利拉魯肽

利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，用於治療糖尿病。

基本介紹

• 藥品名稱：利拉魯肽
• 別名：諾和力（Victoza）
• 外文名稱：Liraglutide injection
• 主要適用症：成人2型糖尿病
• 用法用量：推薦每日劑量不超過1. 8mg
• 不良反應：注射部位反應

利拉魯肽簡介

商品名：諾和力（Victoza） 。藥品名稱：利拉魯肽注射液

利拉魯肽注射筆

英文名稱：Liraglutide injection

漢語拼音：Lilalutai Zhusheye

上市簡史

2009年7月，在歐盟上市。

2010年1月，在日本上市。

2010年1月25日，美國食品與藥物管理局（FDA）批准利拉魯肽在美國上市。

2011年4月13日，獲國家食品藥品監督管理局批准，用於治療成人2型糖尿病。

2011年10月9日，正式在中國上市。

利拉魯肽的成份

活性成份：利拉魯肽（通過基因重組技術，利用酵母生產的人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物）。

化學名稱：Arg34Lys26- （N-ε-（γ-Glu（N-α-十六醯基）））-GLP-1[7-37]

化學結構式：

分子式：C172H265N43O51

分子量：3751. 20 Da

其他成份：二水合磷酸氫二鈉、丙二醇、鹽酸和/或氫氧化鈉（僅作為pH調節劑）、苯酚和注射用水。

利拉魯肽性狀

本品為無色或幾乎無色的澄明等滲液；pH=8. 15。

適應症

本品用於成人2型糖尿病患者控制血糖：

適用於單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療後血糖仍控制不佳的患者，與二甲雙胍或磺脲類藥物聯合套用。

規格

3毫升:18毫克（預填充注射筆）。

用法用量

用法

本品每日注射一次，可在任意時間注射，無需根據進餐時間給藥。本品經皮下注射給藥，注射部位可選擇腹部、大腿或者上臂。在改變注射部位和時間時無需進行劑量調整。然而，推薦本品於每天同一時間注射，應該選擇每天最為方便的時間。更多有關給藥的指導參見使用及其他操作的注意事項。

本品不可靜脈或肌肉注射。

用量

利拉魯肽的起始劑量為每天0. 6mg。至少1周后，劑量應增加至1. 2mg。預計一些患者在將劑量從I.2mg增加至1. 8mg時可以獲益，根據臨床應答情況，為了進一步改善降糖效果，在至少一周后可

將劑量增加至1. 8mg。推薦每日劑量不超過1. 8mg。

本品可用於與二甲雙胍聯合治療，而無需改變二甲雙胍的劑量。

本品可用於與磺脲類藥物聯合治療。當本品與磺脲類藥物聯用時，應當考慮減少磺脲類藥物的劑量以降低低血糖的風險（見注意事項）。

調整本品的劑量時，無需進行自我血糖監測。然而，當本品與磺脲類藥物聯合治療而調整磺脲類藥物的劑量時，可能需要進行自我血糖監測。

不良反應

注射部位反應

在長期（26周或更長）對照試驗中，約2%接受本品的受試者報告了注射部位反應。這些反應通常都為輕度，而且不會導致停用本品。

禁忌

對本品活性成份或者本品中任何其他輔料過敏者。

注意事項

本品不得用於1型糖尿病患者或用於治療糖尿病酮症酸中毒。

本品不得用於有甲狀腺髓樣癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多發性內分泌腫瘤綜合徵患者（MEN 2）。

本品在紐約心臟病學會（NYHA）分級I- II級的充血性心力衰竭患者中的治療經驗有限。尚無在NYHA分級III一IV級的充血性心力衰竭患者中套用的經驗。

在炎症性腸病和糖尿病性胃輕癱患者中的治療經驗有限，因此不推薦本品用於這些患者。

本品治療過程中會伴隨有一過性的胃腸道不良反應，包括噁心、嘔吐和腹瀉。

已經發現使用其他GLP-1類似物與發生胰腺炎風險相關。

已有少數急性胰腺炎的報導。應當告知患者急性胰腺炎的特徵性症狀:持續、嚴重的腹痛。如果懷疑發生了胰腺炎，應該停用本品和其他潛在的可疑藥物。

一些臨床試驗已經報告了包括血降鈣素升高、甲狀腺腫和甲狀腺腫瘤在內的甲狀腺不良事件，尤其是在之前患有甲狀腺疾病的患者中（見不良反應）。接受本品聯合磺脲類藥物治療的患者發生低血糖的風險可能增加（見不良反應）。減少磺脲類藥物的劑量可以降低低血糖的風險。

