氫溴酸伏硫西汀片

氫溴酸伏硫西汀片，用於治療成人抑鬱症。

藥品名稱

【通用名稱】氫溴酸伏硫西汀片

【英文名稱】Vortioxetine Hydrobromide Tablets

【漢語拼音】Qingxiusuan Fuliuxiting Pian

成份

本品活性成分為氫溴酸伏硫西汀

化學名稱：1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪，氫溴酸鹽

化學結構式：

分子式：C₁₈H₂₂N₂S，HBr

分子量：379.36

本品含以下輔料：（片芯）甘露醇、微晶纖維素、羥丙基纖維素、羧甲澱粉鈉（A型）、硬脂酸鎂；（薄膜包衣）羥丙甲纖維素、聚乙二醇400、二氧化鈦、氧化鐵紅（5mg）、氧化鐵黃（10mg）。

性狀

5mg：粉紅色，杏仁狀薄膜衣片。

10mg：黃色，杏仁狀薄膜衣片。

適應症

本品用於治療成人抑鬱症。

規格

（1）5mg （2）10mg (以C₁₈H₂₂N₂S計)

用法用量

本品應口服給藥，可以與食物同服或空腹服用。
本品初始劑量和推薦劑量均為10mg，每日1次。根據患者個體反應進行調整，最低可降低至5mg，每日一次。
抑鬱症狀緩解後，建議繼續接受本品治療至少6個月，以鞏固抗抑鬱療效。
停止治療
接受本品治療的患者停藥時無需逐步減量（參見【藥理毒理】)。

不良反應

本品最常見的不良反應是噁心。
不良反應通常為輕或中度，出現在開始治療的前2周。這些不良反應通常是一過性反應，一般不會導致停藥。胃腸道不良反應，如噁心，在女性中更常見。
不良反應列表
不良反應發生率表述為：十分常見（≥1/10）；常見（≥1/100至<1/10〕；偶見（≥1/1000至<1/100）；罕見（≥1/10000至<1/1000）；十分罕見（<1/10000）；未知（現有數據無法預估）。

特定不良反應描述
老年患者

65歲及以上的老年患者服用本品10mg，每日1次，或以上劑量時，患者的退出率較高。

65歲及以上的老年患者服用本品20mg，每日1次時，噁心和便秘的發生率（分別為42%和15%）高於65歲以下患者（分別為27%和4%）（參見【注意事項】）

性功能障礙

臨床研究中採用亞利桑那性體驗量表（ASEX）對性功能障礙進行了評估。本品劑量為5-15mg時與安慰劑之間沒有差異。然而，本品劑量為20mg時，治療中出現的性功能障礙（TESD）增多（參見【藥理毒理】）。

類別效應

主要在50歲及以上患者中開展的流行病學研究顯示，接受相關的抗抑鬱藥類別（SSRIs或TCAs）治療的患者的骨折風險升高。這一風險的發生機理不明，也不了解這一風險與本品是否存在相關性。

禁忌

對本品的活性成分或任一輔料過敏的患者禁用。
禁止與非選擇性單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）或選擇性單胺氧化酶A(MAO-A)抑制劑聯用（參見【藥物相互作用】）。

注意事項

兒童
尚未確定相關安全性和有效性，因此不建議將本品用於18歲以下抑鬱症患者的治療（參見【兒童用藥】）。在接受其他抗抑鬱藥治療的兒童和青少年的臨床研究中，與安慰劑組相比，治療組更為頻繁地觀察到自殺相關行為（自殺企圖和自殺想法）和敵對行為（主要是攻擊、對抗行為、憤怒）。
自殺/自殺想法或臨床惡化
抑鬱症與自殺想法、自殘和自殺（自殺相關事件）的風險升高有關。這一風險可持續至患者達到臨床治癒。接受治療的前幾周或更長時間內可能無法達到改善，因此應對患者進行密切監測，直至上述臨床症狀改善。依照常規臨床經驗，自殺風險在治療早期可能升高。
已知發生過自殺相關事件的患者或者開始治療前表現出明顯自殺想法的患者出現自殺想法或自殺企圖的風險較高，應在治療期間予以密切監測。一項抗抑鬱藥與安慰劑對照，治療精神疾病患者的臨床研究薈萃分析顯示，在25歲以下成人患者中與安慰劑相比，用藥後發生自殺行為的風險升高。
應在治療過程中對患者進行密切監控，特別是對高風險患者及治療早期和調整劑量後。應提醒患者（和患者照護者）需要監測臨床惡化、自殺行為或想法以及行為的異常變化，如果出現這些症狀應立即就醫。
癲癇發作

