試驗，入選患者為WH0功能分級III級或IV級的原發性肺高壓（PPH）、或硬皮病和其它結締組織病繼發的肺動脈高壓患者。BREATHE-1研究將本品的2個劑量（125mgbid和250mgbid）與安慰劑進行了比較，而AC-052-351研究將125mgbid與安慰劑進行了比較。
上述兩項研究中，患者在其既有治療（口服血管舒張劑、抗凝血劑、利尿劑、強心苷和/或氧療，但不包含依前列醇）的基礎上分別加入本品或安慰劑。患者先服用本品62.5mg或對應的安慰劑每天2次、共4周，隨後每天2次服用本品125mg或250mg或對應的安慰劑，再治療8周（AC-052-351研究）或12周（BREATHE-1）。主要研究終點為6分鐘步行距離。此外，還對症狀和功能狀態進行了評價。AC-052-351研究中第12周測量血液動力學參數。
研究的主要評價於12周（AC-052-351研究）或第16周（BREATHE-1）進行，而對患者的隨訪則長達28周。兩項研究中，本品均可顯著增加步行距離。主要療效參數6分鐘步行距離經安慰劑校正後的相對基線增加值為75.9±31.0 m(95%CL=12.5，139.2；t-檢驗，P=0.0205)和44.2±11.6 m(95%CL=21.4，67.0；Mann-Whitney U-檢驗，P=0.0002)。在長達7個月的雙盲試驗中這種改善可以持續。（見【用法用量】）
AC-052-351研究中評估了有創血液動力學參數。與安慰劑組相比，波生坦組從基線到第12周的肺動脈壓力（PAP）、心臟指數（CI）、肺血管阻力（PVR）、右心房壓力（RAP）和肺毛細管契壓（PCWP）都有明顯改善。
表3：AC-052-351研究中從基線到12周的血液動力學參數變化
WH0功能分級為III級-IV級患者的研究
分別對32名患者（AC-052-351研究）和213名患者（AC-052-352 BREATHE-1研究）開展了2項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照試驗，入選患者為WH0功能分級III級或IV級的原發性肺高壓（PPH）、或硬皮病和其它結締組織病繼發的肺動脈高壓患者。BREATHE-1研究將本品的2個劑量（125mgbid和250mgbid）與安慰劑進行了比較，而AC-052-351研究將125mgbid與安慰劑進行了比較。
上述兩項研究中，患者在其既有治療（口服血管舒張劑、抗凝血劑、利尿劑、強心苷和/或氧療，但不包含依前列醇）的基礎上分別加入本品或安慰劑。患者先服用本品62.5mg或對應的安慰劑每天2次、共4周，隨後每天2次服用本品125mg或250mg或對應的安慰劑，再治療8周（AC-052-351研究）或12周（BREATHE-1）。主要研究終點為6分鐘步行距離。此外，還對症狀和功能狀態進行了評價。AC-052-351研究中第12周測量血液動力學參數。
研究的主要評價於12周（AC-052-351研究）或第16周（BREATHE-1）進行，而對患者的隨訪則長達28周。兩項研究中，本品均可顯著增加步行距離。主要療效參數6分鐘步行距離經安慰劑校正後的相對基線增加值為75.9±31.0 m(95%CL=12.5，139.2；t-檢驗，P=0.0205)和44.2±11.6 m(95%CL=21.4，67.0；Mann-Whitney U-檢驗，P=0.0002)。在長達7個月的雙盲試驗中這種改善可以持續。（見【用法用量】）
AC-052-351研究中評估了有創血液動力學參數。與安慰劑組相比，波生坦組從基線到第12周的肺動脈壓力（PAP）、心臟指數（CI）、肺血管阻力（PVR）、右心房壓力（RAP）和肺毛細管契壓（PCWP）都有明顯改善。
表3：AC-052-351研究中從基線到12周的血液動力學參數變化
數值為平均值±SD
*p<0.05
**p<0.001
通過WHO功能分級、Borg呼吸困難評分和“臨床惡化”發生率對肺動脈高壓的症狀進行了評估。本品治療組患者的步行試驗期間的呼吸困難（Borg呼吸困難評分）有所緩解，WHO功能分級出現改善，且臨床惡化率顯著降低。
在AC-052-351研究中，本品治療的9名患者（42.8%）的肺動脈高壓WHO分級從III級改善至II級。安慰劑組中僅1名患者（9.1%）從III級改善至II級，而2名患者（18.1%）從III級惡化至IV級。在AC-052-352 （BREATHE-1）研究中，213名患者中的92%的基線時WHO功能分級為III級，8%IV級。經本品治療後，42.4%患者的WHO功能分級出現了改善（安慰劑組為30.4%）。
通過至死亡事件、因肺動脈高壓住院、因肺動脈高壓惡化中止治療或需要依前列醇治療等終點對臨床惡化情況進行評價。下文中圖1顯示的是Log-rank檢驗，反映了28周內的臨床惡化情況，下表則給出了各個臨床惡化終點的發生率。
表4:臨床惡化的發生率*
註：患者出現臨床惡化的原因可能會超過一種。
（a）與安慰劑比較Log-rank檢驗的p=0.015
（b）與安慰劑比較Fish精確檢驗的p=0.033
（c）接受依前列醇往往是臨床惡化的一個結果
*至死亡的最短時間、因PAH惡化而永久退出試驗或住院、開始依前列醇治療
在BREATHE-1研究中，隨機分組至臨床惡化時間以及失敗比例的Kaplan-Meier估計值。所有患者（波生坦組n=74，安慰劑組n=69）均完成了前16周研究。其中一部分患者（波生坦組n=19，安慰劑組=13）完成了28周的雙盲研究。
WHO功能分級II級患者的研究