對駕駛和機械操作能力的影響

尚未研究本品對駕駛和機械操作能力的影響。應告知患者在駕駛和操作機械時預防低血糖發生，特別是當本品與磺脲類藥物合用時。

使用和其他操作的特別注意事項

本品僅在呈無色澄明時才可使用。

本品不得在冷凍後使用。

本品應與長至8mm以及細至32G的諾和針，配合使用。

本品不包含注射針頭。

特殊人群

腎功能損害：輕度腎功能損害的患者不需要進行劑量調整。在中度腎功能損害患者中的治療經驗有限。目前不推薦本品用於包括終末期腎病患者在內的重度腎功能損害患者（見藥代動力學）。

肝功能損害：在肝功能損害患者中的治療經驗有限，因此不推薦本品用於輕、中、重度肝功能損害

患者（見藥代動力學）。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠

目前尚無本品用於妊娠婦女的充分數據。

動物研究已經表明本品具有生殖毒性（見臨床前安全性數據）。

本品對人類的潛在風險尚不清楚。本品不得在妊娠期間使用，此時推薦使用胰島素。如果患者在治療期間計畫懷孕或已經懷孕，應停止本品治療。

哺乳

利拉魯肽是否在人乳中分泌，尚不清楚。動物研究已經表明，利拉魯肽及其結構上緊密相關的代謝產物在乳汁中出現的比例很低。由於缺少相關經驗，本品不得在哺乳期內使用。

兒童用藥

由於缺乏相關數據，不推薦本品用於18歲以下兒童和青少年。

老年用藥

根據一項在健康受試者中進行的藥代動力學研究，以及對患者（18至80歲）的群體藥代動力學數據分析的結果，年齡不會對利拉魯肽的藥代動力學產生與臨床相關的影響。因此，不需要根據年齡進行劑量調整。在年齡必75歲患者中的治療經驗有限。

藥物相互作用

在體外研究中已經證實，利拉魯肽和其他活性物質之間發生與細胞色素P450和血漿蛋白結合有關的藥代動力學相互作用的可能性極低。

利拉魯肽對胃排空的輕度延遲可能會影響同時口服的其他藥物的吸收。相互作用研究並未表明藥物的吸收出現了任何與臨床相關的延遲。少數經本品治療的患者至少報告了1次嚴重腹瀉事件。腹瀉

可能會影響同時口服的藥物的吸收。

撲熱息痛

利拉魯肽不會改變撲熱息痛單次給藥1000mg之後的總體暴露。撲熱息痛的峰濃度（Cmax）降低了31%,而達峰時間（Tmax）中位數延遲了15分鐘。與撲熱息痛聯用時不需要進行劑量調整。

阿托伐他汀

利拉魯肽對阿托伐他汀單次給藥40mg之後的總體暴露沒有產生具有臨床意義的改變。因此，阿托伐他汀與本品聯用時不需要進行劑量調整。在利拉魯肽的作用下，阿托伐他汀的峰濃度（Cmax）降低了

38%，而中位達峰時間（Tmax）從1小時延長至3小時。

灰黃黴素

利拉魯肽不會改變灰黃黴素單次給藥500mg之後的總體暴露。灰黃黴素的峰濃度（CmaX）增加了37%,而達峰時間（Tmax）中位數未發生變化。灰黃黴素和其他低溶解度和高滲透性的藥物與本品聯用均不需要進行劑量調整。

賴諾普利和地高辛

單次給予賴諾普利20mg或地高辛1mg同時給予利拉魯肽之後，賴諾普利和地高辛的藥時曲線下面積（AUC）分別降低了15%和16%:峰濃度（Cmax）分別降低了27%和31%。利拉魯肽使賴諾普利的達峰時間（Tmax）中位數從6小時延長至8小時;而地高辛的達峰時間（Tmax）中位數從1小時延長至1. 5小時。根據上述結果，不需要對賴諾普利或地高辛的劑量進行調整。

口服避孕藥

單次給予一種口服避孕藥之後，利拉魯肽分別使乙炔雌二醇和左炔諾孕酮的峰濃度（Cmax）降低了12%和13%。利拉魯肽使兩種成份的達峰時間（Tmax）皆延長了1. 5小時。對乙炔雌二醇或左炔諾孕酮的總

體暴露沒有產生具有臨床意義的影響。因此，聯用利拉魯肽預期不會影響口服避孕藥的避孕效果。

華法林

尚未進行任何藥物相互作用研究。接受華法林治療的患者開始接受本品治療後，推薦進行更為頻繁的INR（國際標準化比值）監測。

胰島素

尚未對本品與胰島素聯用進行評價。

配伍禁忌

添加至本品的物質可能會導致利拉魯肽的降解。在未進行配伍禁忌研究的情況下，本品不得與其他藥品混合。

藥物過量

在本品的一項臨床研究中，1例2型糖尿病患者發生了單次皮下注射17. 4mg（最大推薦維持劑量1. 8mg的10倍）的用藥過量事件。藥物過量導致了嚴重噁心和嘔吐，但未發生低血糖。患者恢復並且沒有出現併發症。