癲癇發作是服用抗抑鬱藥的一個潛在風險。因此，對於有癲癇發作病史的患者或有不穩定型癲癇的患者應謹慎給予本品（參見【藥物相互作用】）。對於出現癲癇發作的患者或者癲癇發作頻率提高的患者，應停止治療。

5-羥色胺綜合徵（SS）或神經阻滯劑惡性綜合徵（NMS）

本品用藥後可能發生5-羥色胺綜合徵（SS）或神經阻滯劑惡性綜合徵（NMS），潛在危及生命。聯用以下藥物後發生5-羥色胺綜合徵或神經阻滯劑惡性綜合徵的風險升高：5-羥色胺能活性物質（包括曲坦類）、妨礙5-羥色胺代謝的藥物（包括MAOIs）、抗精神病藥和其他多巴胺拮抗劑。應對患者進行5-羥色胺綜合徵或神經阻滯劑惡性綜合徵症狀和體徵的監測（參見【禁忌】和【藥物相互作用】）。

5-羥色胺綜合徵的症狀包括精神狀態改變（例如激動、幻覺和昏迷)、自主神經功能不穩（例如心動過速、血壓不穩定、過熱）、神經肌肉異常（例如反射亢進、動作失調）和/或胃腸道症狀（例如噁心、嘔吐、腹瀉）。如果發生上述情況，應立即停藥，並且開始對症治療。

躁狂/輕躁狂

本品應慎用於有躁狂/輕躁狂病史的患者，如果患者進入躁狂期，應停藥。

出血

具有5-羥色胺能效應的抗抑鬱藥（SSRIs、SNRIs）罕見關於出血異常的報告，如瘀斑、紫癜和其他出血事件（包括胃腸道或婦科出血）。對於服用抗凝劑和/或已知可影響血小板功能藥物[例如非典型抗精神病藥和酚噻嗪類、大部分三環抗抑鬱藥、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、乙醯水楊酸（ASA）]的患者，以及已知有出血傾向/障礙的患者，建議慎用（參見【藥物相互作用】）。

低鈉血症
具有5-羥色胺能效應的抗抑鬱藥(SSRIs、SNRIs)罕見關於低鈉血症的報告，原因很可能是抗利尿激素分泌失調(SIADH)。對於存在風險的患者，例如老年人、肝硬化患者或聯用已知可引起低鈉血症的藥物的患者，建議慎用。
對於發生症狀性低鈉血症的患者，應考慮停藥，並採取適當的醫學干預措施。

腎功能損傷
用於重度腎損傷患者的數據有限。因此應慎用（參見【藥代動力學】）。

肝功能損傷
尚未在重度肝損傷患者中對本品進行過研究，用於此類患者時應慎重（參見【藥代動力學】）。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期
關於本品用於孕婦的數據有限。
動物研究顯示本品具有生殖毒性（參見【藥理毒理】〕。
孕產婦在妊娠晚期使用5-羥色胺類藥物，新生兒可能發生以下症狀：呼吸窘迫、發紺、呼吸暫停、癲癇發作、體溫不穩定、餵食困難、嘔吐、低血糖、張力亢進、張力減退、反射亢進、震顫、神經過敏、易激惹、倦怠、不停哭泣、嗜睡和睡眠困難。出現這些症狀的原因可能是停藥產生的效應或過高5-羥色胺活性。大部分情況下，此類併發症會在產後立即出現或短時間內(<24小時)出現。

