黃藤素為黃色針狀結晶(水),熔點198～201°(分解),味極苦,易溶於熱水,略溶於水,微溶於乙醇和氯仿,幾乎不溶於乙醚。碘化物熔點240°(分解)。硝酸鹽,淡黃色針狀結晶(甲醇),熔點240°(分解)。
基本介紹
- 中文名：黃藤素
- 外文名：palmatine
- CAS號：3486-67-7
- 分子式：C21H22N+O4
化合物簡介,基本信息,物化性質,安全信息,用途,藥典標準,主要活性成分,鑑別,檢查,含量測定,貯藏,藥化作用,1.對神經系統的作用,2.對心血管系統的影響,3.抗菌作用,4.抗炎作用,5.抗癌作用,6.抗錐蟲作用,7.其他作用,適應症,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,功能主治,相關產品,黃藤素片,用法用量,適應症,注意事項,藥品說明,黃藤素,黃藤素軟膠囊,微生物檢驗,材料,方法,結果,討論,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：黃藤素
中文別名：掌葉防已鹼; 巴馬汀; 巴馬丁;
英文名稱：palmatine
英文別名：Hindarinine; palmatin; Common fibraurea stem; berbericinine; o,o-dimethyldemethyleneberberine;Palmatine; 5-21-06-00202 (Beilstein Handbook Reference); 7,8,13,13a-Tetrahydro-2,3,9,10-tetramethoxyberbinium; BRN 1555498; Berbericinine;Dibenzo(a,g)quinolizinium, 5,6-dihydro-2,3,9,10-tetramethoxy-; O,O-Dimethyldemethyleneberberine; Palmatin; UNII-G50C034217; 5,6-Dihydro-2,3,9,10-tetramethoxydibenzo(a,g)quinolizinium; Berbinium, 7,8,13,13a-tetrahydro-2,3,9,10-tetramethoxy-; 2,3,9,10-tetramethoxy-5,6-dihydroisoquino[3,2-a]isoquinolinium; 2,3,9,10-tetramethoxyisoquinolino[3,2-a]isoquinolin-7-ium hydrate
CAS號：3486-67-7
分子式：C21H22NO4
結構式：
分子量：352.40400
精確質量：352.15500
PSA：40.80000
LogP：3.38480
物化性質
熔點：205ºC
CAS 資料庫：3486-67-7(CAS DataBase Reference)
安全信息
海關編碼：2933990090
用途
本品具有廣譜抑菌抗病毒作用、明顯增加白細胞吞噬細菌的多重藥理作用、良好的抗炎和增強機體免疫力作用。具有清熱解毒，用於婦科炎症，菌痢，腸炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼結膜炎。
藥典標準
主要活性成分
本品為防己科植物黃藤Fibraurea recisa Pierre.乾燥藤莖中提取得到的生物鹼。
鑑別
（1）取本品粉末50mg，加乙醇10ml，攪拌溶解，濾過，濾液蒸乾，殘渣加水5ml，緩緩加熱溶解後，加氫氧化鈉試液2滴，顯橙紅色，放冷，濾過。取濾液，加丙酮4滴，即發生渾濁，放置後，生成橙黃色沉澱。取上清液，加丙酮1滴，如仍發生渾濁，再加丙酮適量使沉澱完全，濾過，濾液顯氯化物的鑑別反應（2010年版藥典一部附錄Ⅳ）。
（2）取本品粉末1mg，加乙醇10ml，攪拌溶解，濾過，濾液作為供試品溶液。另取鹽酸巴馬汀對照品，加甲醇製成每1ml含0.1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法（2010年版藥典一部附錄ⅥB）試驗，吸取上述兩種溶液各2μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以甲苯—異丙醇—乙酸乙酯甲醇—濃氨試液（6：1.5：3：1.5：0.5）為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內，展開，取出，晾乾，置紫外光燈（365nm）下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的螢光斑點。
檢查
鹽酸小檗鹼
