全稱：Ca2+激活K+通道蛋白基因3，作為對多巴胺（DA）和5羥色胺（5HT）通路有影響的基因，KCNN3基因編碼的蛋白質具有離子通道活性，結合鈣調蛋白構成細胞膜組織成分，有研究發現KCNN3基因與精神分裂症的相關，另外KCNN3基因還增加房顫的風險。
基本介紹
- 中文名：KCNN3基因
- 全稱：Ca2+激活K+通道蛋白基因3
- 基因分類：KCNN1、KCNN2、KCNN3、KCNN4，
- 四類基因定位：19p13.1，5q，1q21.3，19q13.2
KCNN3基因-背景知識,KCNN基因分類,KCNN基因分布,KCNN基因定位,KCNN3基因-功能,KCNN3基因-病理生理,KCNN3基因-相關研究,KCNN3病理機制與精神分裂症,KCNN3基因病理生理機制與DA神經元活性,4.3 KCNN3基因多態性與精神分裂症的相關性,KCNN3基因增加房顫風險,
KCNN3基因-背景知識
KCNN基因分類
KCNN基因分為四類：KCNN1、KCNN2、KCNN3、KCNN4，它們分別又稱為KCa2.1，KCa2.2，KCa2.3，KCa3.1。
KCNN基因分布
KCNN基因定位
基因定位：上述四類基因分別定位在19p13.1，5q，1q21.3，19q13.2。其中這四個染色體中除19號染色體外，另外兩個染色體基因組掃描均已經發現精神分裂症的易感基因，而KCNN3則是研究較多的，與精神分裂症相關的基因，人類KCNN3曾用名有KCa2.3，SK3，SKCA3，hSK3等，由其介導的通道電流分為大、中、小3種，與精神分裂症相關研究較多的通道基因稱為介導中/小電流的鈣激活性鉀通道。動物試驗發現，編碼SKCa通道蛋白基因通常由具有保守基因組結構三個基因組成（SKCa1～3），三種基因的表達產物70～80%胺基酸序列具同源性。功能性SKCa通道蛋白由SKCa1～3三種亞單位的同倍體和異倍體構成，每個亞單位包含有6個跨膜雙螺旋結構（S1S6）和細胞內氨基末端及其羧基末端，SKCa通道蛋白通過鈣調蛋白牢固地結合在每個亞單位羧基末端（ncbi2002年更新）。
KCNN3基因-功能
KCNN3基因編碼的蛋白質具有離子通道活性，結合鈣調蛋白構成細胞膜組織成分，離子轉運（包括鉀離子），突觸傳遞，神經細胞發育生長，鈣激活鉀通道活性，構成電壓門控鉀通道複合體及微小電流鈣激活鉀通道活性等功能。
KCNN3基因-病理生理
Ca2+信號級聯放大在不同組織功能性激活中發揮著重要作用，Ca2+激活K+通道（KCa）1通過調節興奮及非興奮細胞膜動作電位影響著Ca2+介導的一系列細胞內效應。KCa通道根據其單通道電導劃分為大、中、小三種，小電導K通道（SKCa）電導為4～14pS，是電壓依賴性K通道，其細胞質中Ca2+濃度通常在200～500nM之間波動。在中樞神經系統內，這些通道通過產生緩慢的膜後超極化調節神經元點火模式。
KCNN3基因-相關研究
KCNN3病理機制與精神分裂症