在一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照試驗中（AC-052-364，EARLY），185名WHO功能分級為II級的輕度PAH患者（平均基線6分鐘步行距離為443米）服用波生坦62.5mgbid，4周后服用波生坦125mgbid（n=93）或服用安慰劑（n=92），共6個月。入組患者均為首次接受治療的患者（n=156）或是正在接受穩定劑量西地那非治療的患者（n=29）。複合主要終點為第6個月時PVR和6分鐘步行距離相對基線的變化值。至臨床惡化時間（通過死亡、因PAH併發症住院或PAH症狀進展進行評價）、Borg呼吸困難指數、WHO功能分級的變化以及血液動力學參數則作為次要終點進行評估。
治療6個月後，相比安慰劑組本品治療組的PV人降低了22.6（p<0.0001）.波生坦組的6分鐘步行距離增加而安慰劑組則減少，兩組間平均值和中位值的差異分別為19.1米和13.8米。但差異未達到統計學意義（以6分鐘步行距離中位值計，p<0.0758）。波生坦組的至臨床惡化時間（首次觀察到PAH症狀進展的時間）相比安慰劑組由顯著的延遲（風險比為0.227，p=0.0114）。與安慰劑相比，波生坦治療組還降低了惡化至少1個功能分級的發生率（波生坦3.4%，安慰劑13.2%，p<0.0285），同時血液動力學參數（Mpap、TPR、心臟指數和SVO2；p<0.05）在兩組之間有統計學意義的改善。分層分析同時發現，不論基線時混著是否使用西地那非治療，出現的結果一致。
圖2:EARLY研究中，32周內的隨機分組至臨床惡化時間
EARLY研究中隨機分組至臨床惡化時間的Kaplan-Meier估計值。
長期治療數據來自於173例患者，他們在EARLY研究的對照期內接受本品治療和/或在開放擴展期從安慰劑轉向本品治療。本品平均治療時間為3.5±1.8年（最長6.1年），73%的患者治療時間超過3年，62的患者治療時間超過4年。在開放擴展期間，如有必要可加用其它肺動脈高壓治療藥物。大多數患者診斷為特發性或遺傳性肺動脈高壓（61%），總體上78%的患者保持在WHO功能分級II級。治療開始後第3年和第4年的Kaplan-Meler生存率分別為90%和85%。同樣時間點，分別有88%和79%的患者未出現肺動脈高壓病情惡化（定義為全因死亡、肺移植、房間隔造口術或開始靜脈/皮下前列腺素治療）。先前在雙盲期的安慰劑治療和開放擴展期間啟用其他藥物治療的相關數據所占比重尚不明確。
肺動脈高壓長期治療
通過2項關鍵性安慰劑對照試驗（AC-052-351和AC-052-352）及其開放性擴展試驗（AC-052-353和AC-052-354）記錄了235名患者使用本品治療的長期生存狀態。平均治療時間為1.9±0.7年（最短1年，最長3.3年），對患者持續觀察的評價時間2.0±0.6年。其中大部分患者診斷為原發性肺高壓（PPH：72%），且處於WHO功能分級III級。結果顯示經本品治療1年和2年後患者生存率（Kaplan-Meier）分別是93%和84%。在繼發於系統性硬化的PAH患者亞組中，生存率估計值較低。這些估計值可能受到治療開始時235例患者中有43例患者接受了依前列醇治療的影響。
這些非對照觀察結果未能與未使用全可利組進行比較，因此不能用於確定全可利在死亡率方面的長期作用。
伴有先天性心臟病的肺動脈高壓患者
對54名WHO功能分級為III級、伴有先天性心臟病繼發的艾森曼格（Eisenmenger）綜合徵（出現右向左分流）的肺動脈高壓患者開展了一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照的研究AC-052-405（BREATHE-5）.患者開始每天2次接受本品62.5mg（n=37）或相應安慰劑（n=17），4周后每天2次接受本品125mg或對應安慰劑，在治療12周。
本研究共設定了2個主要終點。一為本品不會導致分流惡化或加重低氧血症；二為與安慰劑相比第16周時肺血管阻力指數（PVRI）相對基線的變化均值。此外還對6分鐘步行距離進行了評估。
16周后，與安慰劑相比，本品可使平均血氧飽和度增加1.0%（95%CL=-0.7:2.8），證明波生坦不會使低氧血症惡化。本品治療組的肺血管阻力比安慰劑組降低了47.2±221.9dyn.sec/cm5，並具有顯著的統計學意義（95%CL=-917.6，-26.5；t檢驗，p<0.0383）。
本品治療可使步行距離發生統計學的顯著改善，與安慰劑相比，其安慰劑校正後的增加值為53.1±19.2m（95%CL=14.5，9.17；t檢驗，p=0.0079）。
在BREATHE-5研究的24周開放擴展期（AC-052-409）中，有26名患者繼續接受了波生坦治療（平均治療時間為24.4±2.0周），其療效總體上得以維持。
伴有人類免疫缺陷病毒感染的肺動脈高壓患者
在一項非對照的開放性研究AC-052-362（BREATHE-4）中入選了16名WHO功能分級為III級或IV級、未經依前列醇治療並伴有人類免疫缺陷病毒（HIV）感染（穩定期，CD4細胞>100個細胞/mm3）的肺動脈高壓患者，受試者開始服用本品62.5mg、每天2次，4周后劑量遞增至125mg、每天2次，再治療12周。
本品治療16周后，6分鐘步行試驗距離相對基線出現了顯著改善、增加值為91.4±59.5m（95%CL=59.7，123.3；t檢驗，p<0.001）。Borg呼吸困難指數也有所改善，第16周時（1.5±1.6）相比基線（3.4±2.5）有顯著降低（95%CL=-3.3，-0.5；t檢驗，p<0.013）.
