研究簡史,技術原理與結構特點,基於平台開發的主要產品,重要合作與商業事件,生理作用與藥代動力學特徵,
研究簡史
第一三共在2019年研發日表示，基於DXd ADC技術在臨床試驗中的表現，該公司將集中資源，開發基於該平台的DS-8201、DS-1062和U3-1402三款ADC藥物。
該平台的技術核心包括使用新型拓撲異構酶I抑制劑作為細胞毒性藥物，其活性是常見化療藥物伊立替康的10倍。採用基於甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸四肽的可裂解連線子，該連線子在血液循環中穩定，可被腫瘤細胞內高表達的溶酶體蛋白酶特異性切割。平台具備將藥物抗體比穩定控制在較高水平的技術能力。每款ADC由單克隆抗體通過可裂解四肽連線子與多個拓撲異構酶I抑制劑有效載荷連線組成，有效載荷是一種依喜替康衍生物。
基於DXd ADC技術平台，第一三共已布局多款ADC藥物，包括靶向HER2的德曲妥珠單抗、靶向TROP2的Datopotamab Deruxtecan、靶向HER3的Patritumab Deruxtecan、靶向B7-H3的Ifinatamab Deruxtecan、靶向CDH6的Raludotatug Deruxtecan以及靶向MUC1的DS-3939等。第一三共近年來重點布局了多款ADC藥物，其中多數基於其獨有的DXd ADC技術平台。
該平台的技術設計也啟發了後續的最佳化方向，國內多家藥企在第一三共DXd ADC技術平台的基礎上，分別對毒素結構或連線子進行了改造最佳化，旨在提升藥物的安全窗或穩定性。
技術原理與結構特點
DXd ADC技術平台主要由單克隆抗體、可裂解連線子以及拓撲異構酶I抑制劑有效載荷三部分構成。
平台使用的細胞毒性藥物DXd是一種喜樹鹼類化合物，為甲磺酸鹽Exatecan，是一種DNA拓撲異構酶I抑制劑。與常見化療藥物伊立替康相比，DXd的抑制活性提高了約10倍。其在血液中的半衰期顯著縮短，有助於減少全身性毒副作用的產生。
該平台採用基於甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸的可裂解四肽連線子。該連線子具有高穩定性，能特異性被腫瘤細胞內高度表達的溶酶體蛋白酶切割。
DXd ADC技術平台可實現高藥物抗體比的設計。藥物抗體比通常選擇4或7-8，例如DS-6000a的DAR值為8。第一三共還開發了能將DAR精確控制為4的富集技術。
DXd具有強大的細胞膜滲透能力，使其在殺傷靶細胞後能夠殺死附近的癌細胞，產生“旁觀者效應”。這有助於克服腫瘤異質性問題。
基於平台開發的主要產品
第一三共重點布局的7款ADC藥物中有6款基於其獨有的DXd ADC技術平台。基於該平台開發的藥物包括靶向HER2的Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201/Enhertu）、靶向TROP2的Datopotamab Deruxtecan（DS-1062）、靶向HER3的Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd/U3-1402）、靶向B7-H3的Ifinatamab deruxtecan（I-DXd/DS-7300）、靶向CDH6的Raludotatug deruxtecan（R-DXd/DS-6000）、靶向GPR20的DS-6157以及靶向MUC1的DS-3939。其中，Patritumab Deruxtecan、Ifinatamab deruxtecan和Raludotatug deruxtecan已與默沙東達成全球開發和商業化協定。Raludotatug deruxtecan（DS-6000）於2026年1月擬突破性療法。
重要合作與商業事件
2023年10月，默沙東宣布以總金額220億美元的交易，獲得第一三共三款基於DXd ADC技術平台的候選ADC藥物（HER3-DXd、I-DXd、R-DXd）的全球（除日本外）共同開發和商業化權益。
2025年9月，第一三共（中國）投資約11億元人民幣在上海張江開工建設ADC新生產大樓，用於ADC技術的本土化生產。
2026年1月，基於DXd ADC技術平台開發的靶向CDH6的ADC藥物DS-6000a被國家藥品監督管理局藥品審評中心擬納入突破性治療品種。
生理作用與藥代動力學特徵
DXd是一種DNA拓撲異構酶I抑制劑，屬於喜樹鹼類化合物。其具有獨特的作用機制，與常見化療藥物伊立替康相比，活性提高了10倍。通過裂解單鏈DNA、抑制拓撲異構酶修復機制，導致DNA損傷，最終引發腫瘤細胞凋亡。
基於DXd ADC技術平台開發的藥物，其藥代動力學特徵同時受到抗體和偶聯的DXd小分子藥物的影響。DXd在血液中的半衰期短，有助於減少毒副作用的產生。藥物偶聯會加速抗體的清除過程，且ADC藥物中的DAR值越高，清除速率通常越快。在體內，ADC可能發生藥物從抗體上解離，導致DAR值降低和藥物損失率增加，影響療效和安全性。評估ADC藥代動力學需分析多種指標，如結合型抗體、總抗體、結合型效應分子、游離小分子毒素等，以了解其穩定性、釋放效率及體內命運。針對DXd的特異性單克隆抗體等PK分析工具可用於加速相關ADC藥物的研發和臨床評估。
