伊馬替尼，酪氨酸激酶抑制劑，是一種小分子蛋白激酶抑制劑，它具有阻斷一種或多種蛋白激酶的作用。臨床用於治療慢性髓性白血病和惡性胃腸道間質腫瘤。
基本介紹
- 中文名：伊馬替尼
- 英文名：Imatinib
- 別稱：伊馬替尼中間體;伊瑪替尼
- 化學式：C29H31N7O
- 分子量：493.60
- CAS登錄號：152459-95-5
- 英文別名：IMA-3
合成路線,伊馬替尼相關藥品說明書信息,
簡介
中文名稱：伊馬替尼
中文別名：伊馬替尼中間體;伊瑪替尼；4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲醯胺
英文名稱：Imatinib
英文別名：IMA-3; IMATINIB-D3; AKOS 91378; Imatinib Base; 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-3-{[4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)benzamide; 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-3-{[4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)benzamide methanesulfonate (1:1)
化學結構式
伊馬替尼CAS號：152459-95-5
分子式：C29H31N7O
分子量：493.60
物化性質
密度：1.30
熔點：113°C
沸點：451°C
閃點：196°C
蒸汽壓：6.03E-24mmHg at 25°C
合成路線
N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4(3-吡啶基)-2-嘧啶胺和4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲醯氯溶於吡啶,在室溫和氮氣下攪拌。減壓濃縮,加入水,冷卻、過濾、濾餅真空乾燥,加入二氯甲烷-甲醇、再過濾。 得產物伊馬替尼。
伊馬替尼相關藥品說明書信息
劑型與規格
甲磺酸伊馬替尼膠囊：100mg/粒。
貯藏
30℃以下貯存。
藥理作用
本品為苯氨嘧啶的衍生物，屬新型酪氨酸激酶抑制劑。約95%的慢性粒細胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)患者均有ph染色體陽性，即9號染色體的原癌基因ABL異位到22號染色體的一段稱為斷裂點成簇區(breakpoint clustering region，BCR)的癌基因上，兩種基因重組在一起，產生融合蛋白p-210，與正常的C-ABL蛋白p-150相比，p-210具有較高的酪氨酸激酶活性，可刺激白細胞增殖，導致白血病。本品在體內外均可強烈抑制ABL酪氨酸激酶的活性，特異性地抑制ABL的表達和BCR-ABL細胞的增殖，從而可用於治療CML。此外，本品尚可抑制血小板衍化生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)和幹細胞因子(stemcellfactor，SCF)受體的酪氨酸激酶，並可抑制PDGF和SCF介導的生化反應，但不影響其他刺激因子(如表皮生長因子等)的信號傳導。
藥動學
本品口服易於吸收，2～4h後血藥濃度達峰值，口服生物利用度為98%，蛋白結合率為95%。臨床前研究表明，本品不易透過血-腦脊液屏障。藥物主要在肝臟被代謝為具有藥理活性的代謝物(N-去甲基哌嗪衍生物)，原形藥和代謝物的半衰期分別為18h、40h。口服本品後7天內，約81%排出體外(68%經糞便排泄，13%經尿液排出)，其中約25%為藥物原形(尿中占5%，糞便中占20%)。
適應症
用於治療各期慢性髓細胞白血病(CML)。也用於治療CD117陽性的胃腸道間質細胞瘤(GIST)。
禁忌症
1.對本品過敏者禁用。
2.肝功能不全者慎用。
3.嚴重心力衰竭者慎用。
4.動物實驗表明本品有致畸性，尚缺乏孕婦的用藥資料，孕婦慎用。