基線時16名患者中的15名功能分級為III級，另一名為IV級。經本品62.5mg、bid治療4周后，9名（56.3%）患者的功能分級出現了改善。在經125mg、bid治療12周后，16名患者中14名（87.5%）分級相對基線出現了改善，包括基線時功能分級為IV的那名患者。3名患者從基線時的III級提高到I級，且沒有出現功能分級惡化的患者。1名患者出現了肺動脈高壓臨床狀況惡化，並住院。
經本品治療16周后一下指標相對基線出現了改善：心臟指數平均增加0.88L/min/m2±0.72（95%CL=0.49，1.26；t檢驗，p<0.001）；PVR評價降低339 dyn.sec/cm5（95%CL=-454，-223；t檢驗，p<0.001）。值得注意的是本研究為非對照的開放性研究，上述數據應審慎解讀。
合用依前列醇的患者
通過AC-052-355（BREATHE-2）和AC-052-356（BREATHE-3）兩項研究考察了本品與依前列醇的聯合用藥。AC-052-355是針對33名合用依前列醇的重度肺動脈高壓患者進行的多中心、隨機、雙盲、平行分組、安慰劑對照的臨床試驗。AC-052-356是針對兒科患者的開放、非對照的臨床試驗。19名兒科患者中有10名在12周試驗過程中合用了本品與依前列醇。兒童及成人患者何用本品與依前列醇是均耐受良好。
肺動脈高壓兒童患者
在肺動脈高壓兒童患者中，進行了一項開放性非對照研究（AC-052-356（BREATHE-3）），該研究納入了19例肺動脈高壓兒童患者（原發性肺動脈高壓10例，先天性心臟病相關肺動脈高壓9例）對波生坦治療進行評價。該研究主要設計為藥物代謝動力學研究（見【藥代動力學】）。患者根據體重分為3組，並給予不同劑量治療12周。具體給藥劑量方案如下：
每組中有半數患者已經靜脈套用依前列醇治療，在整個研究過程中依前列醇的劑量保持不變。患兒的年齡為3～15歲。基線水平處於WHO功能II級的患兒15例（79%）、III級4例（21%）。
對17例患兒進行血液動力學檢測。與基線水平相比，心臟指數平均增加0.5L/min/m2，而平均肺動脈壓力平均降低8mmHg，肺血管阻力平均下降389 dyn.sec/cm5。無論是否給予依前列醇，這些血液動力學較基線水平的改善程度相似。第12周時的運動參數較基線水平的改變是高度變異的，且均不顯著。
對充血性心力衰竭無療效
全可利在伴有左心室功能紊亂的充血性心力衰竭患者中國年的治療無效。在國外兩項臨床研究中，1613例NYHA分級為III-IV、左心室射血分數<35%，使用利尿劑、ACE抑制劑和其它治療的心力衰竭受試者隨機使用安慰劑或全可利（62.5mg每日2次至125mg耐受劑量每日兩次），並隨訪至70周。結果顯示，全可利治療在患者的總體評估（主要終點）或死亡率方面沒有獲益。但是，在波生坦開始使用後的第4周到第8周，因CHF相關的體重增加和加重的下肢水腫而住院的發生率增高。患者需要進行利尿、體液管理或因心衰失代償而住院治療。
在12周進行主要評估，病人隨訪至28周。
本品治療同步行距離的明顯增加密切相關。主要的療效參數為6分鐘步行距離測試。在12周，波生坦組比基線平均值增加70.1±12.3 m(95%的置信區間[CL]=44.5，95.6)，安慰劑組平均值減少5.8±36.3 m(95%置信區間=-86.6，75.2)。波生坦治療的效果，步行距離平均值增加為75.9±31.0 m(95%CL=12.5，139.2；t-檢驗，P=0.0205)。
從基線到12周，波生坦組與安慰劑組相比，肺動脈壓力(PAP)、心臟指數(CI)、肺血管阻力(PVR)、右心房壓力(RAP)和肺毛細管楔壓(PCWP)有明顯改善。
從基線值到12周血液動力學參數的變化
數值為平均值±SD
*p<0.05
**p<0.001
本品治療的9個病人(42.8%)，肺高動脈壓WH0分期從III期提高到II期。在安慰劑組，1名病人(9.1%)從III期提高到II期，2名病人(18.1%)從III期惡化至IV期。在研究中，接受本品治療的病人沒有功能分期惡化。
在該研究中，另外進行了一個臨床惡化前分析(終點定義為死亡、肺移植或由於臨床惡化退出)。安慰劑組3名病人由於臨床惡化退出(不一定是WH0分期改變)，而波生坦組則沒有退出病人。
