天然自身抗體

天然自身抗體(natural autoantibody,NAA)是指在沒有任何抗原主動免疫的情況下，正常機體內天然產生並存在的免疫球蛋白。歷史上人們對NAA的認識經歷了一個複雜而矛盾的過程，從一開始把所有的自身抗體一概看作是"可怕的自身毒素（horror autotoxicus）"，到發現並證實了NAA在正常人體內的存在，目前已逐步認識到NAA具有一系列重要的生物學功能，是機體天然免疫的重要組成部分。作為生理機制的NAA正在引起學術界的高度關注，有關NAA的研究論著數量也在迅速增多。

基本介紹

• 中文名：天然自身抗體
• 外文名：natural autoantibody
• 縮寫：NAA
• 性質：免疫球蛋白

三種類型

NAA具有IgM、IgG和IgA三種同種型，在胚胎及新生兒時期主要為IgM，而成人則絕大部分屬於IgG。NAA的同種型從μ鏈向γ鏈轉變的機制尚不清楚，有人推測天然自身反應性B細胞本身可能具有從μ鏈向γ鏈轉變的能力，而無需與T細胞進行反應，也有人認為成年個體血清中自身反應性IgG的產生有可能是天然自身反應性B細胞遭遇具有與自身表位相似的外來抗原的結果。

特點

在與抗原結合方面，NAA具有多反應性(poly-reactivity)的特點，能夠識別數種自身或/和外來的抗原。多反應性的存在並不意味著NAA完全缺乏與抗原結合的特異性，每種自身反應性NAA都具有一套與眾不同的特異性靶抗原。分析NAA的分子結構，發現其互補性決定區3（CDR3）是決定多反應性的主要部位，如將一多反應性單克隆抗體的重鏈CDR3移植到一個本來是單一反應性的IgG分子上，可以使該IgG獲得多反應活性。

早期的文獻表明NAA與自身抗原的結合具有低親和力（affinity）和高親合力（avidity）的特點。但近年發現NAA的親和力變異很大，解離常數多在10 -5－10 -8 M範圍，有人發現對IL-1α特異的NAA的解離常數高達5×10-11M。天然自身抗體並不一定必須具有較高的親和力才能產生有效的免疫應答。低親和力NAA間的網路性互動反應可以產生新的生物學活性，這些活性源於網路的綜合效應，而不一定為組成網路的各獨立成分所具備。

締合性（connectivity）是用來描述抗體可變區（V區）與互補的Ig可變區或淋巴細胞表面受體可變區之間反應程度的概念。NAA表現出比外來抗原主動免疫所產生的"免疫"抗體更高的締合性。NAA能識別自體血清中Ig的獨特型，可為體液免疫系統提供構建V區介導的強大的網路潛力。通過與膜表面抗原結合，NAA可以激活B淋巴細胞，來調節整個B細胞的功能狀態，包括NAA抗體的表達。正常IgG對全部T細胞repertoire的選擇也具有重要潛能。因此，具有締合性的NAA在維持機體自身穩定，特別是免疫系統的自穩態中具有非常重要的作用。

按照B細胞定位及表面標誌的不同，可以將其分為傳統的CD5-B細胞（B-2細胞）、腹腔CD5+ B細胞（B-1a細胞）和腹腔CD5- B細胞（B-1b細胞），目前多數學者認為B-1a細胞是產生NAA的主要細胞。人類胚胎期的B細胞repertoire主要表達自身反應性克隆，而此時CD5+ B細胞構成脾B細胞的50-70%，臍帶血和肝B細胞的90%。但亦有資料顯示CD5- B細胞也可以產生多反應性NAA，而類風濕性關節炎和Sjogren's綜合徵患者循環血中CD5+ B細胞的數量增加，這些細胞被證明能夠產生高親和力的病理性自身抗體，所以NAA產生的細胞學基礎尚需要進行更深入的研究加以闡明。 　對人類天然自身抗體、外源性抗原誘導產生的單克隆抗體以及與自身免疫性疾病相關的單克隆抗體三者V區基因的分析研究，發現了一些它們各自抗原結合位點的基因結構特點。大多數NAA由胚系基因編碼，而且實際上不發生突變，但編碼NAA的胚系基因具有經體細胞突變後編碼病理性自身抗體的潛能。

重大進展

IgG和IgM天然自身抗體都各自識別一組保守的自身抗原，且保持終生穩定。用ELISA方法觀察NAA的抗原特異性，發現在鼠和人類，NAA可以與許多進化上保守的膜表面抗原、胞漿內抗原及循環血中的抗原成分結合。NAA還可以與某些病理性自身抗體識別共同的自身抗原，如甲狀腺球蛋白、中性粒細胞胞漿抗原、內源性因子（intrinsic factor）、因子Ⅷ（Ⅷ factor）、腎小球基底膜等。 　隨著免疫學基礎理論的發展和研究技術的進步，一些具有自身反應特性的抗體和免疫活性細胞逐漸被發現廣泛地存在於正常的個體當中，越來越多的免疫學研究者開始認識到，自身免疫(autoimmunity)作為一種機制，不僅存在於自身免疫性疾病，也存在於正常生理情況，故有"生理性"(physiological)與"病理性"(pathological)之分。這一觀念上的轉變，被視為20世紀80年代以來免疫學基礎理論的重大進展之一。