流行病學數據顯示妊娠期（尤其是妊娠晚期）使用SSRIs可能增加新生兒持續性肺動脈高壓（PPHN）的風險。雖然尚無任何研究探討過PPHN與本品之間的關聯，然而考慮到相關作用機理（5-羥色胺濃度提高），不能排除這一潛在風險。

除非臨床必需，否則本品不套用於妊娠期婦女。

哺乳期

現有動物數據顯示本品及其代謝產物可分泌入乳汁。因此預期本品可分泌入人體乳汁（參見【藥理毒理】）。不排除母乳餵養對嬰兒帶來的風險。因此必須權衡哺乳對孩子的益處及藥物治療對母親的益處，從而決定是否停止哺乳或停止/放棄本品治療。

生育力

在雄性和雌性大鼠中開展的生育力研究顯示，本品對生育力、精子質量或交配功能沒有影響（參見【藥理毒理】）。

存在服用相關類別的抗抑鬱藥（SSRIs）對精子質量產生可逆性影響的病例報導。迄今為止尚未觀察到對人的生育力有影響。

兒童用藥

尚無任何數據確定本品用於18歲以下兒童和青少年的安全性和有效性（參見【注意事項】)。

老年用藥

對於65歲及以上的患者，本品的初始劑量為最低有效劑量每日5mg，每日1次。

對駕駛和操作機械能力的影響

本品對駕駛和操作機械能力沒有影響或影響可忽略。然而，患者在駕駛或操作危險機械時應謹慎，尤其是開始接受本品治療或更改劑量時。

藥物相互作用

本品在肝臟內廣泛代謝，主要是由細胞色素CYP2D6介導。CYP3A4/5和CYP2C9也參與其代謝，但影響較小（參見【藥代動力學】）。

其他藥物影響本品的可能性

不可逆性非選擇性MAOIs

由於存在發生5-羥色胺綜合徵的風險，禁止將本品與不可逆性非選擇性MAOIs聯用。不可逆性非選擇性MAOI停藥14天后才能開始本品的治療。本品停藥14天后才能開始不可逆性非選擇性MAOI的治療（參見【禁忌】）。

可逆性、選擇性MAO-A抑制劑（嗎氯貝胺）

禁止將本品與可逆性、選擇性MAO-A抑制劑（例如嗎氯貝胺）聯用（參見【禁忌】）。如果證實必須聯用，所添加藥物應採用最低劑量並且在臨床上密切監測5-羥色胺綜合徵（參見【注意事項】）。

可逆性、非選擇性MAOI（利奈唑胺）

禁止將本品與弱可逆性、非選擇性MAOI（例如抗生素利奈唑胺）聯用（參見【禁忌】）。如果必須聯用，所添加藥物應採用最低劑量並且在臨床上密切監測5-羥色胺綜合徵（參見【注意事項】）。

不可逆性、選擇性MAO-B抑制劑（司來吉蘭、雷沙吉蘭）

本品與選擇性MAO-B抑制劑（如司來吉蘭或雷沙吉蘭）聯用後發生5-羥色胺綜合症的風險低於與MAO-A抑制劑聯用，但是聯用時仍需謹慎，有必要密切監測5-羥色胺綜合徵（參見【注意事項】）。

5-羥色胺類藥物

與具有5-羥色胺能效應的藥物（例如曲馬多、舒馬普坦和其他曲坦類）聯用可能導致5-羥色胺綜合徵（參見【注意事項】）。

聖約翰草

與具有5-羥色胺能效應的抗抑鬱藥和含有聖約翰草（貫葉連翹）的草藥聯用可能導致包括5-羥色胺綜合徵在內的不良反應的發生率升高（參見【注意事項】）。

降低癲癇發作閾值的藥物

具有5-羥色胺能效應的抗抑鬱藥可降低癲癇發作閾值。當與其他可降低癲癇發作閾值的藥物聯用時應謹慎[例如抗抑鬱藥（三環抗抑鬱藥、SSRIs、SNRIs）、精神安定藥（酚噻嗪類、噻噸類和苯丁酮類）、甲氟喹、安非他酮、曲馬多]（參見【注意事項】）。