5.可大量分泌人動物乳汁中，在人乳汁中的分布情況尚不清楚，哺乳期婦女慎用。
6.骨髓抑制者慎用。
7.病毒或細菌感染患者慎用。
8.胃腸功能紊亂者慎用。
注意事項
1.治療前應檢查肝功能(包括氨基轉移酶、血膽紅素和鹼性磷酸酶)，以後可每月複查1次。
2.治療的第1個月宜每周檢查血常規，第2個月每2周檢查1次。
3.建議定期監測體重。
不良反應
1.血液系統：可見中性粒細胞減少(14%)、血小板減少(14%)和貧血(11%)。中性粒細胞減少性發熱、全血細胞減少也常見。
2.代謝內分泌系統：常見食慾缺乏，少見食慾增加、脫水、血尿酸及血鉀升高或血鉀及血鈉降低。
3.神經精神系統：常見頭痛(11%)、頭暈、味覺障礙、失眠，少見出血性卒中、暈厥、周圍神經病變、感覺減退、嗜睡、偏頭痛及抑鬱。
4.眼、耳：常見結膜炎、淚多，少見眼刺激症狀、視力模糊、結膜出血、眼乾、眶周浮腫及耳和迷路異常。
5.心血管系統：少見心力衰竭、肺水腫、心動過速、高血壓、低血壓、皮膚潮紅、四肢發冷及血腫。
6.呼吸系統：常見胸水、鼻衄，少見呼吸困難、咳嗽。
7.消化系統：常見噁心(56%)、嘔吐(33%)、腹瀉(24%)、消化不良(12%)、腹痛、腹脹、便秘、口乾，少見胃腸出血、腹水、胃潰瘍、胃炎、胃食管反流、口腔潰瘍、氨基轉移酶及血膽紅素升高等肝功能異常。
8.皮膚：常見全身浮腫(30%)、各類皮炎及皮疹(約25%)、皮膚瘙癢、紅皮症、皮膚乾燥、脫髮、盜汗。少見淤斑、多汗、蕁麻疹、指甲斷裂、光過敏反應、紫癜。
9.肌肉骨骼系統：可有肌肉痙攣(33%)、關節腫脹及疼痛(25%)，少見坐骨神經痛。
10.泌尿生殖系統：少見血肌酐升高、腎衰竭、男性乳房女性化、乳房腫大、陰囊水腫。
11.其他：常見水瀦留(10%)、發熱、疲勞乏力、畏寒和體重增加。少見全身不適、出血、體重減輕、敗血症、肺炎、皰疹病毒感染等。
用法用量
CML急變期和加速期：口服，推薦開始劑量為每次600mg，1次/d，用藥後如病情繼續發展(治療至少3個月後尚沒有獲得滿意的療效)，且患者沒有出現嚴重不良反應時，可增加至每次400mg，2次/d。出現血液學不良反應，當中性粒細胞計數(ANC)少於0.5×10/L或血小板計數少於10×10/L時，建議減量至每天400mg。如血細胞減少持續2周，則應進一步減量至每天300mg；如血細胞減少持續4周，應停止治療，直到ANC高於1.0×10/L、血小板計數高於20×10/L後，再恢復用藥。
干擾素治療失敗的CML慢性期：口服，開始劑量為每次400mg，1次/d，用藥後如病情繼續發展且患者沒有出現嚴重不良反應時，可增加至每天600mg。當ANC少於1.0×10/L、血小板計數少於50×10/L時應停藥；只有當ANC高於1.5×10/L、血小板計數高於75×10/L後，才能恢復用藥，劑量為每天400mg，當ANC或血小板計數再次降低時，以後恢復用藥，劑量應減至每天300mg。
藥物相互作用
可改變伊馬替尼血漿濃度的藥物
CYP3A4抑制劑：健康受試者同時服用單劑酮康唑(CYP3A4)抑制劑)後，伊馬替尼的藥物暴露量顯著增加(平均最高血漿濃度(Cmax)和伊馬替尼曲線下面積(AUC)可分別增加26%和40%)。尚無與其它CYP3A4抑制劑(如：伊曲康唑、紅黴素和克拉黴素)同時服用的經驗。
CYP3A4誘導劑：健康志願者服用利福平後，伊馬替尼的清除增加3.8倍(90%可信區間=3.5-4.3倍)，但Cmax，AUC(0-24)和AUC (0-8)分別下降54%、68%和74%。在臨床研究中發現，同時給予苯妥英藥物後伊馬替尼萌血漿濃度降低,從而導致療效減低。在服用酶誘導的抗癲癇藥(enzyme-inducing anti-epileptic deugs,EIAEDs)如卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，同時接受本品治療的惡性神經膠質瘤患者中亦觀察到類似的結果。與不同時服用EIAEDs相比，伊馬替尼的AUC降至73%，其它CYP3A4誘導劑如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等，可能有類似問題，因此應避免伊馬替尼與CYP3A4誘導劑同時服用。在已發表的兩項研究中，伊馬替尼與含有St John麥汁浸膏製劑合用時可導致本品的AUC下降30-32%。
