抗氧化應激類藥物

普羅布考（probucol,又名丙丁酚）是1977年首先在美國上市的調血脂藥，其化學結構與已知的調血脂藥結構類型均不同。由於其在降膽固醇的同時降低了高密度脂蛋白膽固醇（HDL）而淡出市場。經過二十多年的臨床研究，人們發現，普羅布考雖然降低了HDL，但動脈粥樣硬化不但沒有加重，相反，普羅布考顯示了強大的抗動脈粥樣硬化作用。除此之外，普羅布考還具有強大的抗氧化，抗衰老、防治血管成形術後再狹窄等作用。普羅布考再次吸引了眾多臨床醫師的眼光。現就其套用方面的研究進展作一綜述。

基本介紹

• 中文名：抗氧化應激類藥物
• 外文名：probucol
• 又名：丙丁酚
• 上市：1977年

套用

心血管疾病

1．降血脂，消除跟腱和皮膚黃瘤[1]：普羅布考降脂作用確切，對家族性高膽固醇血症有特效。短期用藥（小於3個月）降低總膽固醇10%-20%，降低LDL-C10%-20%，長期用藥可降低總膽固醇20%-25%，降低HDL-C約30%。由於降低了HDL致使普羅布考自1997年上市後長時間未受重視。在普羅布考與普伐他汀消除黃瘤的比較研究中發現[2]，普羅布考治療1年後，除血脂明顯降低外，36例病人中有13例患者黃瘤消退，而普伐他汀治療組中僅有1例消退。並且對那些HDL明顯降低的患者，黃瘤的消退也更明顯，這一發現使愛美的高脂血症患者喜不自禁。提示普羅布考有可能通過減低HDL的顆粒大小而顯著消除黃瘤，HDL的降低並沒有影響其臨床療效的發揮。
2． 防治PTCA後再狹窄：1997年Tardif等在新英格蘭雜誌上發表了著名的MVP試驗[3]。這是一個隨機、雙盲、安慰劑對照的設計，327名冠脈狹窄患者分為安慰劑組、普羅布考組、複合維生素組和普羅布考+複合維生素組，PTCA術前先治療1月，之後進行PTCA手術，術後繼續治療6月，最後通過定量冠脈造影、血管內超聲和臨床終點事件來評價PTCA術後普羅布考防治冠脈再狹窄的作用，該研究有力的證明：普羅布考有效防治PTCA術後再狹窄。此後大量的臨床試驗[4，5]均證明了這一作用，從而奠定了普羅布考在預防PTCA術後再狹窄的藥物領導地位。正如美國心臟學會執行委員會主席Libby所說的，MVP研究非常令人鼓舞，因為它是說明藥物在降低再狹窄方面有顯著作用的第一項真正設計良好的臨床試驗。這一驚人的研究成果除了本身實際套用價值，更引起了有關PTCA再狹窄機制研究的挑戰性問題。
3．抗動脈粥樣硬化，預防冠心病：早在1980年Tedeschi等[6]就對1133名患者進行了普羅布考用藥後的安全性和有效性以及對冠心病發病率和死亡率的影響的研究，經過9年的追蹤觀察發現，膽固醇明顯下降，但不管進入試驗前有無冠心病史，普羅布考治療后冠心病發病率沒有增加：無意外死亡，也無猝死或因冠脈事件的死亡。隨後Miettinen等[7]進行了跨地區、多中心的研究，對3490例中年男性進行了多因子預防試驗，經過5年的追蹤觀察發現，凡單用或合用普羅布考者，儘管其HDL降低，冠心病卻很少發生。普羅布考降低HDL卻能預防冠心病的事實說明，降低HDL並不總是有害，對HDL的抗動脈粥樣硬化的作用還有待於進一步研究。普羅布考抗動脈粥樣硬化的作用已得到臨床醫師的共識，並把它作為一線用藥。
4．治療心絞痛[8]：在對48名患有冠心病和心功能在II-III級的男性心絞痛患者的研究中發現，普羅布考通過有效地抑制自由基的脂質過氧化作用，使血液的脂質譜正常化，同時具有穩定紅細胞和血小板的結構和功能的作用，明顯地改善心絞痛的發作。這一作用可能主要與普羅布考促進紅細胞的成熟，改善心肌的缺血缺氧有關。
5．延緩和治療心力衰竭[9]：阿黴素是臨床常用的抗腫瘤藥物，但其對心臟有較大的毒性反應，可致心律失常、心肌病、心力衰竭。普羅布考通過抗氧化和降脂作用保護阿黴素所致的心肌病、心力衰竭已經得到幾個實驗的證明。對於其他原因如基因缺陷所致的心力衰竭也有效[12]。他汀類調脂藥沒有類似作用，考慮這一作用主要與其抗氧化作用有關。因此，普羅布考與阿黴素合用治療腫瘤，可有效預防心力衰竭。
6．治療肺動脈高壓[10]：有研究通過皮下注射Monocrotaline的小鼠製造的肺動脈高壓模型發現，普羅布考治療20天后可通過防止平滑肌細胞的增生，抑制右心室的肥大，使右心室的收縮壓明顯降低，而中心靜脈壓無明顯改變，從而減輕肺動脈壓力，有效地抑制了肺動脈高壓的進展。同時普羅布考有降脂和改善紅細胞的功能，可降低肺動脈高壓時血液的高凝狀態。
7．提高急性心肌梗死後的生存率：普羅布考除通過抗氧化和降脂作用保護阿黴素所致的心肌病、心力衰竭外[9]，在急性心肌梗死後的小鼠動物模型上發現，普羅布考通過減輕心肌纖維化，緩解氧化應激和降低炎症因子如IL-1和IL-6的表達等多種作用改善左心室的結構和收縮功能，提高急性心肌梗死後的生存率[11]，與對照組比較為87.9% vs 50.6% 。
普羅布考在降低膽固醇方面稍差於他汀類，但在消除黃瘤和防治PTCA術後再狹窄的作用是其他調血脂藥不可比擬的。他汀類除調脂作用外，還具有抗炎、抗血栓和穩定動脈粥樣斑塊等多種作用，因此，普羅布考與他汀類的聯合套用很有可能是以後預防冠心病的一個用藥方向。