ECT（電驚厥療法）

尚無同步給予本品和ECT的臨床經驗，需慎用。

CYP2D6抑制劑

在健康受試者中，同時給予本品（10mg/日）與安非他酮（強效CYP2D6抑制劑，150mg/次，每日2次）14天后，本品的暴露水平（血藥濃度-時間曲線下面積（AUC））升高2.3倍。服用本品後再聯用安非他酮所產生的不良反應，高於服用安非他酮後再聯用本品。根據患者的個體反應，如果在本品治療中加用強效CYP2D6抑制劑（例如安非他酮、奎尼丁、氟西汀、帕羅西汀），可考慮降低本品的使用劑量（參見【用法用量】）。

CYP3A4抑制劑和CYP2C9抑制劑

在健康受試者中，如果服用酮康唑400mg/日（CYP3A4/5和P糖蛋白抑制劑）6天后或服用氟康唑200mg/日（CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5抑制劑）6天之後加用本品，觀察到本品AUC分別升高1.3和1.5倍。無需進行劑量調整。

CYP2D6弱代謝者中的相互作用

CYP2D6弱代謝者合用強效CYP3A4抑制劑（例如伊曲康唑、伏立康唑、克拉黴素、泰利黴素、奈法唑酮、考尼伐坦和許多HIV蛋白酶抑制劑）和CYP2C9抑制劑（例如氟康唑和胺碘酮）的情況，尚未有具體研究，但是與上文所說的中等影響相比，預測聯合治療將導致這類患者的本品暴露水平發生更加明顯的升高（參見【藥代動力學】）。

在健康受試者中，未觀察到奧美拉唑（CYP2C19抑制劑）40mg單次給藥對本品多次給藥的藥代動力學產生抑制作用。

細胞色素P450誘導劑

在健康受試者中，如果給予利福平600mg/日（CYP同工酶廣譜誘導劑）10天后單次加用本品20mg，觀察到本品AUC降低72%。根據個體患者反應情況，如果在本品治療中加用細胞色素P450廣譜誘導劑（例如利福平、卡馬西平、苯妥英），可考慮進行劑量調整（參見【用法用量】）。

酒精

在健康受試者中單次聯用酒精（0.6g/kg)和本品20mg或40mg後，未觀察到對本品或酒精的藥代動力學有顯著影響，相對於安慰劑組，亦未觀察到顯著的認知功能損害。然而抗抑鬱藥治療期間不建議飲酒。

乙醯水楊酸

在健康受試者中未觀察到乙醯水楊酸150mg/日多次給藥對本品多次給藥的藥代動力學有影響。
本品影響其他藥物的可能性

抗凝劑和抗血小板藥

在健康受試者中多次聯用本品與固定劑量華法林後，相對於安慰劑組，未觀察到對國際標準化（凝血酶原時間）比值（INR）、凝血酶原或血漿R-\S-華法林值有顯著影響。此外，在健康受試者中，如果本品多次給藥後加用乙醯水楊酸150mg/日，相對於安慰劑組，未觀察到對血小板凝集，或者對乙醯水楊酸/水楊酸的藥代動力學產生顯著抑制作用。然而，本品與5-羥色胺類藥物與口服抗凝劑或抗血小板藥聯用存在藥效學相互作用，可能導致出血風險增高，因此聯用時應謹慎（參見【注意事項】）。

