為白色或類白色結晶性粉末；無臭或幾乎無臭，味微苦。在水中略溶，在乙醇中極微溶解。熔點為188～192℃，對人型結核桿菌有較好的抗菌作用，在pH5~5.5時，殺菌作用最強。在人體內抑菌濃度12.5μg/ml，達50μg/ml可殺滅結核桿菌。作用機制可能與吡嗪酸有關，吡嗪醯胺滲透入吞噬細胞後並進入結核桿菌菌體內，菌體內的醯胺酶使其脫去醯胺基，轉化為吡嗪酸而發揮抗菌作用。另因吡嗪醯胺在化學結構上與煙醯胺相似，通過取代煙醯胺而干擾脫氫酶，阻止脫氫作用，妨礙結核桿菌對氧的利用，而影響細菌的正常代謝，造成死亡。
基本介紹
- 中文名：吡嗪醯胺
- 別稱：異煙醯胺
- 化學式：C5H5N3O
- 分子量：123.11
- 熔點：188-192℃
- 外觀：白色或類白色結晶性粉末
- 拼音：bǐ qín xiān àn
化合物簡介,基本信息,物化性質,安全信息,用途,藥典標準,來源（名稱）、含量（效價）,性狀,鑑別,檢查,含量測定,類別,貯藏,實驗室分析法,藥物說明,作用用途,藥理作用,藥代動力學,適應症,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,藥物相互作用,
化合物簡介
基本信息
中文名：吡嗪醯胺
英文名：Pyrazinamide (Aldinamide,PZA)
中文別名：氨甲醯基吡嗪、吡嗪甲醯胺、異煙醯胺
英文別名：Aldinamide、Diazinamide、Eprazine、Isopyratsin、Piraldina、Pyrafat、Pyrazide、PyrazinoicAcidAmide、Tebrazid、Zinamide
CAS號：98-96-4
結構式：
分子式：C5H5N3O
分子量：123.11
精確質量：123.04300
PSA：68.87000
LogP：0.27580
物化性質
外觀與性狀：透明至灰白色結晶粉末
密度：1.301g/cm3
熔點：189-191 °C(lit.)
沸點：357.4ºC at 760 mmHg
閃點：169.9ºC
水溶解性：15 mg/mL
穩定性：常溫常壓下穩定。在一個密閉容器存儲。儲存在陰涼，乾燥，通風良好的區域，遠離不相容物質。存儲低於40ºC.
安全信息
海關編碼：2933599090
WGK Germany：3
危險類別碼：R11
安全說明：S22-S24/25
RTECS號：UQ2275000
危險品標誌：F; C
用途
用作為抗結核病藥。
藥典標準
來源（名稱）、含量（效價）
本品為吡嗪甲醯胺。按乾燥品計算，含C5H5N3O不得少於99.0%。
性狀
本品為白色或類白色結晶性粉末。
本品在水中略溶，在甲醇或乙醇中微溶。
熔點
本品的熔點（2010年版藥典二部附錄ⅥC）為188～192℃。
鑑別
（1）取本品0.1g，加水10ml溶解，加硫酸亞鐵試液1ml，溶液顯橙紅色；加氫氧化鈉試液使成鹼性後，轉變為藍色。
（2）取本品，加水溶解並製成每1ml中約含10μg的溶液，作為供試品溶液（1），照紫外-可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA）測定，在310nm的波長處有最大吸收。取供試品溶液（1）用水稀釋製成每1ml中約含10μg的溶液，作為供試品溶液（2），照紫外-可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄Ⅳ A）測定，在268nm的波長處有最大吸收。
（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》191圖）一致。
檢查
酸度
取本品，加水溶解並稀釋製成每1ml中約含15mg的溶液，依法測定（2010年版藥典二部附錄Ⅵ H），pH值應為5.0～7.0。
溶液的顏色
取本品0.10g，加水10ml溶解後，溶液應無色。
硫酸鹽
取本品0.30g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅧB），與標準硫酸鉀溶液1.0ml製成的對照液比較，不得更濃（0.033%）。
有關物質
