CAR-T

CAR-T療法就是嵌合抗原受體T細胞免疫療法,英文全稱Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy。這是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法,近幾年通過最佳化改良在臨床腫瘤治療上取得很好的效果,是一種非常有前景的,能夠精準、快速、高效,且有可能治癒癌症的新型腫瘤免疫治療方法。

T細胞也叫T淋巴細胞,是人體白細胞的一種,來源於骨髓造血幹細胞,在胸腺中成熟,然後移居到人體血液、淋巴和周圍組織器官,發揮免疫功能。其作用相當於人體內的“戰士”,能夠抵禦和消滅“敵人”如感染、腫瘤、外來異物等。

在實驗室,技術人員通過基因工程技術,將T細胞激活,並裝上定位導航裝置CAR(腫瘤嵌合抗原受體),將T細胞這個普通“戰士”改造成“超級戰士”,即CAR-T細胞,他利用其“定位導航裝置”CAR,專門識別體內腫瘤細胞,並通過免疫作用釋放大量的多種效應因子,它們能高效地殺滅腫瘤細胞,從而達到治療惡性腫瘤的目的。

基本介紹

  • 中文名:嵌合抗原受體T細胞免疫療法
  • 外文名:Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy
治療範圍,治療流程,不良反應,如何應對不良反應,影響CAR-T療法的因素,

治療範圍

目前大部分CAR-T療法還處於臨床實驗階段,其中治療範圍集中在以下領域:
1.復發的急性B系淋巴細胞白血病(經過治療緩解後再次發作),或者難治的急性B系淋巴細胞白血病(使用其他抗白血病治療後病情沒有緩解的)。
2.兩種或兩種以上方法治療失敗的大B細胞非霍奇金淋巴瘤。
3.CD19陽性復發、難治惡性淋巴瘤。
4.CD19治療失敗,CD22陽性的急性淋巴細胞白血病。
CAR-T療法在其他抗腫瘤領域也有臨床實驗研究,但效果尚不明確。

治療流程

標準的CAR-T治療流程主要分為以下七個步驟進行:
1.評估病人是否符合CAR-T治療的適應症
2.分離T細胞:通過外周血血細胞分離機從腫瘤病人血液中分離出單個核細胞,進一步磁珠純化T細胞。
3.改造T細胞:用基因工程技術,把一個含有能識別腫瘤細胞且激活T細胞的嵌合抗原受體的病毒載體轉入T細胞,即把T細胞改造成CAR-T細胞。
4.擴增CAR-T細胞:在體外培養以大量擴增CAR-T細胞。一般一個病人需要幾千萬,乃至幾億個CAR-T細胞,體重越大,需要細胞越多。
5.CAR-T細胞回輸入人體:把擴增好的CAR-T細胞通過靜脈回輸到病人體內,開始進行腫瘤細胞免疫治療。
6.監控反應:嚴密監護病人身體反應,尤其是細胞輸入體內後一至兩周內可能發生劇烈不良反應。
7.評估治療效果:多在回輸CAR-T細胞後第15天和第30天評估對原發病的治療效果。
整個療程持續5周左右,其中上述第一步到第三步需要2周,花費時間較長。

不良反應

CAR-T療法無疑為癌症治療帶來新希望,然而,這種療法也有嚴重不良反應,主要是細胞因子釋放綜合徵(也叫細胞因子釋放風暴,CRS)和神經毒性。如果處理不及時可能會危及生命。所以輸注CAR-T細胞後必須嚴密監測。
細胞因子釋放綜合徵(CRS)發生原因是由於大量CAR-T細胞輸入體內,導致免疫系統被激活,釋放大量炎性細胞因子,從而使人體產生嚴重不良反應。該綜合徵的臨床表現包括:高燒,發冷,噁心,疲勞,肌肉疼痛,毛細血管滲漏,全身水腫,潮紅,低血壓,少尿,心動過速,心功能不全,呼吸困難,呼吸衰竭,肝功能衰竭,腎功能損害等。
神經毒性發生原因目前不是很清楚,可能與CRS有關。臨床表現包括頭痛,譫妄,語言的部分能力喪失,反應遲鈍,癲癇發作,昏迷等,甚至因腦水腫引起死亡。
過敏反應也是可以預見的不良反應,包括等。主要是皮疹,其他反應無法跟CRS區分,對於呼吸困難,水腫,血壓下降等症狀臨床會歸於CRS反應。