細胞色素P450底物

體外條件下，本品對CYP450同工酶未顯示出任何潛在的抑制或誘導作用（參見【藥代動力學】）。

在健康受試者中，本品多次給藥後未觀察到對以下細胞色素P450同工酶有抑制作用：CYP2C19（奧美拉唑、地西泮）、CYP3A4/5（炔雌醇、咪達唑侖）、CYP2B6（安非他酮）、CYP2C9（甲苯磺丁脲、S-華法林）、CYP1A2（咖啡因）或CYP2D6（右美沙芬）。

本品與地西泮或複方口服避孕藥聯用未觀察到藥效學相互作用。本品與地西泮10mg（單次給藥）聯用後，相對於安慰劑組，未觀察到顯著的認知功能損害。本品與複方口服避孕藥（炔雌醇30μg/左炔諾孕酮150μg）聯用之後，相對於安慰劑組，未觀察到對性激素水平產生顯著影響。

鋰鹽、色氨酸

在鋰鹽達穩態血藥濃度的健康受試者中，多次給予本品後，未觀察到對本品有臨床意義的影響。然而，有報導與鋰鹽或色氨酸聯用時具有5-羥色胺能效應抗抑鬱藥作用增強，因此本品與上述藥物聯用時應謹慎。

藥物過量

本品用藥過量的經驗有限。
服用40-75mg劑量範圍的本品之後可引起以下不良反應加重：噁心、體位性頭暈、腹瀉、腹部不適、全身瘙癢、嗜睡和潮紅。
用藥過量的處置方式包括對症治療和相關監測，建議進行醫學隨訪。

臨床試驗

臨床有效性和安全性
本品治療抑鬱症的有效性和安全性已經在臨床研究中（超過6700例以上患者）得到驗證，其中短期研究（≤12周）納入超過3700例患者。已經在成人（包括老年人）中開展了用於評價本品對於MDD短期有效性的12項雙盲、安慰劑對照、6/8周、固定劑量研究。12項研究中，其中9項研究有至少1個劑量組顯示了本品的有效性，體現在Montgomery-Asberg抑鬱評定量表(MADRS)或24項Hamilton抑鬱評定量表（HAM- D₂₄）的總分與安慰劑組之間存在至少2分的差異。本品治療組中達到有效和臨床緩解的患者比例，以及臨床整體印象-整體改善(CGI-I)的程度都顯著高於安慰劑組，顯示了本品治療的臨床意義，也支持了本品的有效性。本品有效性隨著劑量的提高而提高。

對成人短期安慰劑對照研究中第6/8周的MADRS總分相較於基線的平均變化所做的薈萃分析（MMRM），為單項研究中的效應提供了支持。在薈萃分析中，各項研究與安慰劑之間的總體平均差異具有統計學顯著性：5、10和20mg/日劑量分別為-2.3分（p=0.007）、-3.6分（p<0.001）和-4.6分(p<0.001)；薈萃分析中15mg/日劑量與安慰劑之間的差異未達到統計顯著，但與安慰劑之間的平均差異達到-2.6分。對治療有效者的匯總分析為本品的有效性提供了支持，服用本品能達到治療有效的患者比例範圍是46%-49%，與之相比安慰劑為34%（p<0.01；NRI分析）。
此外，5-20mg/天劑量範圍的本品對抑鬱症患者有廣譜的抗抑鬱有效性(通過所有MADRS單項分數的改善進行評估）。

一項MDD患者的12周雙盲、可變劑量比較研究，考察了本品和阿戈美拉汀25或50mg/日，進一步證明了本品10或20mg/日的有效性。通過MADRS總分改善情況所做的評估顯示，本品在統計學上顯著優於阿戈美拉汀，此外通過治療有效者和臨床緩解患者比例以及CGI-I改善情況顯示的臨床相關性也支持這一點。

維持治療

在預防復發的研究中驗證了本品抗抑鬱療效的持續性。12周開放治療後達到臨床治癒的患者隨機分配到本品（5或10mg/日）組或安慰劑組，然後在至少24周（24-64周）的雙盲期內觀察復發情況。在主要終點評估指標方面（抑鬱症的復發時間），本品優於安慰劑（p=0.004），風險比為2.0，即安慰劑組的復發風險為本品組的2倍。