生理功能

NAA作為"生理性自身免疫"或稱"正常自身免疫"(normal autoimmunity)的重要組成部分，在維護機體免疫狀態平衡、調節生理機能、防禦感染、監視腫瘤等多方面具有重要的意義。綜合文獻中的報導，NAA的生理功能主要有以下幾個方面：①通過抗原交叉反應的特性識別病原微生物，可作為防禦外來感染的第一道防線；②協助清除衰老或凋亡的細胞，參與生理穩定狀態的調節；③參與向T細胞遞呈抗原的作用；④能夠結合併封閉超抗原、中和炎症介質從而發揮抗炎活性；⑤對腫瘤的發生有監視作用，可以通過結合於惡變細胞膜表面抗原而阻抑腫瘤的發展，或協助免疫細胞進行識別和殺傷；⑥通過抗獨特型作用中和自發和少量產生的病理性自身抗體，防止自身免疫病的發生；⑦通過與T細胞、B細胞表面受體的結合影響這兩種免疫細胞 repertoire的形成，參與免疫系統自身穩定的調節。

天然自身抗體的功能和意義

目前，經確認的人類自身免疫性疾病有20 多種，其中的絕大多數以自身抗體為致病因子；還有許多其它人類疾病與自身抗體密切相關。因此，提到自身杭體，人們往往將它與疾病相聯繫。 但近十幾年來，一些免疫學研究者開始認識到，自身免疫(autoimmunity)，作為一種機制，不僅存在於自身免疫性疾病，也存在於正常生理情況，故有“生理性”(physiological) 與“病理性”(pathological) 之分。這一觀念上的轉變，被視為80年代以來免疫學基礎理論的重大進展之一。天然自身抗體就是“生理性自身免疫”或稱“正常自身免疫" (normal autoimmunity) 的主要組成部分。

存在的普遍性

近二十年來的研究表明，正常人和動物體內普遍存在著大量的自身抗體D ，即天然自身抗休(NAA. naturalautoantibody) ,NAA所識別的自身抗原涉及眾多機體成份，有的位於細胞內(如多種細胞骨架蛋白。組蛋白) ，有的位於細胞膜〔如A2 徽球蛋白) ，有的位於細胞外液(如轉鐵蛋白) ; 從化學本質上區分。除蛋白質外，還有核酸(DNA 等)、脂類(膽固醉、磷脂) 和多糖。一些細胞因子和激素也是NAA 識別的成分，甚至免疫系統本身的功能蛋白，如MHC分子，T 細胞

受休、CD4, CD8，都已證明是NAA 識別的對象。NAA本身，可以是Igm，也可以是IgG 或IgA。NAA 不僅存在於人和小鼠體內，也存在於兔、大鼠和魚等動物體內。有人認為NAA 的存在不過是抗徽生物抗體與自身抗原產生文叉反應的結果.其實不然，因為在新生兒和新生小鼠體內均可發現NAA;無菌條件下餵養的小鼠也不例外關於NAA 的存在，不僅有大量的血清學證據，還有充分的細胞學證據在用正常未免疫小鼠脾細胞製作的雜交瘤細胞中，有相當大一部分細胞克隆能分泌自身反應性(autoreactive)抗體[，〕在被EB病毒水生化的IE 常人B淋巴細胞中，分泌自身抗體的細胞克隆也占很高的比例[t7。有證據表明，人B 淋巴細胞中的CD5' 細胞(相當於小鼠的Ly-I 細胞) 可能是專門負責產生NAA 的細胞群. 但尚待進一步證實

NAA 的特性

NAA 具有與病理性自身抗體和人工免疫產生的抗體不同的特性[D 。首先，NAA大多表現出廣泛的多反應性(polyreactivity或multi-reactivity)，即一種NAA可以識別兩種以上的抗原。經人〔免疫誘導產生的抗體在其親和力成熟過程中往往發生可變區的體細胞突變(somatic mutation) , 病理性自身抗體在這方面與人工免疫抗體相似，而NAA 的可變區往往由未發生體細胞突變的胚系抗體基因(germline antibody gene) 編碼。由於未經過親和力成熟過程，大多數NAA 對抗原的親合力較低,NAA可變區往往含有較多的喊性氮基酸，特別是精氨酸. 帶側鏈輕基的胺基酸似乎也相對較多。因此，NAA 的抗原結合位點往往是親水環境.在機體內，NAA之間並不是相互獨__立的，而是呈現廣泛的互動反應。其分子基礎為獨特型抗獨特型相互作用(idiotype-antiidiotype interaction) 。這一性質被稱為NAA 的締合性(connectivity) ，它使體內NAA 形成一張相互制約的網路結構. 血清中IgG類型的NAA 受Igm 及其它些因子的部分抑制，而工gMNAA不存在這種情況。