人類SKCa3也稱KCNN3或SK3，有研究報導位於人類染色體1q21包含有某些家族性精神分裂症一個重要的易感位點，SKCa3通道蛋白氨基末端包含有一個高度多態性的多聚谷氨酸重複序列（CAG）n。不同人群相關研究發現，在精神分裂症患者中較長的重複序列顯著地過度表達，並發現其與精神分裂症陰性症狀高度相關。然而也有家系研究報導認為短的重複序列在精神分裂症患者中有過度表達，反之，也有許多家系研究沒能證實SKCa通道蛋白基因（CAG）n長度與精神分裂症相關。對1例精神分裂症患者家族遺傳基因研究發現，SKCa基因的一個罕見包含4個鹼基缺失，這一移碼突變造成截短的SKCa多態性，△SKCa3過早在包含終止密碼子第286胺基酸殘基終止，△SKCa3與SKCa3胺基酸序列AF031815到Leu283序列相同，然後由AF03185中包含三個移碼突變殘基（Ser284，Asp285，Tyr286）分別代替Thr284，Met285，and Leu286。截短了的蛋白橫跨整個氨基末端，缺乏疏水核心及羧基末端，有趣的是SKCa3氨基末端區域包含有兩個公認的多鹽基核心局部信號[nuclear localizing signals (NLS)]，正如先前所報導許多包含有多聚谷氨酸重複序列致病等位基因可能正是這些突變蛋白質所造成的，它們或單獨或與正常等位基因的蛋白質產物相結合。鑒於這些通道蛋白的四聚體本質，使突變蛋白可能在這個基因家族中所有由三個位點編碼的正常SKCa亞單位共同集合起來，以顯性負相方式抑制所有內源性SKCa電流，這種抑制作用在與氨基末端SKCa2片段類似截短頂端氨基末端SKCa蛋白得到證實。
運用螢光共聚焦顯微鏡在哺乳動物細胞進一步證實，截去頂端氨基末端SKCa蛋白（SKCa31/285）的核心位置，除羧基末端兩個胺基酸殘基外，這一結構與精神分裂症患者中發現的一個突變蛋白△SKCa3非常類似，其核心靶向作用部分由兩個多鹽基NLS基序介導，這一位點可能對神經元結構和功能產生有害作用。平行膜片鉗試驗顯示，SKCa31/285能夠選擇性抑制內源性SKCa2電流，大概通過與新合成的野生型SKCa亞單位結合產生非功能性四聚體有關，提示一種潛在顯性負相為什麼影響著SKCa通道蛋白整個家族功能並可能改變精神分裂症的腦功能。
SKCa31/285核定位在解釋其他多聚谷氨酸蛋白致病（如亨廷頓病）業已證實，SKCa31/285 2個較早報導的致病通道蛋白基因臨界閾值短的（CAG）n重複序列（12和14谷氨醯胺Gln），單克隆抗體證實人類SKCa3通道蛋白的多聚谷氨酸至少大於40個。因而SKCa31/285這種串聯多聚谷氨酸重複序列及其包含有插入PXXP的多聚脯氨酸片段可能類似於較長的致病性多聚谷氨酸重複序列。儘管SKCa31/285核定位結果仍然不清楚，但其對神經原生長發育及結構的影響可能與精神分裂症的病理生理機制有關。精神分裂症患者屍檢及神經影像學已經顯示大腦容量減少，也許是由於神經細胞炎症過程所致。SKCa3氨基末端中公認的SH3結合富餘脯氨酸位點增加SKCa31/285可能通過結合關鍵性信號分子，並潛在改變其亞細胞的結構和功能。
KCNN3基因病理生理機制與DA神經元活性
眾所周知，中腦DA能神經元生理活性在人類運動、認知和犒賞活動中有重要的作用，精神分裂症關鍵發現是DA能神經元活性的改變，但其細胞機制仍然未闡明。編碼細胞膜小電導的Ca2+激活K+通道蛋白基因（KCNN3）被作為精神分裂症的候選基因，然而其在DA能神經元中的功能仍然不清楚。有學者套用單細胞RTPCR及共聚焦免疫組織化學研究小鼠中腦切片並結合膜片鉗技術，試圖闡明DA神經元SK通道蛋白的分子功能。