老年患者

在一項對老年抑鬱症患者（年齡≥65歲，n=452，其中156人服用本品）開展的8周雙盲、安慰劑對照、固定劑量的研究中，通過評估MADRS和HAM-D24總分改善情況證實本品（5mg/日）優於安慰劑。觀察到的本品效應為第8周時MADRS總分與安慰劑之間存在著4.7分的差異（MMRM分析）。

患有重度抑鬱或者抑鬱合併高焦慮症狀的患者

在針對重度抑鬱症患者（基線MADRS總分≥30）以及合併高焦慮症狀的抑鬱症患者（基線HAM-A總分≥20）開展的短期研究中，本品也顯示了有效性（第6/8周時MADRS總分與安慰劑之間的總體平均差異範圍分別是2.8-7.3分和3.6-7.3分（MMRM分析））。在專門針對老年人的研究中，本品對於這些患者也有效。對這一患者人群的長期復發預防研究，也顯示了本品抗抑鬱效應的維持情況。

本品對數字元號轉換測試（DSST），聖地亞哥大學基於任務的生活能力測試（UPSA）（客觀評價）和認知損害自察問卷（PDQ）以及認知和生理功能調查問卷CPFQ（主觀評價）得分的影響

已在2項成年人和1項老年人短期安慰劑對照研究中研究了本品（5-20mg/day）對MDD患者的有效性。

與安慰劑相比，本品對數字元號轉換測試（DSST）有顯著影響，在2項成年人研究中，差異範圍在Δ=1.75（p=0.019）到4.26（p<0.0001）之間，在老年人研究中差異量為Δ=2.79（p=0.023）。在所有3項研究中DSST正確符號數相較於基線的平均變化的薈萃分析中（ANCOVA，LOCF），本品與安慰劑具有顯著差異（p<0.05），標準效應量為0.35。在相同3項研究的薈萃分析中，控制了MADRS總分的改變後，結果表明本品與安慰劑在DSST正確符號數相較於基線的平均變化值上仍然存在顯著差異（p<0.05），標準效應量為0.24。

一項研究採用聖地亞哥大學基於任務的生活能力測試（UPSA）評價了本品對功能的影響。本品與安慰劑存在統計顯著性差異。本品得分為8.0分，安慰劑為5.1分（p=0.0003）。

在一項研究中，使用認知損害自察問卷（PDQ）評價主觀認知功能，本品優於安慰劑，相比於基線的減分值，本品的減分值為14.6，而安慰劑為10.5（p=0.002）。當採用認知和生理功能調查問卷進行評價時，本品與安慰劑在主觀認知功能評價方面沒有顯著性差異，相比於基線，本品減分值為8.1，而安慰劑為6.9（p=0.086）。

耐受性和安全性

已經在短期和長期研究中確定了本品在5-20mg/日劑量範圍內的安全性和耐受性。關於不良反應的相關信息，參見【不良反應】。

相對於安慰劑組，本品不會引起失眠和嗜睡的發生率升高。

在短期和長期安慰劑對照臨床研究中，系統性評估了本品突然停藥後可能發生的停藥症狀。本品短期（6-12周）或長期（24-64周）治療後，停藥症狀的發生率或表現與安慰劑之間無臨床差異。

在本品的短期和長期臨床研究中，自行報告的性功能不良反應的發生率較低，並且與安慰劑類似。在採用亞利桑那性體驗量表（ASEX）的研究中，本品劑量為5-15mg/日時，治療中出現的性功能障礙（TESD）發生率以及ASEX總分與安慰劑之間未顯示有臨床意義的差異。當本品劑量為20mg/日時，與安慰劑相比觀察到TESD增多（發生率差異為14.2%，95%CI[1.4,27.0]）。

