氨甲環酸

氨甲環酸

氨甲環酸(Tranexamic acid)又名凝血酸,化學名為反-4-氨甲基環已烷甲酸,白色結晶性粉末;無臭,味微苦。在水中易溶,在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。分子式為C8H15NO2,分子量為157.21000,密度為1.095 g/cm3,熔點為233ºC,沸點為300.2ºC at 760 mmHg。

基本介绍

  • 中文名:氨甲環酸
  • 英文名:Tranexamic Acid
  • 別稱:傳明酸,凝血酸,止血環酸
  • 化學式:C8H15NO2
  • 分子量:157.21
  • CAS登錄號:1197-18-8
  • EINECS登錄號:214-818-2
  • 熔點:233ºC
  • 沸點:300.2ºC at 760 mmHg
  • 水溶性:水溶
  • 密度:1.095 g/cm3
  • 外觀:白色粉末
  • 閃點:135.4ºC
  • 套用:美白祛斑,止血
  • 原料產地:湖北應城
化合物簡介,基本信息,物化性質,毒理學數據,分子結構數據,計算化學數據,藥典標準,主要化學成分,性狀,鑑別,檢查,含量測定,化合物相關藥品說明,藥品名稱,成份,所屬類別,性狀,藥理毒理:,藥代動力學:,適應證,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,專家點評,臨床用途,創傷,顱腦創傷,經血過多,產後出血,外科手術,其他治療作用,美白效果,

化合物簡介

基本信息

中文名稱:氨甲環酸
中文別名:凝血酸;氨甲環酸(4-胺甲基環己酸);4-(氨甲基)環己甲酸;
英文名稱:Tranexamic acid
英文別名:1-(biphenyl-4-yl)methanamine;4-carboxycyclohexylmethylamine;(4-phenylphenyl)methylamine;4-aminomethylcyclohexane carboxylic acid;4-Biphenylmethylamine;
CAS號:701-54-2
分子式:C8H15NO2
分子量:157.21000
結構式:
氨甲環酸
精確質量:157.11000
PSA:63.32000
LogP:1.53640

物化性質

密度:1.095 g/cm3
熔點:233ºC
沸點:300.2ºC at 760 mmHg
閃點:135.4ºC
儲存條件:冷藏

毒理學數據

1、急性毒性:大鼠(口服)LD50:>15mg/kg 大鼠(靜脈)LD50:1,800mg/kg小鼠(口服)LD50:>15mg/kg小鼠(靜脈)LD50:1,600 mg/kg
由於食鹽的LD50是3,000 mg/kg,BPA的急性毒性程度與食鹽同。

分子結構數據

1、摩爾折射率:42.00
2、摩爾體積(m3/mol):143.4
3、等張比容(90.2K):368.6
4、表面張力(dyne/cm):43.6
5、 極化率:16.65

計算化學數據

1、疏水參數計算參考值(XlogP):-2
2、氫鍵供體數量:2
3、氫鍵受體數量:3
4、可旋轉化學鍵數量:2
5、拓撲分子極性表面積(TPSA):63.3
6、重原子數量:11
7、表面電荷:0
8、複雜度:139
9、同位素原子數量:0
10、確定原子立構中心數量:0
11、不確定原子立構中心數量:0
12、確定化學鍵立構中心數量:0
13、不確定化學鍵立構中心數量:0
14、共價鍵單元數量:1

藥典標準

主要化學成分

本品為反-4-氨甲基環已烷甲酸。按乾燥品計算,含C8H15NO2不得少於99.0%。

性狀

白色結晶性粉末;無臭,味微苦。
在水中易溶,在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。

鑑別

(1)取本品約0.1g,加水5ml溶解後,加茚三酮約10mg,加熱,漸顯藍紫色。
(2)本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(《藥品紅外光譜集》409圖)一致。

