內啡肽系統

從七十年代開始，Gilbert等發現應激反應能引起機體特殊部位分泌多種內源性阿片肽，並與不同的受體結合。經過不斷努力，目前共發現了五種阿片受體，分別是μ受體、δ受體、κ受體、σ受體和ε受體，其中μ受體又分為μ1和μ2受體。這些受體分布在痛覺傳導區以及與情緒和行為有關的區域，集中分布在導水管周圍灰質、內側丘腦、杏仁核和脊髓膠質區。這些複雜的受體可以被不同的激動劑激活，產生不同的生物效應。例如主要分布於腦幹的μ受體被嗎啡激活後，可產生鎮痛和呼吸抑制等作用，而主要分布於大腦皮質的κ受體只產生鎮痛作用而不抑制呼吸。

與阿片受體發生特異性結合的內源性肽類物質有內啡肽、腦啡肽和強啡肽，它們廣泛存在於腦、垂體、胎盤、胃腸道和血漿中，表現出明顯的阿片活性，並參予與性格、情緒和行為有關的腦功能活動。

八十年代，根據免疫學分析，人們搞清了三個內源性肽類物質前體分子的DNA序列，分別命名為腦啡肽原 、ACTH/內啡肽原和強啡肽原。與典型的肽激素相似，阿片類前體無生物活性，依靠酶分解轉化才能產生具有活性的分子。所有天然內啡肽的始端都有四個相同的胺基酸，即酪-甘-甘-苯丙氨酸(Tyr-Gly-Gly-Phe)。

各種內啡肽性質的不同，反映出除這部分以外其它結構的延伸。

基本介紹

• 中文名：內啡肽系統
• 外文名：endorphin System
• 類型：生物系統
• 發現時間：七十年

定義

內啡肽（endorphin）亦稱安多芬或腦內啡，是一種內成性（腦下垂體分泌）的類嗎啡生物化學合成物激素。它是由腦下垂體和脊椎動物的丘腦下部所分泌的氨基化合物(肽) 。它能與嗎啡受體結合，產生跟嗎啡、鴉片劑一樣有止痛和欣快感。等同天然的鎮痛劑。

含腦啡肽的神經元

類型

內啡肽有α、β、γ、δ四種類型。其中β內啡肽大量存在於垂體中。腦啡肽是內源性阿片樣物質中兩種特殊的五肽化合物：亮氨酸和甲硫氨酸腦啡肽，含有與嗎啡相似的活性基團。在離體突觸阿片結合測定中，腦啡肽、α內啡肽和γ內啡肽具有同嗎啡一樣的活性，而β內啡肽的活性則5～10倍於嗎啡。內啡肽的鎮痛作用只在大腦內給予時方能見到，但尚未證實外周給藥是否有鎮痛活性。內源性肽類物質、阿片受體和內啡肽神經元共同組成了內啡肽系統。

關聯

類阿片物質與心血管、呼吸反應

阿片類藥物對心血管的反應已有大量研究報導，Randich等指出心血管功能的系統調節是和疼痛感覺調節系統緊密相連的。將類阿片肽注入腦內可導致長時間的心動過緩，這可能與迷走神經受興奮有關。嗎啡有抗室顫的作用，並同時出現迷走神經作用，給予阿托品或迷走神經切斷術後這種保護作用就消失。芬太尼也有抗室顫作用，特別是當應激反應激活交感神經系統時，但這種作用也可被迷走神經的切斷術所解除。

研究證實，休克時心血管功能障礙很可能是由於β-內啡肽作用於中樞神經系統的阿片受體所致。在外周使用阿片受體拮抗藥如納洛酮能增強心肌變力變時性能，特別是在由交感傳出維持血壓的情況下更是如此。阿片類藥物能抑制P物質、多巴胺以及去甲腎上腺素的釋放，反映了它對中樞神經系統許多部位的作用。

阿片類藥物抑制呼吸，會延長手術後患者的置管時間。硬膜外給阿片類藥物後，可能發生遲發性呼吸抑制，這是阿片與延髓和腦橋呼吸傳導通路作用的結果，與心血管調節的其它整合部位也有關係。向腦內注入類阿片肽，血壓、心率和呼吸同時發生改變。嗎啡作為μ激動藥對呼吸的抑制最明顯，並與劑量成正比，潮氣量下降，大劑量時呼吸頻率才受到影響，對CO2的敏感性降低。阿片類藥物還抑制缺氧反應，甚至到無反應的程度。

內啡肽系統與應激反應

心臟手術是很強的應激反應過程，麻醉、疼痛、體外循環非生理性灌注、血流動力學的改變、低溫、血液稀釋、血液與異物表面的接觸、肝素化等一系列刺激均會影響機體的神經體液反應，引起應激激素的分泌增多，導致機體生理功能的改變。如何調節應激反應的程度，是維持機體內環境穩定的重要因素。