在短期和長期臨床研究中，相對於安慰劑組，本品對體重、心率或血壓無影響。

臨床研究中未觀察到肝臟和腎臟評估結果出現有臨床意義的變化。

在MDD患者中，本品未對ECG參數產生任何有臨床意義的影響，包括QT、QTc、PR和QRS間期。在對健康受試者開展的一項全面QTc研究中，在高達每日40mg劑量下，未觀察到QTc間期有延長的可能性。

兒童患者

目前尚未在兒童和青少年中開展本品的臨床試驗，故無法確定本品用於兒童和青少年人群的安全性和有效性（參見【兒童用藥】）。

在中國開展的臨床試驗

一項包括中國抑鬱症患者的8周、雙盲、隨機、固定劑量、多中心、對比性試驗中，考察了本品的有效性和安全性，患者接受本品10mg/日（126名中國患者）或文法拉辛150mg/日（130名中國患者）治療。MADRS總分相對基線的改變，證實本品組的MADRS評分改善與文法拉辛組的改善相當（本品組和文拉法辛組的MARDS總分變化分別為-19.99±0.95以及-20.09±0.97）。

次要療效終點HAM-A總分、CGI-S評分、CGI-I評分以及治療期間的有效率和緩解率亦顯示本品組的改善與文拉法辛組相似。

本品在中國患者中的安全性特徵與本品總體安全性特徵相似，參見【不良反應】。

中國患者中本品的整體不良反應發生率以及患者因不良反應的退出率均低於文拉法辛組。

目前20mg在中國尚無3期研究數據。

藥理毒理

藥理作用
氫溴酸伏硫西汀抗抑鬱作用機制尚不完全明確，但被認為與抑制5-羥色胺(5-HT）再攝取導致的血清素活性增強有關。氫溴酸伏硫西汀還具有其他一些活性，包括5-HT3受體拮抗作用和5-HT_1A 受體激動作用，這些活性在氫溴酸伏硫西汀發揮抗抑鬱效應中的作用尚未確定。
毒理研究
遺傳毒性
Ames試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性

大鼠生育力與早期胚胎髮育毒性試驗中，最高劑量120mg/kg/天（按照體表面積折算約為最大人體推薦劑量MRHD的58倍）未見對雌、雄大鼠生育力和早期胚胎髮育有明顯影響。

大鼠和家兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中，最高劑量分別為160mg/kg/天和60mg/kg/天（按照體表面積折算約為MRHD的77倍和58倍）對胎仔未見明顯致畸作用。但在≥30mg/kg/天（大鼠）和10mg/kg/天（家兔）劑量下（按照體表面積折算約為MRHD的15倍和10倍），均可見一定的發育毒性，主要表現為胎仔體重降低、骨化延遲。

大鼠圍產期毒性試驗中，≥40mg/kg劑量/天（按照體表面積折算約為MRHD的20倍)可導致活胎數降低、早期幼仔死亡率升高和發育（尤其是開眼時間）延遲。最高劑量120mg/kg/天（按照體表面積折算約為MRHD的58倍）可導致子代從出生到離乳時間段體重降低。幼仔發育的NOAEL為10mg/kg/天(按照體表面積折算約為MRHD的5倍)，F1代離乳後發育、性發育、交配能力和生育力的NOAEL為120mg/kg/天（按照體表面積折算約為MRHD的58倍）。

致癌性

採用CD-1小鼠和Wistar大鼠進行了2年經口給藥的致癌性試驗，小鼠最高給藥劑量為50mg/kg/天（雄性）和100mg/kg/天（雌性），大鼠最高給藥劑量分別為40mg/kg/天（雄性）和80mg/kg/天（雌性），按照體表面積折算，分別約為MRHD的12、24和20、39倍。