檢查

鹼度
取本品0.5g,加水10ml溶解後,依法測定 ,pH值應為7.0~8.0。
溶液的澄清度與顏色
取本品1.0g,加水20ml溶解後,溶液應澄清無色。
氯化物
取本品0.50g,依法檢查,與標準氯化鈉溶液7.0ml製成的對照液比較,不得更濃(0.014%)。
硫酸鹽
取本品0.50g,依法檢查,與標準硫酸鉀溶液3.5ml製成的對照液比較,不得更濃(0.07%)(供口服或注射用)或與標準硫酸鉀溶液2.0ml製成的對照液比較,不得更濃(0.04%)(供靜脈輸液用)。
有關物質
取本品,加水溶解並定量稀釋製成每1ml中約含氨甲環酸10mg的溶液,作為供試品溶液;精密量取1ml,置200ml量瓶中,用水稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液。照高效液相色譜法(2010年版藥典二部附錄Ⅴ D)試驗,用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑,以0.23%十二烷基硫酸鈉溶液(取磷酸二氫鈉18.3g,加水800ml溶解,加三乙胺8.3ml混勻後,再加入十二烷基硫酸鈉2.3g,振搖使溶解,用磷酸調節pH值至2.5,加水至1000ml,搖勻)-甲醇(60:40)為流動相,檢測波長為220nm。取氨甲環酸與氨甲苯酸加水溶解並稀釋製成每1ml中含氨甲環酸0.2mg與氨甲苯酸2μg的溶液,取20μl注入液相色譜儀,調節流速,使氨甲環酸峰保留時間約為13分鐘,氨甲環酸峰與氨甲苯酸峰的分離度應大於5.0。取對照溶液20μl,注入液相色譜儀,調節檢測靈敏度,使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10%。再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主峰保留時間的3倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰,相對保留時間約1.2的環烯烴雜質峰面積乘以校正因子0.005後,不得大於對照溶液主峰面積的0.2倍(0.1%);氨甲苯酸峰面積乘以校正因子0.006後,不得大於對照溶液主峰面積的0.2倍(0.1%);相對保留時間約1.5的Z-異構體峰面積乘以校正因子1.2後,不得大於對照溶液主峰面積0.4倍(0.2%),其他單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的0.2倍(0.1%),環烯烴、氨甲苯酸、Z-異構體峰面積分別乘以校正因子後與其他雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積(0.5%)。
易炭化物
取本品0.50g,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅷ O),如顯色,與對照液[用水稀釋1倍的黃綠色或橙黃色1號比色液(2010年版藥典二部附錄Ⅸ A第一法)]比較,不得更深。
乾燥失重
取本品,在105℃乾燥至恆重,減失重量不得過0.5%。
熾灼殘渣
取本品1.0g,依法檢查,遺留殘渣不得過0.1%。
鋇鹽
取本品1.0g,加水20ml溶解後(溶液如不澄清,濾過),分為2等份:一份中加稀硫酸1ml;另一份中加水1ml,靜置15分鐘,兩液應同樣澄清。
重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣,依法檢查,含重金屬不得過百萬分之十。

含量測定

取本品約0.12g,精密稱定,加冰醋酸40ml溶解後,加結晶紫指示液1~2滴,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯藍綠色,並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當於15.72mg的C8H15NO2。

化合物相關藥品說明

藥品名稱

【通用名稱】氨甲環酸片
【商品名稱】妥塞敏 Transamin
【英文名稱】Tranexamic Acid Tablets
【漢語拼音】An Jia Huan Suan Pian

成份

本品主要成份為氨甲環酸,其化學名稱為:(E)-4-氨甲基環己烷甲酸。
分子式:C8H15N02
分子量:157.21

所屬類別

化藥及生物製品>>血液系統藥物>>促凝血藥>>抗纖維蛋白溶解藥
化藥及生物製品>>婦產科用藥>>其他婦產科用藥

性狀

本品為白色薄膜衣片(異型片),除去薄膜衣後顯白色。

藥理毒理:

纖溶現象與機體在生理或病理狀態下的纖維蛋白分解、血管通透性增加等有關,亦與纖溶引起的機體反應、各種出血症狀及變態反應等的發生髮展和治癒相關聯。氨甲環酸可抑制這種纖溶酶的作用,而顯示止血、抗變態反應、消炎效果。
  1. 抗纖維蛋白溶酶作用
    氨甲環酸能與纖溶酶和纖溶酶原上的纖維蛋白親和部位的賴氨酸結合部位(LBS)強烈吸附,阻抑了纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結合,從而強烈地抑制了由纖溶酶所致纖維蛋白分解。另外,在血清中ɑ2巨球蛋白等抗纖溶酶的存在下,氨甲環酸抗纖溶作用更加明顯,止血作用更加顯著。
  2. 止血作用
    異常亢進的纖溶酶將會引起血小板的凝集抑制及凝固因子的分解。輕度的亢進首先導致纖維蛋白的分解。因而考慮在一般出血時,氨甲環酸可阻抑纖維蛋白分解而起到止血作用。
  3. 抗變態反應、消炎作用
    氨甲環酸可抑制引起血管滲透性增強、變態反應及炎症性病變的激肽及其它活性肽的產生(豚鼠、大鼠)。

藥代動力學:

  1. 血藥濃度
    健康成年人單劑(500mg片)口服本品的藥代動力學參數如下所示:
    單劑(500mg) 口服給藥時氨甲環酸的藥代動力學參數(n=5)
  2. 分布
    大鼠單劑經口給C-氨甲環酸時,大部分器官內的與總血藥濃度相同,給藥2小時後顯示最髙濃度;腎、肝的血藥濃度髙於血液,其它器官的血藥濃度低於血液。
  3. 代謝和排泄
    健康成年人單劑口服氨甲環酸片500mg或250mg後,吸收迅速。給藥後24小時,其給藥量的40-70%以原型經尿排出。
氨甲環酸

適應證

本品可用於:
1.前列腺、尿道、肺、腦、子宮、腎上腺、甲狀腺、肝等富有纖溶酶原激活物臟器的外傷或手術出血。
2.用作溶栓藥,如組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、鏈激酶及尿激酶的拮抗物。
3.人工流產、胎盤早期剝落、死胎和羊水栓塞引起的纖溶性出血。
4.局部纖溶性增高的月經過多、眼前房出血及嚴重鼻出血。
5.用於防止或減輕因子Ⅷ或因子Ⅸ缺乏的血友病患者拔牙或口腔手術後的出血。
6.中樞動脈瘤破裂所致的輕度出血,如蛛網膜下腔出血和顱內動脈瘤出血,套用本品止血優於其他抗纖溶藥,但必須注意並發腦水腫或腦梗死的危險陛。至於重症有手術指征患者,本品僅可作輔助用藥。
7.用於治療遺傳性血管性水腫,可減少其發作次數和嚴重度。
8.血友病患者發生活動性出血。
9.對黃褐斑有確切療效。

用法用量

靜脈滴註:一般成人一次0.25~0.5g,必要時可每日1~2g,分1-2次給藥。根據年齡和症狀可適當增減劑量,或遵醫囑。
為防止手術前後出血,可參考上述劑量。治療原發性纖維蛋白溶解所致出血。劑量可酌情加大。

不良反應

在一項2954例的報告中,主要的不良反應為:食欲不振0.61%(18例)、噁心0.41%(12例)、嘔吐0.20%(6例)、胃灼熱0.17%(5例)、瘙癢0.07%(2例)、皮疹0.07%(2例)等。
當出現下述不良反應時,應停止給藥並進行適當處置:
氨甲環酸
在使用本品期間,如發生任何不良事件和/或不良反應,應告知醫生。

禁忌

1.對本品中任何成份過敏者禁用。2.正在使用凝血酶的患者禁用。(請參照“藥物相互作用”項)

注意事項

  1. 以下患者應慎重給藥
    (1)有血栓的患者(腦血栓、心肌梗塞、血栓靜脈炎等)以及可能引起血栓症的患者。[有使血栓穩定化的傾向]
    (2)有消耗性凝血障礙的患者。(與肝素等並用)[有使血栓穩定化的傾向]
    (3)術後處於臥床狀態的患者以及正在接受壓迫止血的患者。[上述情況易發生靜脈血栓,給予本藥後有使血栓穩定化的傾向。有在下床運動及解除壓迫後發生肺栓塞的報告。
    (4)有腎功能不全的患者[有時血藥濃度升高]
    (5)對本劑有既往過敏史的患者。
  2. 指導用藥:告訴患者應從PTP板中取出藥片,然後服用(有報導因誤服了PTP板,硬銳角部分刺入了食道黏膜,更為嚴重的導致穿孔,並引發縱隔竇道炎等嚴重的合併症)。