如何應對不良反應

無論國內還是國外,CAR-T療法安全問題一直是大家關注的焦點。目前來看,CAR-T療法發生不良反應是不可避免的,CAR-T療法還沒有完全精準到只針對腫瘤細胞,而對正常人體細胞不起效應。
CAR-T細胞回輸病人體內後需要病情監測15天到4周。頭15天需要住院嚴密監測不良反應。出院後4周內不能離醫院太遠,以方便到醫院及時處理不良反應。
通過這幾年的努力,目前治療機構已經形成了一套對付CAR-T療法的不良反應的方案,包括治療細胞因子釋放綜合徵的有效藥物:降低血液中IL-6水平的抗IL-6受體抗體-托珠單抗,同時激素的使用可以很好地控制其不良反應(NCCN2018年immunotherapy治療指南)
通過提高臨床預見性,識別不良反應的高危因素,可以降低不良反應發生的機率。例如:通過在CAR-T細胞回輸病人體內前在預化療中加入降低腫瘤負荷的化療方案,以降低病人體內腫瘤負荷,達到減輕治療不良反應。
CAR-T細胞治療過程中全血細胞減少非常常見,對於本身存在感染的患者,治療過程中,極有可能加重感染,若病人感染未得到控制,暫時不宜回輸CAR-T細胞,應該待感染有效控制後再用。同時對於治療過程中出現全血細胞減少的病人,必要的抗生素治療可以有效阻止感染的發生。對於CAR-T治療後長期隨訪的病人,B細胞及免疫球蛋白數量的減少也非常常見,建議每月一次的免疫球蛋白檢測及丙球的輸注,可以有效避免因低球蛋白血症導致的兇險感染。

影響CAR-T療法的因素

1.病人的自身情況:CAR-T療法的首要條件是能夠從病人身上收集足夠的高質量的T細胞。某些病人,由於前期化療,或者疾病很嚴重,體內T細胞數量和質量都無法滿足CAR-T療法所需要的T細胞。另外,腦內腫瘤負荷大的病人,考慮到致命的不良反應,也是不能馬上用CAR-T療法。
2.CAR-T的製造工藝和過程:CAR-T療法過程很複雜和高端。涉及T細胞的篩選收集、基因改造、活化、培養、擴增、修飾等,每一步都需要精心的設計和質量控制,哪一步出現差錯都會影響CAR-T療法。比如,有案例顯示,T細胞中混入了B細胞雜質,導致病人對CAR-T療法產生抗性。這說明細胞的純度非常重要。
3.腫瘤自身的特性:有研究顯示,接受抗CD19和抗CD22的CAR-T細胞療法後一年內有近一半的病人腫瘤復發。這和腫瘤逃逸和CART持續性有很大關係。如何找到更多的腫瘤靶點並儘可能殺盡腫瘤,如何增加CART在體內的持續性還是有待改進和開發。
4.治療的不良反應:一般來說,有細胞因子釋放風暴的不良反應,表明機體對治療有反應,殺滅腫瘤有效果。但是嚴重不良反應往往需要提前採取措施中斷CAR-T細胞在體內的殺滅作用。這是否會影響消滅腫瘤的最終效果,還有待進一步評估。
體內腫瘤負荷:最近紀念斯隆·凱特琳癌症研究中心(MSKCC)的研究顯示,CAR-T細胞治療前體內腫瘤負荷較輕(異常增生的原始細胞<5%)的患者,他們的治療效果更好,長期緩解率更高。
另外,上述實驗也顯示,CAR-T細胞治療後完全緩解率與病人是否進行過骨髓移植、化療種類、患者年齡、做過幾種治療以及CAR-T的劑量等因素基本上都沒有關係。

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