抗心絞痛藥

抗心絞痛藥物主要通過擴張血管、減慢心率，降低左室舒張末期容積而減少心肌耗氧量；通過擴張冠脈、促進側支循環，開放和促進血液重新分布等增加心肌氧的供給；通過促進脂代謝轉化為糖代謝而改善心肌代謝和抑制血小板聚集和血栓形成等方式產生作用。常用藥物有硝酸酯類、β受體阻斷藥、鈣通道阻滯藥、抗血小板藥及血管經張素Ⅰ轉化酶抑制劑等。

主要包括硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑：

硝酸酯類

硝酸甘油（nitroglycerin）是硝酸酯類的代表藥，由於其具有起效快、療效肯定、使用方便、經濟等優點，是防治心絞痛最常用的藥物。硝酸甘油口服因受首關效應等的影響，生物利用度僅為8%，故臨床上舌下含服或外用（軟膏或貼膜）。

藥理作用

硝酸甘油的基本作用是鬆弛平滑肌，但對不同組織器官的選擇性有差別，以對血管平滑肌的作用最顯著。由於硝酸甘油擴張了體循環血管及冠狀血管，因而具有如下作用：

①降低心肌耗氧量 小劑量硝酸甘油可明顯擴張靜脈血管，減少回心血量，心室內壓減小，心室壁張力降低，射血時間縮短，心肌耗氧量減少。稍大劑量也可顯著舒張動脈血管，降低了心臟的射血阻力，從而降低了左室內壓和心室壁張力，降低心肌耗氧；

②擴張冠狀動脈增加缺血區血液灌注；

③降低左室充盈壓，增加心內膜供血，改善左室順應性；

④保護缺血的心肌細胞減輕缺血損傷。

作用機制

硝酸甘油通過與內源性血管內皮舒張因子（endothelium derived relaxing factor, EDRF, 即NO）相同的作用機制鬆弛平滑肌而又不依賴於血管內皮細胞。因此，在內皮有病變的血管仍可發揮作用。。硝酸甘油在平滑肌細胞內經谷胱甘肽轉移酶的催化釋放出NO。NO與可溶性鳥苷酸環化酶活性中心的Fe2+結合後可激活鳥苷酸環化酶，增加細胞內cGMP的含量，進而激活cGMP依賴性蛋白激酶，減少細胞內Ca2+釋放和外Ca2+內流，細胞內Ca2+減少使肌球蛋白輕鏈去磷酸化，而鬆弛血管平滑肌。硝酸甘油擴血管作用中還有PGI2和細胞膜超極化的機制參與。此外，硝酸甘油通過產生NO而抑制血小板聚集、粘附，也有利於冠心病的治療。

臨床套用

舌下含服硝酸甘油能迅速緩解各種類型心絞痛。在預計可能發作前用藥也可預防發作。對急性心肌梗死者，多靜脈給藥，不僅能降低心肌耗氧量、增加缺血區供血，還可抑制血小板聚集和粘附，從而縮小梗死範圍。此外，由於硝酸甘油可降低心臟前、後負荷，因此也可用於心衰的治療。還可舒張肺血管、降低肺血管阻力，改善肺通氣，用於急性呼吸衰竭及肺動脈高壓的患者。

注意事項

• 多數不良反應是由其血管舒張作用所引起，如面頰部皮膚潮紅，搏動性頭痛，眼內壓升高等。大劑量可出現直立性低血壓及暈厥。劑量過大可使血壓過度下降，冠狀動脈灌注壓過低，並可反射性興奮交感神經、增加心率、加強心肌收縮性，反而可使耗氧量增加而加重心絞痛發作。超劑量時還會引起高鐵血紅蛋白血症，表現為嘔吐、紫紺等。
• 硝酸甘油連續套用2周左右可出現耐受性，劑量大小、用藥頻度、給藥途徑、劑型等都影響耐藥性的產生。用藥劑量大或反覆套用過頻易產生耐受性。不同類的硝酸酯之間存在交叉耐受性，停藥1～2周后耐受性
• 同類藥還有硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯，其作用及機制與硝酸甘油相似，但作用較弱，起效較慢，作用維持時間較長。主要口服用於心絞痛的預防和心肌梗死後心衰的長期治療。

β受體拮抗劑

β腎上腺素受體拮抗藥可使心絞痛病人心絞痛發作次數減少、改善缺血性心電圖、增加患者運動耐量、減少心肌耗氧量、改善缺血區代謝，縮小心肌梗死範圍。現已作為一線防治心絞痛的藥物。

抗心絞痛作用

1．降低心肌耗氧量 β受體拮抗藥通過拮抗β受體使心肌收縮力減弱、心肌纖維縮短速度減慢、減慢心率及降低血壓，可明顯減少心肌耗氧量。但它抑制心肌收縮力可增加心室容積，延長心室射血時間，導致心肌耗氧增加，但總效應仍是減少心肌耗氧量。

2．改善心肌缺血區供血 冠脈血管β受體阻斷後，非缺血區與缺血區血管張力差增加促使血液流向已代償性擴張的缺血區，從而增加缺血區血流量。其次，由於心率減慢，心舒張期相對延長，有利於血液從心外膜血管流向易缺血的心內膜區。此外，也可增加缺血區側枝循環，增加缺血區血液灌注量。

此外，本類藥物因拮抗β受體，可抑制脂肪分解酶活性，減少心肌游離脂肪酸含量；改善心肌缺血區對葡萄糖的攝取和利用，改善糖代謝，減少耗氧；促進氧合血紅蛋白結合氧的解離而增加組織供氧。