取本品約20mg，加水溶解並稀釋製成每1ml中約含0.4mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，用水定量稀釋製成每1ml中約含0.8μg的溶液，作為對照溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）測定，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以水（用冰醋酸調節pH值至3.0）-甲醇（92：8）為流動相；檢測波長為268nm。取吡嗪醯胺適量，加水溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.04mg的溶液，取溶液4ml與鹽酸1ml，混勻，置水浴中加熱5分鐘，使吡嗪醯胺部分水解為吡嗪酸，放冷，作為系統適用性試驗溶液。取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，理論板數按吡嗪醯胺峰計算不低於3000，最大降解產物吡嗪酸峰與吡嗪醯胺峰的分離度應大於3.0。取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的25%，再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，各雜質峰面積的和不得大於對照溶液的主峰面積（0.2%）。
乾燥失重
取本品，置五氧化二磷乾燥器中減壓乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ L）。
熾灼殘渣
不得過0.1%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N）。
重金屬
取本品0.50g，加醋酸鹽緩衝液（pH 3.5）2ml與水23ml，加熱溶解後，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第一法），含重金屬不得過百萬分之二十。
含量測定
取本品約0.10g，精密稱定，加醋酐50ml溶解後，照電位滴定法（2010年版藥典二部附錄ⅦA），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於12.31mg的C5H5N3O。
類別
抗結核病藥。
貯藏
遮光，密封保存。
實驗室分析法
方法名稱：吡嗪醯胺原料藥—吡嗪醯胺的測定—中和滴定法
套用範圍：該方法採用滴定法測定吡嗪醯胺原料藥中吡嗪醯胺的含量。
該方法適用於吡嗪醯胺原料藥。
方法原理：供試品加水及40%氫氧化鈉溶液置蒸餾瓶中，4%硼酸溶液作為吸收液，並加入甲基紅-溴甲酚綠混合指示液，蒸餾完全後用鹽酸滴定液滴定，並將滴定結果用空白試驗校正，根據滴定液使用量，計算吡嗪醯胺的含量。
試劑：1. 40%氫氧化鈉溶液
2. 4%硼酸溶液
3. 鹽酸滴定液（0.1mol/L）
4. 甲基紅-溴甲酚綠混合指示液
5. 基準無水碳酸鈉
儀器設備：
試樣製備：1. 鹽酸滴定液（0.1mol/L）
配製：取鹽酸9mL，緩緩注入適量水中，冷卻至室溫，加水稀釋至1000mL，搖勻。
標定：取在270~300℃乾燥至恆重的基準無水碳酸鈉約0.15g，精密稱定，加水50mL使溶解，加甲基紅-溴甲酚綠混合指示液10滴，用本液滴定至溶液由綠色轉變為紫紅色時，煮沸2分鐘，冷卻至室溫，繼續滴定至溶液由綠色變為暗紫色。每1mL鹽酸滴定液（0.1mol/L）相當於5.30mg的無水碳酸鈉。根據本液的消耗量與無水碳酸鈉的取用量，算出本液的濃度。
2. 甲基紅-溴甲酚綠混合指示液
取0.1%甲基紅的乙醇溶液20mL，加0.2%溴甲酚綠的乙醇溶液30mL，搖勻。
操作步驟：精密稱取供試品約0.25g，置蒸餾瓶中，加水200mL，小心沿瓶壁加入40%氫氧化鈉溶液50mL使成一液層，連線蒸餾裝置，另取4%硼酸溶液40mL作為吸收液，加入甲基紅-溴甲酚綠混合指示液10滴，輕輕轉動蒸餾瓶使溶液混合均勻，加熱蒸餾，待蒸餾完全後，吸收液用鹽酸滴定液（0.1mol/L）滴定，並將滴定結果用空白試驗校正。每1mL鹽酸滴定液（0.1mol/L）相當於12.31mg的C5H5N3O。
註：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。
藥物說明
作用用途
該品的結構類似煙醯胺，進入細胞可起殺菌作用。在pH較低的條件下，抗菌活性較強，該品為一線抗結核藥，與其它抗結核藥無交叉耐藥性，主要用於經一線藥物治療無效的病例。單用該品易產生耐藥性需與其它抗結核藥物聯合套用。
吡嗪醯胺
吡嗪醯胺藥理作用
該品只對結核桿菌有殺滅作用，對其他細菌無抗菌活性。其抗結核桿菌作用的強弱與環境的pH密切有關，pH5～5.5時、抗菌活性最強；pH7時抗菌作用明顯減弱。動物實驗證實：該品能進入細胞內，與異煙肼合用，有明顯協同作用，對處於酸性環境中的細胞外結核菌同樣有效。該品與其他抗結核藥物間無交叉耐藥性，單獨套用該品則極易產生耐藥性。作用機制可能為PZA滲入含結核桿菌的巨噬細胞內，轉化為吡嗪酸而發揮抗菌作用。該品為煙醯胺的衍生物，具有抑菌或殺菌作用，取決於藥物濃度和細菌敏感度。該品僅在pH偏酸時有抗菌活性。
吡嗪醯胺
吡嗪醯胺藥代動力學