孕婦及哺乳期婦女用藥

在懷孕期間使用氨甲環酸的少量數據顯示本品對胎兒沒有危害。
尚無本品用於孕婦的臨床試驗數據。孕婦慎用個本品。
尚無本品用於哺乳期婦女的臨床試驗數據。由於母乳中氨甲環酸的濃度很低(只有血中的百分之一),嬰兒每日從母乳中吸收的藥量很少。在確實需要時,哺乳期婦女孕婦應遵醫囑使用本品。

兒童用藥

尚無本品用於兒童的臨床試驗數據。在確實需要時,應遵醫囑使用本品。

老年用藥

一般高齡患者因生理機能的減退,應注意減少用藥量。

藥物相互作用

如圖:
氨甲環酸

藥物過量

有報導長期大量給狗投藥後可引起視網膜病變。
尚缺乏本品人用藥過量的研究和報導,一旦發生過量,應給予對症和支持治療。

專家點評

其止血機制與氨基己酸和氨甲苯酸相同,療效比氨甲苯酸好,對創傷性出血效果尤其顯著。維持時間較長。可用於急性、慢性、局限性或全身性纖溶系統亢進所致出血。對於中樞神經系統出血,如蛛網膜下腔和顱內動脈瘤出血,套用本品止血優於其他抗纖溶藥。另外,彌散性血管內凝血所致的繼發性高纖溶狀態,在未肝素化前,慎用本品。

臨床用途

創傷

研究顯示,氨甲環酸可以安全可靠地降低創傷出血患者的死亡率。有鑒於此,氨甲環酸這種廉價的、非專利藥物,已經列入了WHO必備藥品清單中,並將在世界高、中、低收入國家中得到廣泛套用。

顱腦創傷

研究顯示,接受氨甲環酸的顱腦患者發生進行性出血的可能降低,死亡率亦有降低的趨勢。
儘管這兩項研究均沒有得出十分明確的結論,但仍提示了氨甲環酸有可能改善創傷性腦損傷的預後,這將為後續研究打下基礎,例如即將實施並招募多達10000名顱腦損傷患者的CRASH-3研究,它將為氨甲環酸對於改善死亡率和致殘率的療效方面提供可靠的證據。

經血過多

氨甲環酸能夠顯著降低經血過多婦女的血量損失。一項評價抗纖溶藥(主要為氨甲環酸)治療經血過多的Cochrane系統評價指出,與安慰劑或其他治療相比,抗纖溶製劑可以更多的降低月經過多婦女的血量損失,同時不增加副反應的發生率。美國食品藥品監督管理局已於2009年11月13日批准將氨甲環酸口服片作為重度經血過多婦女的治療措施。

產後出血

研究顯示,氨甲環酸使產後出血量顯著地減少。然而由於納入的三個隨機試驗的方法學質量都稍低,目前尚無來自高質量研究的證據支持抗纖溶藥在產後出血的套用。當前,一項名為WOMAN(The World Maternal Antifibrinolytic Trial)的隨機雙盲安慰劑對照試驗正在開展,它將在全球招募15000患者,為早期套用氨甲環酸對於產後出血患者的死亡率、子宮切除率等改善方面提供可靠證據。

外科手術

一項納入65個隨機對照試驗的Cochrane系統評價指出,氨甲環酸使術後輸血的風險降低了近1/3(RR 0.61, 95% CI 0.53 to 0.70), 並減少了術中和術後的出血量,同時血栓栓塞事件的發生率並未增高。

其他治療作用

氨甲環酸也作為二線方案用於因子Ⅷ缺乏的血友病患者手術前後的輔助治療。並且還可用於遺傳性血管性水腫。

美白效果

其退黑除斑的功效比維生素C高約50倍,是果酸的近10倍左右。

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