在步行試驗中測量的最大呼吸困難平均分數表明，與安慰劑組相比，波生坦組有所改善。在波生坦組病人平均分數下降0.19，但在安慰劑組增加1.36。
雙盲研究中所有波生坦治療的病人和8名安慰劑治療的病人都進入開放性擴大研究。經過一年的治療後，先用波生坦治療的病人保持其療效；先用安慰劑的病人，再用波生坦後其運動能力提高。
*p<0.05
**p<0.001
本品治療的9個病人(42.8%)，肺高動脈壓WH0分期從III期提高到II期。在安慰劑組，1名病人(9.1%)從III期提高到II期，2名病人(18.1%)從III期惡化至IV期。在研究中，接受本品治療的病人沒有功能分期惡化。
在該研究中，另外進行了一個臨床惡化前分析(終點定義為死亡、肺移植或由於臨床惡化退出)。安慰劑組3名病人由於臨床惡化退出(不一定是WH0分期改變)，而波生坦組則沒有退出病人。
在步行試驗中測量的最大呼吸困難平均分數表明，與安慰劑組相比，波生坦組有所改善。在波生坦組病人平均分數下降0.19，但在安慰劑組增加1.36。
雙盲研究中所有波生坦治療的病人和8名安慰劑治療的病人都進入開放性擴大研究。經過一年的治療後，先用波生坦治療的病人保持其療效；先用安慰劑的病人，再用波生坦後其運動能力提高。
藥理毒理
本品為雙重內皮素受體拮抗劑，對ETA（內皮素受體A）和ETB（內皮素受體B）均有親和力。波生坦可降低肺血管和全身血管阻力，從而在不增加心率的情況下增加心臟輸出量。
神經激素內皮素為強效的血管收縮劑，能夠促進纖維化、細胞增生和組織重構。在包括肺動脈高壓在內的許多心血管疾病中，血漿和組織的內皮素濃度均會增加，提示內皮素在這些疾病中的病理作用。對於肺動脈高壓，血漿內皮素濃度與預後不良緊密相關。
波生坦對於內皮素受體是特異性的。波生坦與內皮素競爭性地結合ETA和ETB受體，它與ETA受體的親和力稍高於與ETB受體的親和力。在肺動脈高壓的動物模型中，波生坦長期口服給藥能降低肺血管阻力、重構肺血管和逆轉右心室肥大。在肺纖維化動物模型中，波生坦可減少膠原沉積。
藥理學
動物體內研究
在肺動脈高壓大鼠模型中，本品不僅可影響血液動力學指標，還可影響結構變化和疾病進展。
在慢性缺氧和野百合鹼大叔模型中，100mg/kg/天劑量給藥4周后，波生坦可降低肺血管阻力，並可重構肺血管和逆轉右心室肥大。
博萊黴素肺纖維化大鼠模型中，100mg/kg/天劑量給藥4周后，波生坦可通過減少肺膠原沉積而降低肺間質纖維化。
豬急性肺高壓模型中，靜脈給予3-10mg/kg的波生坦，可預防急性肺高壓。
人體內研究
本品的臨床藥理學包括23項試驗時間<14天的研究，共入選了350名健康受試者和221名患者，其中434受試者使用了波生坦。
藥效學
健康受試者的單次或多次口服研究中，當劑量最高達1000mg時，本品對心率和血壓均未產生有臨床意義的影響。
健康受試者靜脈或口服給予波生坦後，血漿內皮素水平可出現劑量和濃度依賴的升高，但未發現其他激素血漿水平有類似的變化。在這些受試者當中，最常見的不良事件為劑量相關的頭痛，但大多數情況下為輕度至中度。
與安慰劑相比，原發性肺動脈高壓患者及硬皮病或人類免疫缺陷病毒繼發的肺動脈高壓患者口服本品可顯著降低肺動脈壓（PAP）、肺血管阻力（PVR）、右心房壓力（RAP）和肺毛細管契壓（PCWP），同時可顯著提高心臟指數（CI）。
微生物學
不適用。本品無抗微生物活性。
毒理學
動物毒理學研究
本品的急性毒性很低。靜脈給藥和腹腔給藥的最高非致死劑量為125mg～250mg/kg，皮下給藥的最高非致死劑量>1000mg/kg，口服給藥為200-至4000mg/kg。
重複給藥毒性-口服給藥途徑
對大鼠、犬和狨猴進行了口服重複給藥的毒性研究。對大叔的3項重複給藥毒性研究中時間最長達6個月，對犬的4項研究中最長達12個月。
對大鼠的研究中未觀察到實質性毒性。紅細胞（RBC）參數有輕度下降（在正常範圍內），原因可能是波生坦的血管舒張效應以及與之相關的血漿容積增加。對大鼠的研究中可見肝臟重量的增加；但所有大鼠的重複給藥研究中均為發現肝臟毒性的組織病理學證據。