口服後由胃腸道迅速吸收，口服1g，2h後血藥峰濃度可達45mg/L，15h後尚有10mg/L左右，頓服後的血藥濃度較分次服用可維持較長時間。該品口服後廣泛分布至全身組織中，血腦屏障通透好，在肝、肺、腦脊液中的藥物濃度與同期血藥濃度相近。該品主要在肝內代謝，服藥後24h內由尿排出4%～14%的原形藥。該品的血漿蛋白結合率為50%，半減期約9h。
吡嗪醯胺
吡嗪醯胺適應症
與其他抗結核藥聯合用於經一線抗結核藥（如鏈黴素、異煙肼、利福平及乙胺丁醇）治療無效的結核病。本品僅對分枝桿菌有效。該品以往作為二線藥，常用於其他抗結核藥物治療失敗的復治患者。經大量臨床研究表明：含該品的短程治療方案適用於痰菌陽性的初治病例，一般套用2～3個月，此種方案可使治療結束後，痰菌的復陽率明顯降低。該品已被公認為短程化療中三聯或四聯方案的組成之一。
吡嗪醯胺膠囊
吡嗪醯胺膠囊用法用量
口服。成人常用量，與其他抗結核藥聯合，每6小時按體重5～8.75mg/kg,或每8小時按體重6.7～11.7mg/kg，最高每日3g。治療異煙肼耐藥菌感染時可增加至每日60mg/kg。小兒除非必須，通常不宜套用。必須套用時應充分權衡利弊。①吡嗪醯胺亦可採用間歇給藥法，每周用藥2次，每次50mg/kg。②吡嗪醯胺單用治療結核病時，細菌易產生耐藥性，因此常與其他抗結核病藥聯合套用。療程可能需持續1一2年，甚至數年或無限期套用。③肝功能減退者除非必要，通常不宜採用吡嗪醯胺。腎功能減退者套用時不需減量。成人每日頓服30～35mg/kg，體重50kg以下者，每日1.5g；50kg以上者，每日2g；75kg以上者每日2.5g。兒童每日20～25mg/kg。
吡嗪醯胺片
吡嗪醯胺片不良反應
發生率較高者：食慾減退、發熱、異常乏力或軟弱、眼或皮膚黃染(肝毒性)，發生率較少者：畏寒、關節腫痛（尤其大趾、髁、膝關節）或病變關節皮膚拉緊發熱（急性痛風性關節痛)。套用該品療程中血尿酸常增高，可引起急性痛風發作，須進行血清尿酸測定。不良反應與劑量療程有關，套用常規劑量後，不良反應已少見。1、肝損害：每日服藥3g時，約15%患者出現肝損害、肝腫大、壓痛、轉氨酶升高、黃疸等。採用每日1.5g，療程3個月，肝毒性反應並不多見。如轉氨酶升高甚至黃疸，與藥物劑量有關，可停藥並積極保肝治療。2、關節痛：PZA的代謝產物可抑制尿酸的排泄，引致高尿酸血症和痛風樣表現，停藥後可恢復。症狀如痛風，多在用藥後1個月～2個月時出現，為吡嗪醯胺促進腎小管對尿酸的重吸收，使血清尿酸增高所致。3、胃腸道反應：食欲不振、納減、噁心、嘔吐。4、過敏反應：發熱、皮疹、光過敏。5、糖尿病患者服用該品，血糖較難控制。6、過敏反應。如發熱和皮疹，宜停藥抗過敏治療，個別患者對光敏感，皮膚暴露部位呈鮮紅棕色，停藥後可恢復。7、偶見貧血、誘發潰瘍病發作、排尿困難等。
1 肝臟損害最常見，用藥期間，應定期檢查肝功能。故肝功能不良者及3歲以下小兒禁用。
2 可致關節痛，症狀如痛風，有痛風素質的病人忌用。
3 過敏反應，偶見發熱及皮疹，甚至可出現黃疸。
4 皮膚反應，個別對光敏感，皮膚暴光部位呈鮮紅棕色。長期服藥者，皮膚呈古銅色，停藥後可漸恢復。
5 胃腸道反應，有食欲不振、噁心及嘔吐等。
禁忌
交叉過敏，對乙硫異煙胺、異煙肼、煙酸或其他化學結構相似的藥物過敏的患者可能對該品也呈過敏。糖尿病、痛風或嚴重肝功能減退者慎用。該品具較大毒性，兒童不宜套用。肝功能減退者除非必要，通常不宜採用吡嗪醯胺。孕婦禁用.3歲以下小兒不用。糖尿病、痛風、肝功能不全者慎用。用藥期間定期檢查肝功能。
注意事項
（1）交叉過敏，對乙硫異煙胺、異煙肼、煙酸或其他化學結構相似的藥物過敏患者可能對該品也過敏。
（2）對診斷的干擾：該品可與硝基氰化鈉作用產生紅棕色，影響尿酮測定結果；可使丙氨酸氨基轉移酶、門冬氨酸氨基轉移酶、血尿酸濃度測定值增高。
（3）糖尿病、痛風或嚴重肝功能減退者慎用。
（4）套用該品療程中血尿酸常增高，可引起急性痛風發作，須進行血清尿酸測定。
（5）該品亦可採用間歇給藥法，每周用藥2次，每次50mg/kg。該品具較大毒性，兒童不宜套用。必須套用時須權衡利弊後決定。孕婦結核病患者可先用異煙肼、利福平和乙胺丁醇治療9個月，如對上述藥物中任一種耐藥而對該品可能敏感者可考慮採用該品。該品屬FDA妊娠用藥C類。
儲藏遮光，密封保存。
藥物相互作用
1,與別嘌醇、秋水仙鹼、丙磺舒、磺吡酮合用，吡嗪醯胺可增加血尿酸濃度從而降低上述藥物對痛風的療效。因此上述藥物與吡嗪醯胺合用時應調整劑量以便控制 高尿酸血症和痛風。
2,與乙硫異煙胺合用時可增強不良反應。
3,環孢素與吡嗪醯胺同用時前者的血濃度可能減低，因此需監測血濃度，據以調整劑量。
4,與異煙肼、利福平合用有協同作用、並能延緩耐藥性的產生。
