凋亡抑制基因Survivin

凋亡抑制基因Survivin

Survivin是凋亡抑制蛋白家族的新成員,Survivin具有腫瘤特異性,只表達於腫瘤和胚胎組織,且與腫瘤細胞的分化增殖及浸潤轉移密切相關。有學者研究了Survivin基因在鼻型NK/T細胞淋巴瘤的表達及其與p53、bcl 2蛋白表達的相關性。結果發現鼻型NK/T細胞淋巴瘤Survivin基因表達上調,並與p53高表達密切相關,但與bcl 2蛋白無明顯關聯。

基本介紹

  • 中文名:凋亡抑制基因Survivin
  • 細胞凋亡途徑:外源性凋亡途徑和內源性凋亡途徑
  • 作用效果:Survivin直接作用Caspase
  • 性質:Survivin具有腫瘤特異性
簡介,其他,

簡介

免疫印跡檢測方法研究Survivin基因的表達,結果發現Survivin基因在人鼻咽癌高分化上皮細胞株(CNE-1)和低分化上皮細胞株(CNE-2)中均有表達,但其表達量差異無顯著意義,因此認為Survivin基因可能與鼻咽癌細胞分化程度無關,但可能與鼻咽癌的發生、發展和預後不良有關。利用間接免疫螢光、基因轉染、抗體剔除(Ab-knock-out)、細胞平板集落形成、流式細胞術以及半胱氨酸天冬醯胺酶(caspase3)活性檢測等方法,探討EB病毒潛伏膜蛋白1(LMP1)調控細胞增殖細胞凋亡雙重效應的分子機制,發現LMP1表達介導survivin核移位,促進細胞Rb磷酸化增加,S期細胞數顯著增加;LMP1通過survivin促進細胞克隆形成。用Ab-knock-out阻斷survivin核移位和survivin反義核酸抑制survivin表達時,Rb磷酸化水平降低,S期細胞減少,抑制LMP1介導的細胞增殖,,活化細胞caspase3,誘導細胞凋亡。提示EB病毒LMP1可通過 添加概述促進細胞增殖和抑制細胞凋亡。
Survivin 參與細胞凋亡
細胞凋亡有兩條途徑:外源性凋亡途徑和內源性凋亡途徑。
外源性凋亡途徑,又稱為死亡受體通路,是由胞外腫瘤壞死因子(TNF)超家族的死亡配體如TNFa、FasL/CD95L、TWEAK和TRAIL引發的。這些配體和相關的細胞表面死亡受體(分別是TNFR、Fas/CD95、DR3、DR4/DRS)結合,使受體三聚化(receptor clustering)並激活,三聚化的死亡受體通過死亡域(deathdomain)募集銜接蛋白如TRADD和(或)FADD。銜接蛋白通過死亡效應域(deatheffecterdomain,DED)與 pro—caspase—8形成複合物,稱為死亡誘導信號複合物(death—inducing signaling complex,DISC)。Pro-caspase-8具有弱的催化活性,在DISC中局部濃度升高,可發生自我剪接並活化。活化的caspase—8釋放到胞質中啟動caspase的級聯反應,激活下游的效應caspase,導致細胞凋亡。激活的caspase—8能使胞質中的Bid斷裂成tBid,tBid轉移到線粒體上,誘導細胞色素 C從線粒體釋放進入胞質,從而把死亡受體通路和線粒體通路聯繫起來,有效地擴大了凋亡信號。

其他

內源性凋亡途徑,又稱為線粒體/細胞色素C介導的通路,線粒體是細胞生命活動控制中心,它不僅是細胞呼吸鏈氧化磷酸化的中心,而且是細胞凋亡調控中心。實驗表明了細胞色素C從線粒體釋放是細胞凋亡的關鍵步驟。釋放到細胞漿的細胞色素C在dATP存在的條件下能與凋亡相關因子1(Apaf-1)結合,使其形成多聚體,並促使pro-caspase-9與其結合形成凋亡小體(apoptosome),之後激活caspase-9,被激活的caspase-9能激活其它的caspasecaspase-3等,從而誘導細胞凋亡
Survivin 可能主要通過兩條途徑來抑制細胞凋亡:①直接抑制凋亡終末效應酶Caspase-3 和Caspase-7的活性來阻斷各種刺激誘導的細胞凋亡過程; ②Survivin 與周期蛋白激酶CDK4, CDK2相互作用阻斷凋亡信號轉導通路。
Survivin直接作用Caspase,主要通過抑制Caspasc-3和Caspasc-7的活性,Survivin也可通過P21間接抑制Caspase。Survivin與細胞周期調控因子CDK4結合, 導致 CDK2 / cyclin - E激活和核糖體(Rb)磷酸化, Rb磷酸化後啟動細胞進入周期,加快G1/S期的轉換,
使P21從Survivin-CDK4複合物中釋放出來,與線粒體 pro-caspase-3結合,抑制caspase-3活性, 阻止線粒體釋放Cyt-c,抑制細胞凋亡。一般而言,哺乳動物IAPs阻斷了細胞死亡的一個普通環節,即線粒體Cyt-c的釋放,直接抑制了終末效應酶Caspase-3, Caspase-7,干預了Caspase-9的活性。同時survivin抵消了一大類凋亡刺激物的作用,包括IL-3、Fas、Bax、Caspase-3、Caspase -7、Caspase -8和TNF等。

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