對犬的大部分研究中，也可見RBC參數的輕度降低。極高劑量（500和1000mg/kg）下開展的為期4周研究中可見血清肝酶水平的升高，組織學上可見膽管增生和單個細胞壞死。為期6個月的研究（10、60和400mg/kg）中，當劑量高達400mg/kg時，均未見顯著毒性。為期12個月的研究（60、180、500mg/kg）中，高劑量下可見膽汁淤積和血清膽鹽增加的組織學變化跡象。犬研究中發現的鹼性磷酸酶輕度升高以及肝臟重量增加和肝細胞肥大都與藥物對微粒體酶的誘導作用相符。所有研究中均未出現小葉中心壞死的跡象。
狨猴口服本品（10、80和500mg/kg/天）的總體耐受性良好。未見系統毒性症狀。
致突變性
通過一系列的體外和體內試驗評價了本品的致突變和致裂性。所有試驗，包括使用含高含量雜質的產品在內，均無證據表明本品有致突變和致裂性。
致癌性
小鼠餵食波生坦2年後，450mg/kg/天的劑量組（按mg/m2計算，大約為人體最大推薦劑量（MRHD）125mg、bid的8倍），雄鼠肝細胞腺瘤和肝細胞瘤的發生率增加。同一試驗中，當劑量高於2000mg/kg/天（約MRHD的32倍）時，可見雄鼠和雌鼠結腸腺瘤發生率均增加。
大鼠口服給藥波生坦2年後，3000mg/kg/天劑量組雄性大鼠的甲狀腺濾泡細胞腺瘤和甲狀腺濾泡細胞腫瘤的總發生率顯著增加，該劑量約為一位50kg體重患者口服治療劑量的600倍，雌鼠以及雄鼠除甲狀腺外的其他部位的腫瘤發生率均無顯著增加。大鼠試驗表明本品可誘導輕度甲狀腺激素失衡。所有劑量下小鼠和大鼠的死亡率均未增加。
本品對小鼠為微粒體梅誘導劑，故肝臟腫瘤的形成並非意外。類似地，對大鼠尤其是雄性大鼠，本品易引起甲狀腺激素失衡從而導致甲狀腺腫瘤。無其他大鼠或小鼠腫瘤與本品的治療相關。在藥物製劑的致癌性試驗中，大鼠的甲狀腺及小鼠的肝臟為最常見的腫瘤發生部位，且在很多其它藥物的試驗中，可見這些腫瘤的發生。因為一系列廣泛的試驗顯示波生坦無遺傳毒性，所以這些結果不代表相關的腫瘤風險。
波生坦給藥大鼠中的睪丸發現
對大鼠2年的致癌性研究發現，與對照組相比，給藥組可見睪丸曲細精管萎縮發生率增加。大鼠給藥6個月或犬給藥長達12個月未見睪丸曲細精管萎縮發生率增加。當本品劑量高達4500mg/kg/天時，小鼠給藥2年後未見曲細精管萎縮的發生率升高。多個生育力試驗的結果顯示試驗動物的生育力正常，且精子參數（活力和計數）、睪丸和附睪重量以及組織病理學結果均正常。
生殖毒性
大鼠的生育力試驗表明本品不影響交配能力和聲育能力，對著床前胚胎髮育和著床也無影響。精子數、精子移動、精子活力和睪丸重量也無改變。
大鼠按相當於50kg患者口服6倍劑量給藥時，顯示本品有致畸形。在大鼠的胚胎-胎仔毒性研究中本品顯示劑量依賴的致畸作用，包括頭部、臉部及大血管畸形。劑量高達1500mg/kg/天時，在家兔中沒有觀察到出生缺陷。其它內皮素受體拮抗劑和內皮素基因敲除小鼠中可見類似的畸形，表明致畸形是這一類藥物的類效應。
神經激素內皮素為強效的血管收縮劑，能夠促進纖維化、細胞增生和組織重構。在包括肺動脈高壓在內的許多心血管疾病中，血漿和組織的內皮素濃度均會增加，提示內皮素在這些疾病中的病理作用。對於肺動脈高壓，血漿內皮素濃度與預後不良緊密相關。
波生坦對於內皮素受體是特異性的。波生坦與內皮素競爭性地結合ETA和ETB受體，它與ETA受體的親和力稍高於與ETB受體的親和力。在肺動脈高壓的動物模型中，波生坦長期口服給藥能降低肺血管阻力、重構肺血管和逆轉右心室肥大。在肺纖維化動物模型中，波生坦可減少膠原沉積。
藥理學
動物體內研究
在肺動脈高壓大鼠模型中，本品不僅可影響血液動力學指標，還可影響結構變化和疾病進展。
在慢性缺氧和野百合鹼大叔模型中，100mg/kg/天劑量給藥4周后，波生坦可降低肺血管阻力，並可重構肺血管和逆轉右心室肥大。
博萊黴素肺纖維化大鼠模型中，100mg/kg/天劑量給藥4周后，波生坦可通過減少肺膠原沉積而降低肺間質纖維化。
豬急性肺高壓模型中，靜脈給予3-10mg/kg的波生坦，可預防急性肺高壓。
人體內研究
本品的臨床藥理學包括23項試驗時間<14天的研究，共入選了350名健康受試者和221名患者，其中434受試者使用了波生坦。
藥效學
健康受試者的單次或多次口服研究中，當劑量最高達1000mg時，本品對心率和血壓均未產生有臨床意義的影響。
健康受試者靜脈或口服給予波生坦後，血漿內皮素水平可出現劑量和濃度依賴的升高，但未發現其他激素血漿水平有類似的變化。在這些受試者當中，最常見的不良事件為劑量相關的頭痛，但大多數情況下為輕度至中度。