受體反應

Hynyne等發現體外循環心臟手術中血漿的β-內啡肽的水平增高；Lacoumenta等同時測定了體外循環過程中的β-內啡肽、促腎上腺皮質激素（ACTH）、生長激素（GH）、糖皮質激素、胰島素等的水平，指出應激反應時激素分泌的顯著變化。這些變化在麻醉誘導、切皮時以及體外循環中達到高峰，術後可逐漸恢復。Guillemin等研究發現，手術引起應激反應時，β-內啡肽合成增多的同時伴有CTH的分泌。β-內啡肽和ACTH均來源於垂體，受促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）的調節，並受腎上腺的反饋控制。CRF、β-內啡肽和ACTH均自律性地保持內穩態的穩定和調控疼痛。Bloom的研究表明，腦啡肽在腦內的存在比內啡肽更為廣泛，它與β-內啡肽的濃度無相關關係。

腦啡肽組成

因為內啡肽調節應激引起的鎮痛狀態，所以可以用以血漿內啡肽水平來推斷中樞類阿片通路活性的大致情況。手術創傷後臨床上的疼痛程度可以用測定血漿內啡肽判定。但由於許多內啡肽系統的動態成分以及各部位的複雜排列，所以用簡單的方法難以進行解釋。使用的β-內啡肽的放射免疫分析法可以測定β-內啡肽的 免疫活性，但需要排除β-促脂素等的交叉反應。

應激反應中，內源性類阿片肽自身產生許多生物效應，同時調節著許多激素的反應。Roger等認為β-內啡肽可以刺激GH、催乳素、血管加壓素（AVP）、胰高血糖素和胰島素的分泌，抑制生長抑素的分泌。這些效應不是直接作用於垂體而產生的，是通過影響下丘腦的傳入神經而起作用的。

外源性的阿片類物質可作用於阿片受體，通過負反饋的調節來減少內源性阿片物質的分泌。嗎啡可以通過抑制內啡肽通路來減弱手術引起的激素和自主神經反應，減弱傷害性刺激經傳入通路抵達下丘腦，並在應激狀態下抑制垂體和腎上腺激素的釋放。例如應激反應使人體的血漿GH水平增高，如果事先使用阿片製劑治療則人體的血漿GH就減少，從而降低了手術的應激反應。

內啡肽系統與免疫作用

應激激素以免疫系統作為標靶已逐步引起重視。手術或創傷後，患者常出現免疫功能的紊亂，這可能與內啡肽有一定關係。Shavit等指出，白細胞代謝產物能直接刺激垂體ACTH和β-內啡肽的釋放，阿片製劑作用於中樞神經系統會影響機體免疫功能，從而提出了免疫-阿片類物質相互作用的理論。

大鼠β-內啡肽(Beta-Endorphin)ELISA試劑盒

阿片製劑和類阿片物質可與單核細胞、粒細胞、淋巴細胞和補體相結合，ACTH和類阿片物質已在淋巴細胞、漿細胞、巨噬細胞和血小板中檢出。白細胞干擾素雖不能從類阿片物質前體因子中衍生，但在結構上與其十分相似，並具有類阿片肽或ACTH相似的生物效應。在離體試驗中阿片類藥物會影響免疫功能的測定，而在體內試驗時，如果注用阿片製劑或其他拮抗藥也能改變免疫過程和結果。

對異物抗原敏感的免疫系統能激發神經-內分泌的一系列連鎖反應。在這個過程中阿片類物質也起著作用，甚至由此而造成感染性休克。臨床已套用納洛酮治療臨床感染性休克，顯示了一定的療效。

內啡肽系統與心臟手術

有關體外循環心臟手術中內啡肽系統的變化目前正在進一步研究中。多數研究表明體外循環中內啡肽處於一個高水平狀態，與手術前後存在顯著的差異。同時伴有其它應激激素的分泌增多。由於體外循環中多因素的影響，如血容量的變化、血流動力學的改變、血液稀釋減弱激素的活性、乳酸堆積、輸入庫血等，造成各激素分泌無相關性[5]。單用阿片類藥物或加大劑量不可能完全抑制激素的分泌，阿片製劑結合特異性的激素阻滯劑如生長抑素有助於減輕應激反應。Howie等給心臟手術的患者術前口服氯壓定可以減少術中阿片藥物用量，患者術後清醒較早，但對體外循環中β-內啡肽的濃度無影響。

Heydorn等指出應激導致的冠脈痙攣會增加心肌的需氧量，是造成心肌缺氧的原因之一。應激激素的增多也可能導致心肌的缺氧加劇，這是否與內啡肽的增多有關尚無定論。經觀察發現，正常灌注壓、低流量灌注和低壓灌注條件下，內啡肽的增多並無差異，但低壓灌注組的心室功能下降最明顯，且不能用納洛酮來改善心肌功能的狀況。

總之，對內啡肽系統在體外循環心臟手術中的生理學和功能還有很多問題需要進一步闡明，在手術應激反應中內啡肽充當著重要的角色，需要人們更多的認識。