非心血管疾病

1．抗衰老，延長壽命[12]：Braun等通過對HDL的受體SR-BI和Apo E都敲除後的小鼠實驗發現，儘管餵的是低脂飲食，這種小鼠也很快就出現與人的冠心病的相同病理改變如心肌梗死、心律失常和早死，平均壽命為6周。而同時餵具有降脂和抗氧化作用的普羅布考後發現，普羅布考可以逆轉心臟的異常改變，可以防止早期冠心病和死亡，使小鼠的生命明顯的延長達60周（平均36周）。普羅布考可延緩心力衰竭的發生，甚至在已經出現了冠心病的情況下也具有同樣的效果。普羅布考治療後可以調節基因敲除後小鼠的病理生理過程，為臨床防治心血管疾病提供了新的思路。
2．治療2型糖尿病，延緩糖尿病併發症的出現：研究採用SZ導致的2型糖尿病小鼠模型發現，普羅布考通過減輕氧化應激，抑制胰島β細胞的凋亡，促進胰島素的生物合成，保護胰腺的功能。治療10-16周后可以提高糖耐量[13]；普羅布考也可以通過調節血脂和抗氧化作用可以減少尿蛋白的排出，減少腎臟的肥大，阻止糖尿病腎病的進展[14]。
3．降低轉氨酶，治療脂肪肝：Merat等[15]採用隨機、對照、雙盲的研究方法，對30名經活檢明確為非酒精性脂肪肝的患者研究發現，普羅布考0.5, Bid, 治療6個月後發現，AST由治療前的81.9U降低至36.2U，ALT由102.2U降低至 44.7U，P<0.01，其中有9個患者肝功能全部恢復正常。進一步的研究發現[16]，即使是每天服用普羅布考0.5也可以達到降低轉氨酶的效果。這一研究結果表明，普羅布考具有良好的降血脂和護肝的雙重作用，讓伴有轉氨酶升高的高脂血症患者看到了希望。
4．治療系統性硬化和減輕雷諾氏病的症狀[17]：Dento等通過與尼氟地平對照的臨床研究發現，普羅布考治療12周后可明顯減輕系統性硬化病、原發性和自身免疫性雷諾氏病的臨床症狀和發作的頻率，作者認為是氧化的脂蛋白介導了血管的損傷，而普羅布考的抗氧化作用抑制了這一過程。這個研究結果為治療這一類免疫性疾病提供了新的途徑。
5．治療不孕症[18]。哺乳類動物的雌性生育依賴於卵巢和卵巢外環境（如下丘腦-垂體-卵巢軸）。Miettinen等用敲除了HDL受體SR-BI的雌性小鼠模型研究了脂蛋白在生育中的作用，結果發現敲除SR-BI後HDL不正常，卵巢功能失調而導致不孕。而通過普羅布考治療或激活ApoAI後可以糾正HDL結構和功能的異常，逆轉了不孕。血脂異常導致動物不育的研究結果提示肝臟-卵巢軸也可能影響人類女性的生育。
6．.抗腫瘤：普羅布考和抗腫瘤藥物阿黴素或5-氟尿嘧啶合用可以減少藥物的副作用已經得到證實[9]。為進一步了解普羅布考是否具有抗腫瘤作用，Nishimura等[19]採用缺乏胸腺的小鼠模型，通過移植人類的頭頸部鱗癌的細胞至這種小鼠模型發現，普羅布考通過防止新生血管的形成和誘導腫瘤細胞的凋亡，達到了抗腫瘤的目的。
7．放射保護作用[20]：惡性腫瘤患者往往需要放射治療，而放射治療可以導致嚴重的不良反應。有人通過動物實驗發現，用11Gy的χ線照射腸黏膜，普羅布考通過不同途徑（腸腔、靜脈注射、胃管飼入和食物中加入）給藥發現，普羅布考經靜脈或直接胃飼給藥可以起到放射保護的作用，使腸黏膜腺管的數量以及黏膜的厚度較對照組明顯增多。但口服給藥沒有發現這一作用，具體機理未明。
普羅布考在非心血管疾病方面的套用更應引起我們的關注，尤其是在抗衰老、降低轉氨酶、治療不孕症和治療免疫系統疾病方面的套用。普羅布考的抗氧化作用在治療臨床疾病中發揮了優勢，也給臨床醫師在治療類似疾病方面提供了新的思路。

研究方向

綜上所述，普羅布考是降血脂藥，兼有強大的抗氧化作用和抗動脈粥樣硬化作用，不但可以廣泛套用於心血管系統專科疾病的治療，在與衰老、癌症、中風、免疫性疾病等相關係統疾病的治療也具有強大的作用。但目前大部分研究多局限於動物實驗或體外研究，由於種族差異，普羅布考對人體是否也具有同樣的效果還有待於進一步的臨床研究。普羅布考的作用機理獨特，但至今對其代謝過程尚不明了。另外，對於普羅布考在降低HDL的同時具有抗動脈粥樣硬化的機理也有待於深入研究。

參考文獻

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