在大鼠中，80mg/kg/天（約為MRHD的39倍）雌性大鼠直腸息肉樣腺瘤發生率可見統計學意義的升高，但30mg/kg/天（約為MRHD的15倍）雌性大鼠和40mg/kg/天（約為MRHD的20倍）雄性大鼠均未見明顯升高。這可能與使用的溶媒（10%羥丙基β環糊精）所導致的炎症和增生有關。

小鼠致癌性試驗中，最高給藥劑量分別為50mg/kg/天（雄性，MRHD的12倍）和100mg/kg/天（雌性，MRHD的24倍），未見明顯致癌性。

藥代動力學

吸收

本品口服給藥後吸收緩慢充分但良好，在7-11小時內血漿濃度達到峰值。5、10或20mg/日多次給藥後，觀察到的平均C_max值為9-33ng/mL。絕對生物利用度為75%。未觀察到食物對藥代動力學的影響（參見[用法用量]）。在大約2周內達到穩態血漿濃度。
分布

平均分布容積(V_ss)為2，600L,提示其廣泛分布在血管外。本品與血漿蛋白之間發生高度結合（98-99%），且該結合顯示不依賴於本品血漿濃度。
生物轉化
本品在肝臟內廣泛代謝，主要是通過CYP2D6及小部分通過CYP3A4/5和CYP2C9催化進行氧化反應，以及之後的葡萄糖醛酸結合。
藥物相互作用試驗中未觀察到本品對CYP同工酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4/5有抑制或誘導作用。本品是一種弱P-gp底物和抑制劑。
本品的主要代謝物不具有藥理學活性。
消除

平均消除半衰期和口服清除率分別為66小時和33L/h。大約2/3的無活性本品代謝物通過尿液排出，大約1/3通過糞便排出。通過糞便排出的本品的量可忽略。

線性/非線性
藥代動力學在研究的劑量範圍（2.5-60mg/日）內呈線性且不具有時間依賴性。

基於5-20mg/日多次給藥後的AUC_0-24h，蓄積指數為5-6，與半衰期相符。

特殊人群

老年患者

在健康老年受試者（年齡≥65歲；n=20）中，10mg/日多次給藥後本品的暴露水平（C_max和AUC）比健康年輕對照受試者（年齡≤45歲）提高27%。對於65歲及以上患者，應將最低有效劑量5mg，每日1次作為本品的初始劑量（參見【老年用藥】）。

腎功能損傷患者
本品10mg單次給藥後，與相應的健康對照相比，採用Cockcroft-Gault公式估算出的腎損傷(輕度、中度或重度；每組n=8)可使暴露水平發生中等升高(最高為30%)。在末期腎病患者中，10mg劑量本品單次給藥後，透析過程中只減少了少部分本品(AUC和C_max降低了13%和27%；n=8)。不需要做出劑量調整(參見【注意事項】）。

肝功能損傷患者

本品10mg單次給藥後，未觀察到輕或中度肝損傷（Child-Pugh標準A或B；每組n=8）對本品藥代動力學有任何影響（AUC的變化小於10%）。不需要做出劑量調整。尚未在重度肝損傷患者中對本品進行過研究，應慎用（參見【注意事項】）。

CYP2D6基因型

CYP2D6弱代謝者體內的本品血漿濃度約為強代謝者體內的2倍。在CYP2D6弱代謝者中聯用強效CYP3A4/2C9抑制劑可能導致較高暴露水平（參見【藥物相互作用】）。

在CYP2D6超快代謝者中，本品10mg/日的血漿濃度，在5mg/日和10mg/日劑量用於強代謝者後達到的血漿濃度之間。與所有患者的情況類似，可根據患者的個體反應考慮進行劑量調整（參見【用法用量】）。

不超過30℃密封保存。

貯藏

不超過30℃密封保存。

包裝

透明鋁塑泡罩
7片/盒；14片/盒；28片/盒；56片/盒

有效期

48個月。

執行標準

JX20140377

批准文號

5mg：H20170381；H20170382
10mg：H20170383；H20170384

生產企業

H.Lundbeck A/S