NAA的功能多樣性

大量研究表明，NAA 具有廣泛的功能和作用。

3. 1 維持內環境穩定作用: Grabar 認為。NAA 通過與衰亡細胞以及某些代謝產物結合，可以促進後者的清除，有利於維持機體內環境的隱定[‘〕。例如，抗區帶3 蛋白(band-3protein)NAA與衰老紅細胞的結合，可以促進單核細胞對衰老紅細胞的吞嗡作用。

3. 2 免疫調節: NAA 作為正常機體免疫系統的一部分，對免疫系統具有多重調節作用。這首先歸因於NAA通過獨特型相互作用在NAA 內部、NAA 與其它天然抗體之間、NAA 與T細胞受體之間形成的網路系統表面攜帶多反應性自身抗體的B淋巴細胞可能在抗原提呈中起重要作用n1 抗壇E NAA 可能具有抗過敏作用。Cohen 和Cooke 還提出一個假說. 認為NAA 可以防止自身免疫性疾病的發生[s1

3. 3 杭感染NAA的多反應性，使它們既能與自身抗原結合，也能與病原微生物結合，具有“萬能鑰匙”(skeleton key) 的性質。在特異性抗感染免疫反應產生以前，這一作用尤為重要。實際上，可以把NAA看作抵抗微生物入侵的第一道防線或第一道免疫屏障(first line of defense, or first immune barrier ) .

3. 4 催化活性: 1995 年Paul 等報導，從免疫的動物和正常人血清純化的IgG 組分具有廣泛的蛋白水解活性。由於該類活性對膚類底物的選擇性較差。被稱作多反應性蛋白水解活性(polyreactiveproteolytic activity)。奇怪的是，這類活性在一些自身免疫性疾病中明顯降低; 相應地，在部分自身免疫性疾病病人的自身抗體庫中出現了高度選擇性的蛋白水解活性t'1

3. 5 其它作用: 1997年Dicout 和Nerriere 報導, NAA 可能象許多血漿蛋白那樣具有運送小分子活性物質的作用圈。還有研究證明，一株被稱為SCH94. 03 的單克隆NAA 可以促進多發硬化症小鼠中樞神經系統的再甘鞘化〔remyelination) ，從而促進中樞系統的損傷修復DI. 可以相信，隨著研究的深入，還將發現NAA 的一些新的功能和作用

NAA 的理論意義

德國免疫學家Paul Ehrlich 早在約100 年前就創用“horrorautotoxicus" 恐怖的自身毒家) 一詞。強調自身抗體是有害的。一旦出現將造成可怕的後果。NAA 的發現，一改“自身抗體有害”的傳統觀點，將自身免疫機制引入正常的免疫系統，要求人們在免疫學觀念上實現由“horro r autotoxicus" 向"gnothi seauton' (古希臘語，意即knowyourself— 認識你自己) 的_______轉變G7。由NAA和生理狀態下存在的自身反應性T 細胞組成的生理性自身免疫機制，不僅對機體無害，而且具有重要的功能NAA 還向經典的“克隆選擇學說. 提出了挑戰。Burnet 在“克隆選擇學說鉀中指出，能產生自身抗體的細胞將被機體視為“禁忌細胞" ( forbidden clone ) 而被清除(clonal delet ion) ，故在正常機體內不存在自身抗體，這與NAA大量、普誼存在的事實相悖。結合其它情況，一些研究人員已經開始尋找新的、比克隆選擇學說具有更廣泛適應性的免疫學理論。NAA 在方法學上給免疫學研究的啟示是、要注意研究正常、天然狀態下的免疫系統及其自主活動(autonomous activities)，而不是只研究面對外來抗原選擇壓力時的免疫系統，因為兩種情況下免疫系統的行為樣式可能是不同的。

NAA 的臨床意義

NAA 還具有重要的臨床意義。首先，在一些臨床疾病中，機體的N人A 將發生質和量的變化。感染性疾病(如瘧疾，AIDS) 往往伴隨NAA 水平的普遍上升; 在純合子地中海貧血病人中，工gA NAA 水平升高，在精神分裂症病人中，針對肌紅蛋白、微管蛋白的IgM NAA 活性升高，針對多巴胺的址MNAA活性則降低，對其它一些自身抗原的反應性則與正常人水平無異. 在一些自身免疫性疾病(如SLE) 中，NAA 的整體反應性模式與正常人的不同。臨床上已經證明，大劑量靜脈輸入正常人免疫球蛋白療法對許多疾病(包括感染，自身免疫性疾病) 具有良好的效果其機理可能不是單一的。NAA研究可以為該療法提供部分理論依據，並有助於該方法的進一步完善. 討論NAA 的臨床意義必須提到NAA 與病理性自身抗體之間的關係。一方面, NAA 的免疫調節功能可能有助於防止病理性自身抗體和自身免疫性疾病的發生Csl ; 另一方面，也有研究表明，一些NAA 可能是病理性自身抗休的前身。