甲磺酸伊馬替尼可使下列藥物改變血漿濃度
伊馬替尼使辛伐他丁(CYP3A4底物)的平均Cmax和AUC分別增加2倍和3.5倍。應謹記伊馬替尼可增加經CYP3A4代謝的其他藥物(如苯二氮革類、雙氫吡啶、鈣通道拮抗劑、和其它HMG-CoA還原酶抑制劑等)的血漿濃度。因此當同時服用本藥和治療窗狹窄的CYP3A4底物(如環孢素、匹莫齊特)時應謹慎。
在與抑制CYP3A4活性相似的濃度下，伊馬替尼還可在體外抑制CYP2D6的活性，因此在與甲磺酸伊馬替尼同時服用時，有可能增加系統對CYP2D6底物的暴露量，儘管尚未作專門研究，建議慎用。
伊馬替尼在體外還可抑制CYP2C9和CYP2C19的活性，同時服用華法林後可見到凝血酶原時間延長。因此在甲磺酸伊馬替尼治療的始末或更改劑量時，若同時在用雙香豆素，應短期監測凝血酶原時間。
伊馬替尼400㎎劑量每天2次對CYP2D6誘導的美托洛爾代謝的抑制作用很弱，美托洛爾的Cmax和AUC大約增加23%。伊馬替尼與CYP2D6誘導劑如美托洛爾合用,似乎不存在藥物間相互作用的危險因素，可不必調整劑量。
體外實驗表明，伊馬替尼可抑制對乙醯氨基酚的 0-葡糖醛酸化。
應警告患者避免使用含有對乙醯氨基酚的非處方藥和處方藥(見【注意事項】)。
CYP3A4抑制劑：健康受試者同時服用單劑酮康唑(CYP3A4)抑制劑)後，伊馬替尼的藥物暴露量顯著增加(平均最高血漿濃度(Cmax)和伊馬替尼曲線下面積(AUC)可分別增加26%和40%)。尚無與其它CYP3A4抑制劑(如：伊曲康唑、紅黴素和克拉黴素)同時服用的經驗。
CYP3A4誘導劑：健康志願者服用利福平後，伊馬替尼的清除增加3.8倍(90%可信區間=3.5-4.3倍)，但Cmax，AUC(0-24)和AUC (0-8)分別下降54%、68%和74%。在臨床研究中發現，同時給予苯妥英藥物後伊馬替尼萌血漿濃度降低,從而導致療效減低。在服用酶誘導的抗癲癇藥(enzyme-inducing anti-epileptic deugs,EIAEDs)如卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，同時接受本品治療的惡性神經膠質瘤患者中亦觀察到類似的結果。與不同時服用EIAEDs相比，伊馬替尼的AUC降至73%，其它CYP3A4誘導劑如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等，可能有類似問題，因此應避免伊馬替尼與CYP3A4誘導劑同時服用。在已發表的兩項研究中，伊馬替尼與含有St John麥汁浸膏製劑合用時可導致本品的AUC下降30-32%。
甲磺酸伊馬替尼可使下列藥物改變血漿濃度
伊馬替尼使辛伐他丁(CYP3A4底物)的平均Cmax和AUC分別增加2倍和3.5倍。應謹記伊馬替尼可增加經CYP3A4代謝的其他藥物(如苯二氮革類、雙氫吡啶、鈣通道拮抗劑、和其它HMG-CoA還原酶抑制劑等)的血漿濃度。因此當同時服用本藥和治療窗狹窄的CYP3A4底物(如環孢素、匹莫齊特)時應謹慎。
在與抑制CYP3A4活性相似的濃度下，伊馬替尼還可在體外抑制CYP2D6的活性，因此在與甲磺酸伊馬替尼同時服用時，有可能增加系統對CYP2D6底物的暴露量，儘管尚未作專門研究，建議慎用。
伊馬替尼在體外還可抑制CYP2C9和CYP2C19的活性，同時服用華法林後可見到凝血酶原時間延長。因此在甲磺酸伊馬替尼治療的始末或更改劑量時，若同時在用雙香豆素，應短期監測凝血酶原時間。
伊馬替尼400㎎劑量每天2次對CYP2D6誘導的美托洛爾代謝的抑制作用很弱，美托洛爾的Cmax和AUC大約增加23%。伊馬替尼與CYP2D6誘導劑如美托洛爾合用,似乎不存在藥物間相互作用的危險因素，可不必調整劑量。
體外實驗表明，伊馬替尼可抑制對乙醯氨基酚的 0-葡糖醛酸化。
應警告患者避免使用含有對乙醯氨基酚的非處方藥和處方藥(見【注意事項】)。