生物物理學，藥理學分析，單細胞mRNA及其蛋白質表達強烈提示，SK3通道在DA能神經元介導Ca2+依賴性膜後超極化慢電位，黑質（substantia nigra SN）DA神經元穿孔膜片鉗記錄證實，SK3通道蛋白自動控制自發性點火頻率，而且SK3通道活性是精確維持DA 、SN能神經元內在起搏器。相反，在腹側被蓋區DA能神經元確顯示較小SK電流及較低的SK3通道蛋白質表達，因此這些區域SK3通道蛋白不受起搏器控制，與DA、SN 相比，它們釋放電流的方式更多是不規則的。因此差異性SK3通道蛋白表達是DA神經元控制神經活性的關鍵機制。這從細胞機制上理解SK3通道蛋白改變的功能性結果，並將SK3基因作為精神分裂症的候選基因提供了依據。
研究已證實，離子通道的突變可以導致多種符合孟德爾遺傳規律的疾病，而新近被認識的多聚谷氨酸重複序列（CAG）n是造成許多具有遺傳傾向神經精神疾病的病理生理機制之一。KCNN3轉錄產物廣泛分布於大腦皮層等區域，其中SKa1和Ska2轉錄產物與SKa3分布的大腦區域有許多重疊，由此提示任何一點的純合子無效突變都將被富餘的通道蛋白所掩蓋，而富含DA能神經元的大腦區域內源性鉀通道電流的減少，也許與有神經毒性的鉀通道阻滯劑蜂毒明肽有相似的作用。眾所周知，鉀通道阻滯劑蜂毒明肽可以抑制突觸後超極化而改變DA能神經元的點火方式，使其由起搏樣放電轉變為多重爆發樣放電模式。研究也發現位於黑質DA能神經元的SKa3作為內在起搏點，爆發性的放電與DA釋放增加有關，而且也有報導蜂毒明肽可以增加小鼠紋狀體5HT的釋放。
4.3 KCNN3基因多態性與精神分裂症的相關性
有關KCNN3蛋白基因多態性與精神分裂症的相關性研究頗多，意見很不一致。美國加利福尼亞大學學者Gargus JJ等研究發現，KCNN3含有較長重複序列的等位基因與精神分裂症相關聯，而不是（CAG）n數量，並認為該通道生理功能與精神分裂症的病理生理機制一致。依據此研製開發新型的作用於此通道的抗精神病藥物也許與傳統DA功能拮抗劑（如氯丙嗪）有一樣的抗精神病效應，並相繼有許多學者支持其觀點，如Ritsner M等發現以色列患者與CAG/CTG長度而不是數量顯著相關。之後，又有許多學者發現一種稀有的包含4個鹼基的缺失在精神分裂症患者被鑑別。當然也有學者持反對意見，如Glatt SJ等薈萃分析沒有發現第一外顯子（CAG）n長度與精神分裂症及雙相情感障礙相關，Ujike等也沒有發現在日本患者中（CAG）n長短等位基因與青春型及偏執型精神分裂症相關，Saleem Q等也沒有在印度患者中發現其相關性，Antonarakis SE等的研究與上述觀點一致。
KCNN3基因增加房顫風險
一個由德國科學家領導的國際研究小組2010年2月21日宣布，他們發現了一種會大大增加心房纖顫（房顫）風險的基因。這項研究由德國慕尼黑大學、亥姆霍茲慕尼黑中心和美國麻薩諸塞州綜合醫院等50多個機構參與。研究人員對1335名沒有其他心臟疾病的所謂孤立性房顫患者和一萬多名健康人的基因組進行了比較分析，最終發現會明顯增加房顫風險的KCNN3基因。
研究人員發現，該基因參與影響心臟起搏的一種鉀通道的合成。研究人員說，根據這一特點，將來可研發專門對這種鉀通道發生作用的新藥物，以糾正心臟起搏的失調。此外，研究人員還希望這一成果能幫助預測個人罹患房顫的風險。該研究成果已發表在英國《自然·遺傳學》雜誌網路版上。