如果發生藥物過量，應當根據患者的臨床體徵和症狀採取適當的支持治療。

藥理毒理

藥理作用

利拉魯肽是一種GLP-1類似物，與人GLP-1具有97%的序列同源性，人GLP-1可以結合併激活GLP-1受體。GLP-1受體為天然GLP-1的靶點，GLP-1是一種內源性腸促胰島素激素，能夠促進胰腺β細胞葡萄糖濃度依賴性地分泌胰島素。與大然GLP-1不同的是，利拉魯肽在人體中的藥代動力學和藥效動力學特點均適合每天一次的給藥方案。皮下注射給藥後，其作用時間延長的機理包括:使吸收減慢的自聯作用;與白蛋白結合;對二肽基肽酶IV （DPP-IV）和中性內肽酶（NEP）具有更高的酶穩定性，從而具有較長的血漿半衰期。

利拉魯肽的活性由其與GLP-1受體間特定的相互作用介導，導致環磷酸腺苷（cAMP）的增加。利拉魯肽能夠以葡萄糖濃度依賴的模式刺激胰島素的分泌，同時以葡萄糖濃度依賴的模式降低過高的胰

高糖素的分泌。因此，當血糖升高時，胰島素分泌受到刺激，同時胰高糖素分泌受到抑制。與之相反，在低血糖時利拉魯肽能夠減少胰島素分泌，且不影響胰高糖素的分泌。利拉魯肽的降血糖機理還包括輕微延長胃排空時間。利拉魯肽能夠通過減輕飢餓感和能量攝入降低體重和體脂量。

藥效學效應

利拉魯肽的作用持續時間為24小時，能夠通過降低2型糖尿病患者的空腹及餐後血糖而改善血糖控制。

在2型糖尿病患者中，單次給予利拉魯肽可以觀察到胰島素分泌率以葡萄糖濃度依賴的模式增加（圖4）。

圖4 2型糖尿病患者（N=10）單次接受7. 5 ug/kg（約0. 7mg）的利拉魯肽或安慰劑後，在逐級遞

增的葡萄糖輸注期間的平均胰島素分泌率（ISR）與葡萄糖濃度

毒性研究

遺傳毒性:遺傳毒性研究數據顯示，利拉魯肽對人體沒有特殊危害。

生殖毒性:動物研究並未顯示出利拉魯肽會對生育力會產生直接的有害作用，但是在最高劑量下會輕度增加早期胚胎的死亡率。孕中期給予利拉魯肽可以導致母體動物體重下降和胎仔生長減慢，並

伴有意義不明的大鼠肋骨及家兔骨骼變異。大鼠接受利拉魯肚後新生仔鼠的生長減慢，且高劑量組在斷乳期後此效應仍然存在。尚不清楚新生仔鼠生長減慢系因為直接GLP-1效應導致新生仔攝取母

乳量減少，或者因為熱量攝取減少導致母乳產量下降所致。

致癌性:在大鼠和小鼠為期2年的致癌性試驗中觀察到非致死性的甲狀腺C細胞腫瘤。在大鼠中，未觀察到未見不良反應的劑量水平（NOAEL）。猴在接受20個月的給藥後未觀察到這些腫瘤。在齧

齒類動物中的這些發現系一種非遺傳毒性的、GLP-1受體介導的特定作用所致，嚙齒類動物對該作用尤為敏感。此作用與人體的相關性可能較低，但是不能完全排除。未發現其他與給藥相關的腫瘤。

治療特點

智慧型降血糖

諾和力®有別於傳統口服降糖藥和胰島素的優勢首先體現在它的降糖機理上：GLP-1是腸道細胞合成的一種多肽，它能夠根據體內葡萄糖水平的高低“按需”調節胰島素分泌，就像給胰腺裝了個“開關”。當體內血糖過高時，它會將這一開關“打開”，釋放胰島素；而當血糖達到正常範圍時，則“關閉”開關，使血糖停留在平穩的範圍內，將低血糖發生的風險降到最低。

保護β細胞

諾和力®主要優勢還體現在具有保護胰島β細胞功能的作用。β細胞功能的逐漸衰竭是導致糖尿病不斷進展的“罪魁禍首”。現有的口服降糖藥都不具備保護β細胞功能的作用，也就無法阻止糖尿病的進一步發展。在全球40多個國家的4000多名糖尿病患者中進行的LEAD研究證明，諾和力®可以改善β細胞胰島素分泌的數量和質量，因此有可能延緩糖尿病的發展進程。