與安慰劑相比，原發性肺動脈高壓患者及硬皮病或人類免疫缺陷病毒繼發的肺動脈高壓患者口服本品可顯著降低肺動脈壓（PAP）、肺血管阻力（PVR）、右心房壓力（RAP）和肺毛細管契壓（PCWP），同時可顯著提高心臟指數（CI）。
微生物學
不適用。本品無抗微生物活性。
毒理學
動物毒理學研究
本品的急性毒性很低。靜脈給藥和腹腔給藥的最高非致死劑量為125mg～250mg/kg，皮下給藥的最高非致死劑量>1000mg/kg，口服給藥為200-至4000mg/kg。
重複給藥毒性-口服給藥途徑
對大鼠、犬和狨猴進行了口服重複給藥的毒性研究。對大叔的3項重複給藥毒性研究中時間最長達6個月，對犬的4項研究中最長達12個月。
對大鼠的研究中未觀察到實質性毒性。紅細胞（RBC）參數有輕度下降（在正常範圍內），原因可能是波生坦的血管舒張效應以及與之相關的血漿容積增加。對大鼠的研究中可見肝臟重量的增加；但所有大鼠的重複給藥研究中均為發現肝臟毒性的組織病理學證據。
對犬的大部分研究中，也可見RBC參數的輕度降低。極高劑量（500和1000mg/kg）下開展的為期4周研究中可見血清肝酶水平的升高，組織學上可見膽管增生和單個細胞壞死。為期6個月的研究（10、60和400mg/kg）中，當劑量高達400mg/kg時，均未見顯著毒性。為期12個月的研究（60、180、500mg/kg）中，高劑量下可見膽汁淤積和血清膽鹽增加的組織學變化跡象。犬研究中發現的鹼性磷酸酶輕度升高以及肝臟重量增加和肝細胞肥大都與藥物對微粒體酶的誘導作用相符。所有研究中均未出現小葉中心壞死的跡象。
狨猴口服本品（10、80和500mg/kg/天）的總體耐受性良好。未見系統毒性症狀。
致突變性
通過一系列的體外和體內試驗評價了本品的致突變和致裂性。所有試驗，包括使用含高含量雜質的產品在內，均無證據表明本品有致突變和致裂性。
致癌性
小鼠餵食波生坦2年後，450mg/kg/天的劑量組（按mg/m2計算，大約為人體最大推薦劑量（MRHD）125mg、bid的8倍），雄鼠肝細胞腺瘤和肝細胞瘤的發生率增加。同一試驗中，當劑量高於2000mg/kg/天（約MRHD的32倍）時，可見雄鼠和雌鼠結腸腺瘤發生率均增加。
大鼠口服給藥波生坦2年後，3000mg/kg/天劑量組雄性大鼠的甲狀腺濾泡細胞腺瘤和甲狀腺濾泡細胞腫瘤的總發生率顯著增加，該劑量約為一位50kg體重患者口服治療劑量的600倍，雌鼠以及雄鼠除甲狀腺外的其他部位的腫瘤發生率均無顯著增加。大鼠試驗表明本品可誘導輕度甲狀腺激素失衡。所有劑量下小鼠和大鼠的死亡率均未增加。
本品對小鼠為微粒體梅誘導劑，故肝臟腫瘤的形成並非意外。類似地，對大鼠尤其是雄性大鼠，本品易引起甲狀腺激素失衡從而導致甲狀腺腫瘤。無其他大鼠或小鼠腫瘤與本品的治療相關。在藥物製劑的致癌性試驗中，大鼠的甲狀腺及小鼠的肝臟為最常見的腫瘤發生部位，且在很多其它藥物的試驗中，可見這些腫瘤的發生。因為一系列廣泛的試驗顯示波生坦無遺傳毒性，所以這些結果不代表相關的腫瘤風險。
波生坦給藥大鼠中的睪丸發現
對大鼠2年的致癌性研究發現，與對照組相比，給藥組可見睪丸曲細精管萎縮發生率增加。大鼠給藥6個月或犬給藥長達12個月未見睪丸曲細精管萎縮發生率增加。當本品劑量高達4500mg/kg/天時，小鼠給藥2年後未見曲細精管萎縮的發生率升高。多個生育力試驗的結果顯示試驗動物的生育力正常，且精子參數（活力和計數）、睪丸和附睪重量以及組織病理學結果均正常。
生殖毒性
大鼠的生育力試驗表明本品不影響交配能力和聲育能力，對著床前胚胎髮育和著床也無影響。精子數、精子移動、精子活力和睪丸重量也無改變。
大鼠按相當於50kg患者口服6倍劑量給藥時，顯示本品有致畸形。在大鼠的胚胎-胎仔毒性研究中本品顯示劑量依賴的致畸作用，包括頭部、臉部及大血管畸形。劑量高達1500mg/kg/天時，在家兔中沒有觀察到出生缺陷。其它內皮素受體拮抗劑和內皮素基因敲除小鼠中可見類似的畸形，表明致畸形是這一類藥物的類效應。
藥代動力學
主要對健康受試者進行了波生坦的藥代動力學研究。
在健康受試者中，本品顯示與劑量和時間相關的藥代動力學。隨著靜脈給藥劑量的增加以及時間的推移，本品的清除率和分布容積隨之下降。口服給藥劑量不超過500mg時，系統暴露量與劑量呈比例關係。更高口服劑量時，Cmax和AUC增加的比例低於劑量增加比例。