臨床套用

β受體拮抗藥對硝酸酯類不敏感或療效差的穩定型心絞痛，可使發作次數減少，對伴有心律失常及高血壓者尤為適用。長期使用β受體阻斷藥能縮短僅有缺血心電改變而無症狀的心絞痛患者的缺血時間。β受體阻斷藥還能降低有心肌梗死者心絞痛的發病率和死亡率。

對冠狀動脈痙攣誘發的變異型心絞痛不宜套用。對心肌梗死也有效，能縮小梗死區範圍，但因抑制心肌收縮力，故應慎用。β受體拮抗藥和硝酸酯類合用，宜選用作用時間相近的藥物，通常以普萘洛爾與硝酸異山梨醇酯合用。β受體拮抗藥能對抗硝酸酯類所引起的反射性心率加快和心肌收縮力增強，硝酸酯類可縮小β受體拮抗藥所致的心室容積增大和心室射血時間延長，二藥合用能協同降低耗氧量，減少用量，副作用也減少。

β受體拮抗藥一般宜口服給藥，因劑量的個體差異大，應從小量開始逐漸增加劑量。停用β受體拮抗藥時應逐漸減量，如突然停用可導致心絞痛加劇或/和誘發心肌梗死。對心功能不全、支氣管哮喘、哮喘既往史及心動過緩者不宜套用。長期套用後對血脂也有影響，本類藥物禁用於血脂異常的患者。

鈣離子拮抗劑

鈣通道阻滯藥是臨床用於預防和治療心絞痛的常用藥，特別是對變異型心絞痛療效最佳。

抗心絞痛作用

• 1．降低心肌耗氧量 鈣通道阻滯藥能使心肌收縮力減弱，心率減慢，血管平滑肌鬆弛，血壓下降，心臟負荷減輕，從而使心肌耗氧減少。
• 2．舒張冠狀血管 本類藥物對冠脈中較大的輸送血管及小阻力血管有擴張作用，特別是對處於痙攣狀態的血管有顯著的解除痙攣作用，從而增加缺血區的血液灌注。此外還可增加側枝循環，改善缺血區的供血和供氧。
• 3．保護缺血心肌細胞 Ca2+通道阻滯藥通過抑制外鈣內流，減輕缺血心肌細胞的Ca2+超負荷而保護心肌細胞，對急性心肌梗死者，能縮小梗死範圍。
• 4．抑制血小板聚集 不穩定型心絞痛與血小板粘附和聚集、冠狀動脈血流減少有關，大多數急性心肌梗死也是由動脈粥樣硬化斑塊破裂，局部形成血栓突然阻塞冠狀動脈所致。鈣通道阻滯藥阻滯Ca2+內流，降低血小板內Ca2+ 濃度，抑制血小板聚集。

有報導，鈣通道阻滯藥還有促進血管內皮細胞產生及釋放內源性NO的作用。

臨床套用

鈣通道阻滯藥治療心絞痛有如下優點：

• ①鈣通道阻滯藥有強大的擴張冠狀動脈作用，變異型心絞痛是最佳適應證；
• ②鈣通道阻滯藥因有鬆弛支氣管平滑肌作用，故更適合心肌缺血伴支氣管哮喘者；
• ③鈣通道阻滯藥抑制心肌作用較弱，特別是硝苯地平還具有較強的擴張外周血管、降低外周阻力作用且血壓下降後反射性加強心肌收縮力，可部分抵消對心肌的抑制作用，因而較少誘發心衰；
• ④心肌缺血伴外周血管痙攣性疾病患者禁用β受體拮抗藥，而鈣通道阻滯劑因擴張外周血管恰好適用於此類患者的治療。常用於抗心絞痛的鈣通道阻滯藥有硝苯地平、維拉帕米、地爾硫zhuo、哌克昔林及普尼拉明。由於鈣通道阻滯藥有顯著解除冠狀動脈痙攣的作用，因此對變異型心絞痛療效顯著，對穩定型心絞痛及急性心肌梗死等也有效。

鈣通道阻滯藥與β受體拮抗藥聯合套用,特別是硝苯地平與β受體拮抗藥合用更為安全，二者合用對降低心肌耗氧量起協同作用，β受體拮抗藥可消除鈣通道阻滯藥引起的反射性心動過速，後者可抵消前者收縮血管作用。臨床證明對心絞痛伴高血壓及運動時心率顯著加快者最適宜。

其它藥物

• 卡維地洛（carvedilol）β1、β2和α受體阻斷藥，又具有一定的抗氧化作用，故可用於心絞痛、心功能不全和高血壓的治療。
• 嗎多明（molsidomine）代謝產物作為NO的供體，釋放NO，發揮與硝酸酯類相似的作用。舌下含服或噴霧吸入用於穩定型心絞痛或心肌梗死伴高充盈壓者療效較好。
• 尼可地爾（nicorandil）是K+通道激活劑，既有激活血管平滑肌細胞膜K+通道，促進K+外流，使細胞膜超極化，抑制Ca2+內流作用，還有釋放NO，增加血管平滑肌細胞內cGMP生成的作用。使冠脈血管擴張，減輕Ca2+超載對缺血心肌細胞的損害。主要適用於變異型心絞痛和慢性穩定型心絞痛，且不易產生耐受性。同類藥還有吡那地爾（pinacidil）和克羅卡林（cromakalim）。