每天僅需用藥一次

除了在降血糖、減少低血糖事件、保護β細胞功能方面表現優異，諾和力®還能夠降低體重。同時，由於它能夠降低收縮壓，在降低心血管疾病的風險方面也發揮出優勢。這無疑給2型糖尿病患者帶來了意外的“驚喜”。此外，諾和力®提供了最大的治療靈活性，每天只需用藥一次，且可在一天中任何時間給藥，不受用餐時間限制，最大程度的方便了患者用藥。

藥代動力學

吸收

利拉魯肽經皮下注射後的吸收比較緩慢，在給藥後8-12小時達到最大濃度。單次皮下注射利拉魯肽0. 6mg之後，利拉魯肽的最大濃度估計值為9. 4nmol/L。在1. 8mg的利拉魯肽劑量水平下，利拉魯肽的平均穩態濃度（AUC1/24）達到約34nmol/L。利拉魯肽的暴露程度隨劑量成比例增加。單次給予利拉魯肽，藥時曲線下面積（（AUC）的個體內變異係數為11%。

利拉魯肽皮下注射後的絕對生物利用度約為55%。

分布

皮下注射後的表觀分布容積為11-17L。

利拉魯肽靜靜脈注射後的平均分布容積為0. 07L/kg。利拉魯肽可與血漿蛋白廣泛結合（>98% ）。

代謝

單次給予健康受試者放射標記的[3H」一利拉魯肽的24小時內，血漿中的主要成分為利拉魯肽原型藥物。檢測到兩種少量血漿代謝產物（分別為總血漿放射性暴露的<=9%和<=5%）。利拉魯肽以一種與

大分子蛋白類似的方式進行代謝，尚無特定器官被確定為主要的消除途徑。

消除

[3H」-利拉魯肽給藥後，在尿液和糞便中沒有檢測到完整的利拉魯肽。所給予的放射性中僅有少部分作為利拉魯肽相關的代謝產物經尿液或糞便排泄（分別是6%和5%）。尿液和糞便中的放射性主要

在前6-8天內排泄，分別對應於三種少量的代謝產物。

利拉魯肽單次皮下注射後的平均清除率約為1. 2L/小時，消除半衰期約為13小時。

特殊人群

性別：對男性及女性患者的群體藥代動力學數據分析結果以及一項在健康受試者中進行的藥代動力學研究結果顯示，性別不會對利拉魯肽的藥代動力學產生具有臨床意義的影響。

種族來源：一項包含白人、黑人、亞洲人和西班牙人受試者的群體藥代動力學分析的結果顯示，種族差異不會對利拉魯肽的藥代動力學產生與臨床相關的影響。

肥胖：群體藥代動力學分析提示，體重指數（BMI）不會對利拉魯肽的藥代動力學產生顯著影響。

肝功能損害：一項單次給藥臨床試驗評價了利拉魯肽在不同程度肝功能損害受試者中的藥代動力學。與健康受試者相比，輕至中度肝功能損害受試者的利拉魯肽暴露降低了13-23%。重度肝功能損害（Child Push評分>9）受試者的利拉魯肽暴露顯著降低（44%）。

腎功能損害：與腎功能正常的受試者相比，腎功能損害受試者的利拉魯肽暴露降低。輕度（肌酐清除率，CrCL 50-80ml/min）、中度（CrCL 30-50ml/min）以及重度（CrCL<30m1/min）腎功能損害和需要透析的終末期腎病受試者的利拉魯肽暴露分別降低了33%, 14%, 27%和28%。

貯藏

本品應冷藏於2℃-8℃冰櫃中（勿接近冰櫃的冷凍室）。

不可冷凍。

首次使用後，應在30℃以下貯藏或冷藏在2℃-8℃冰櫃中，

蓋上筆帽避光保存。

應當告知患者在每次注射後按照當地的要求丟棄注射針頭，

這可以避免污染、感染和滲漏，同時能確保給藥準確。

包裝

本品為可調節劑量、一次性預填充注射筆，由筆型注射器和裝有3ml液體的筆芯組成。筆芯由1型玻璃製成，內有一個活塞（嗅丁基橡膠），並由一個橡膠塞（嗅丁基橡膠/聚異戊二烯橡膠）密封。

筆型注射器由聚烯烴和聚縮醛製成。

每支筆含有3ml溶液，可以進行30次0.6mg，15次1.2mg或10次1. 8mg注射。

包裝規格：每盒1支；每盒2支。

有效期

30個月。

執行標準

進口藥品註冊標準：JS20090155。

生產企業

丹麥諾和諾德公司

Novo Nordisk A/S