多次給藥時，波生坦血漿濃度可逐漸下降至單次給藥後的50%-65%，出現這種下降的原因可能是肝酶代謝時的自身誘導所致。本品可在3-5天內達到穩態。
波生坦與血漿蛋白（>98%）主要是白蛋白高度結合。波生坦不能穿透紅細胞。
還不清楚波生坦的藥代動力學是否受性別、體重、種族或年齡的影響。
下表為肺動脈高壓患者的藥代動力學參數總結
在健康受試者中，本品顯示與劑量和時間相關的藥代動力學。隨著靜脈給藥劑量的增加以及時間的推移，本品的清除率和分布容積隨之下降。口服給藥劑量不超過500mg時，系統暴露量與劑量呈比例關係。更高口服劑量時，Cmax和AUC增加的比例低於劑量增加比例。
多次給藥時，波生坦血漿濃度可逐漸下降至單次給藥後的50%-65%，出現這種下降的原因可能是肝酶代謝時的自身誘導所致。本品可在3-5天內達到穩態。
波生坦與血漿蛋白（>98%）主要是白蛋白高度結合。波生坦不能穿透紅細胞。
還不清楚波生坦的藥代動力學是否受性別、體重、種族或年齡的影響。
下表為肺動脈高壓患者的藥代動力學參數總結
數據以算術平均值表示（及95%置信區間），而tmax以中位數（及範圍）表示。數據來自以125mg、bid維持劑量至少2周的肺動脈高壓患者。
吸收：波生坦的絕對生物利用度大約為50%，且不受食物影響。口服給藥後3-5小時達到最高血漿濃度。目前已有成人肺動脈高壓患者的口服和靜脈給藥的藥代動力學數據，數據顯示波生坦在成人肺動脈高壓患者中的暴露量約為健康成人受試者的2倍。
分布：本品的分布容積約為18L，清除率大約為8L/h。波生坦與血漿蛋白（>98%）主要是白蛋白高度結合。波生坦不能穿透紅細胞。
代謝：波生坦在肝臟中被細胞色素P450同工酶CYP3A4和CYP2C9代謝。人血漿中可分離出三種波生坦代謝物。其中只有一種代謝物Ro48-5033具有藥理學活性，該活性代謝物在成人患者中的暴露量高於健康受試者，且占波生坦效用最高可達25%。明確有膽汁淤積的患者，其活性代謝物的暴露量可能會增加。
排泄：波生坦主要通過膽汁清除。表面消除半衰期(t1/2)為5.4小時。
特殊人群及特殊狀況
兒童：根據體重對肺動脈高壓患兒進行單次和多次口服給藥的藥代動力學研究（見【臨床試驗】）。波生坦的暴露量可隨時間推移而下降，方式與本品已知的自身誘導特性一致。接受31.25mg、62.5mg、125mg，每日2次劑量治療的兒科患者，其波生坦平均AUC值（CV%）分別為3496（49）、5428（79）和6124（27）ng.h/ml，而接受125mg bid劑量治療的成年患者的平均AUC值為8149（47）ng.h/ml。波生坦在10-20kg、20-40kg和>40kg患兒血藥濃度達穩態時，血藥濃度分別為成年患者的43%、67%和75%。
老年人：尚未對年齡超過65周歲的患者進行波生坦的藥代動力學評價。
性別：本品的藥代動力學參數與性別之間未見明顯關聯或傾向。
肝功能不全者：輕度肝功能損害（Child-Pugh分級為A）患者的藥代動力學無明顯變化。輕度肝損傷患者的穩態波生坦AUC比與健康志願者高9%，其主要代謝物Ro48-5033的穩態AUC高33%。
在一項研究中研究了中度肝功能受損（Child-Pugh B級）對波生坦及其主要代謝物Ro48-5033的藥代動力學的影響。該項研究包含5名伴有Child-Pugh B級肝損傷和門靜脈高壓的肺動脈高壓患者以及3名正常肝功能的其它原因肺動脈高壓患者。在Child-Pugh B級肝損傷患者中，波生坦穩態AUC均值（95%CI）為360（212-613）ng.h/ml，即高於肝功能正常患者4.7倍（波生坦：AUC均值（95%CI）：76.1（9.07-638）ng.h/ml）；活性代謝物Ro48-5033的AUC均值（95%CI）為106（58.4-192）ng.h/ml），即高於肝功能正常患者12.4倍（Ro48-5033：AUC均值（95%CI）85.7（1.28-57.2）ng.h/ml）。
儘管患者數有限並且有較高的差異性，但這些數據仍表明在中度肝功能受損（Child-Pugh B級）患者中波生坦及其主要代謝物Ro48-5033暴露量顯著增加。
在Child-Pugh C級肝功能損害的患者中，沒有進行波生坦的藥物代謝動力學研究。全可利在中度至重度肝功能損傷患者，即Child-Pugh B級或C級患者中禁用。
腎功能不全者：相比腎功能正常的志願者，重度腎功能受損患者(肌酐清除率為15-30mL/min)波生坦的血漿濃度約減少10%，三種代謝物的血漿濃度增加約2倍。因為低於使用劑量3%的藥物通過尿排出，故腎功能受損的患者無需調整劑量。根據波生坦的物理化學性質和高度蛋白結合率，預期其在透析的過程中不會被顯著清除。
吸收：波生坦的絕對生物利用度大約為50%，且不受食物影響。口服給藥後3-5小時達到最高血漿濃度。目前已有成人肺動脈高壓患者的口服和靜脈給藥的藥代動力學數據，數據顯示波生坦在成人肺動脈高壓患者中的暴露量約為健康成人受試者的2倍。
分布：本品的分布容積約為18L，清除率大約為8L/h。波生坦與血漿蛋白（>98%）主要是白蛋白高度結合。波生坦不能穿透紅細胞。
代謝：波生坦在肝臟中被細胞色素P450同工酶CYP3A4和CYP2C9代謝。人血漿中可分離出三種波生坦代謝物。其中只有一種代謝物Ro48-5033具有藥理學活性，該活性代謝物在成人患者中的暴露量高於健康受試者，且占波生坦效用最高可達25%。明確有膽汁淤積的患者，其活性代謝物的暴露量可能會增加。
排泄：波生坦主要通過膽汁清除。表面消除半衰期(t1/2)為5.4小時。
特殊人群及特殊狀況
兒童：根據體重對肺動脈高壓患兒進行單次和多次口服給藥的藥代動力學研究（見【臨床試驗】）。波生坦的暴露量可隨時間推移而下降，方式與本品已知的自身誘導特性一致。接受31.25mg、62.5mg、125mg，每日2次劑量治療的兒科患者，其波生坦平均AUC值（CV%）分別為3496（49）、5428（79）和6124（27）ng.h/ml，而接受125mg bid劑量治療的成年患者的平均AUC值為8149（47）ng.h/ml。波生坦在10-20kg、20-40kg和>40kg患兒血藥濃度達穩態時，血藥濃度分別為成年患者的43%、67%和75%。
老年人：尚未對年齡超過65周歲的患者進行波生坦的藥代動力學評價。
性別：本品的藥代動力學參數與性別之間未見明顯關聯或傾向。
肝功能不全者：輕度肝功能損害（Child-Pugh分級為A）患者的藥代動力學無明顯變化。輕度肝損傷患者的穩態波生坦AUC比與健康志願者高9%，其主要代謝物Ro48-5033的穩態AUC高33%。
在一項研究中研究了中度肝功能受損（Child-Pugh B級）對波生坦及其主要代謝物Ro48-5033的藥代動力學的影響。該項研究包含5名伴有Child-Pugh B級肝損傷和門靜脈高壓的肺動脈高壓患者以及3名正常肝功能的其它原因肺動脈高壓患者。在Child-Pugh B級肝損傷患者中，波生坦穩態AUC均值（95%CI）為360（212-613）ng.h/ml，即高於肝功能正常患者4.7倍（波生坦：AUC均值（95%CI）：76.1（9.07-638）ng.h/ml）；活性代謝物Ro48-5033的AUC均值（95%CI）為106（58.4-192）ng.h/ml），即高於肝功能正常患者12.4倍（Ro48-5033：AUC均值（95%CI）85.7（1.28-57.2）ng.h/ml）。
儘管患者數有限並且有較高的差異性，但這些數據仍表明在中度肝功能受損（Child-Pugh B級）患者中波生坦及其主要代謝物Ro48-5033暴露量顯著增加。
在Child-Pugh C級肝功能損害的患者中，沒有進行波生坦的藥物代謝動力學研究。全可利在中度至重度肝功能損傷患者，即Child-Pugh B級或C級患者中禁用。
腎功能不全者：相比腎功能正常的志願者，重度腎功能受損患者(肌酐清除率為15-30mL/min)波生坦的血漿濃度約減少10%，三種代謝物的血漿濃度增加約2倍。因為低於使用劑量3%的藥物通過尿排出，故腎功能受損的患者無需調整劑量。根據波生坦的物理化學性質和高度蛋白結合率，預期其在透析的過程中不會被顯著清除。
貯藏
室溫保存，15-30℃。
包裝
鋁塑包裝，56片/盒。
有效期
62.5 mg規格：24個月。
125 mg規格：24個月。
125 mg規格：24個月。
執行標準
進口藥品註冊標準JX20050160