取本品粉末5mg，加乙醇10ml，攪拌溶解，濾過，濾液作為供試品溶液。另取鹽酸小檗鹼對照品，加甲醇製成每1ml含0.1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法（2010年版藥典一部附錄Ⅵ B）試驗，吸取上述兩種溶液各2μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以甲苯—異丙醇—乙酸乙酯—甲醇濃氨試液（6：1.5：3：1.5：0.5）為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內，展開，取出，晾乾，置紫外光燈（365nm）下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，不得顯相同顏色的螢光斑點。
水分
不得過15.0%（2010年版藥典一部附錄ⅨH第一法）。
熾灼殘渣
不得過0.5%（2010年版藥典一部附錄Ⅸ J）。
含量測定
照高效液相色譜法（2010年版藥典一部附錄Ⅵ D）測定。
色譜條件與系統適用性試驗
以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以乙腈-0.4%磷酸溶液（32：68）作流動相；柱溫為40℃；檢測波長為345nm。理論板數按鹽酸巴馬汀峰計算應不低於5000。
對照品溶液的製備
取鹽酸巴馬汀對照品適量，精密稱定，加甲醇製成每1ml含鹽酸巴馬汀40μg的溶液，即得。
供試品溶液的製備
取本品研勻，取100mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加入甲醇20ml，超聲處理（功率300W，頻率50kHz）5分鐘，放冷，用水稀釋至刻度，濾過，精密量取續濾液2ml，置50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，即得。
測定法
分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各5μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
本品以乾燥品計，含鹽酸巴馬汀（C21H21NO4．HCl）不得少於90.0%。
貯藏
密閉。
藥化作用
1.對神經系統的作用
巴馬亭碘化物 20μg/kg 和 50μg/kg小鼠腹腔注射,有降低自發活動和條件反射的作用。100μg/kg有降低肌肉緊張的作用。已馬亭對α腎上腺素受體具有阻斷作用。
用大鼠肛尾肌、兔主動脈和門靜脈條觀察巴馬亭的α1受體阻斷作用,用大鼠輸精管觀察其α2受體阻斷作用。在前三種標本中,巴馬亭的PA2值分別為5.8,5.9,5.3;在大鼠輸精管中,其PA2值為5.1。巴馬亭能分別降低[3H]Pra及[3H]CLN與大鼠腦細胞膜α1和α2受體的特異性結合量,競爭抑制常數K1分別為4.53μM及2.0μM。說明巴馬亭能競爭性阻斷α1和α2受體。
2.對心血管系統的影響
(1)對心臟的作用
巴馬亭對離體蛙心有輕度興奮作用。巴馬亭(50μmol/L)可使離體豚鼠右心室乳頭肌的自律性下降、功能不應期(FRP)延長,但對其興奮性和收縮力無明顯影響。10～100μmol/L則呈濃度依賴性地延長動作電位時程(ATD),其中APD50延長比較顯著。100μmol/L時,還使Vmax降低。鹽酸巴馬亭能使家兔冠脈結紮所致的心肌梗塞範圍縮小,但對異丙腎上腺素所致的大鼠心肌缺氧壞死則無保護作用,提示鹽酸巴馬亭可能無鈣拮抗和β-受體阻斷作用。
(2)對血壓的影響
巴馬亭具有降壓作用,對麻醉對物也具有明顯降壓活性,靜注10mg/kg於麻醉兔和貓即可引起血壓明顯下降,反覆給藥作用增強,無快速耐受現象,腹腔注射域灌服也可引起較長時間的血壓明顯下降。離體蟾蜍心臟心電圖、在體兔心及兔耳灌流實驗結果表明其降壓作用並非因為其對心血管的直接作用所致,巴馬亭不增強乙醯膽鹼的作用,當剪斷雙側迷走神經,並以阿托品封閉,其對麻醉貓的降壓作用無明顯改變,但能明顯拮抗去甲腎上腺素及腎上腺素對麻醉兔的升壓作用,對於麻醉貓,巴馬亭可使刺激頸上神經節節前纖維所致的瞬膜收縮減弱至完全消失,同時還能減弱或取消電刺激迷走神經離中端所致的降壓作用。此外,巴馬亭還能明顯減弱阻斷頸動脈血流或刺激坐骨神經向中端所致的升壓反射,當以椎動脈途徑給藥時,小劑量所致降壓效果比靜脈注射大劑量的作用為強,根據上述這些情況,可見巴馬亭的降壓作用與小檗鹼相似,其機制與阻斷神經節、抑制血管中樞及抗交感神經介質有關。
3.抗菌作用
巴馬亭的抗菌作用與小檗鹼基本相同或略低於小檗鹼,當濃度為0.05%時對金黃色葡萄球菌的抑菌為1.07cm,對犬小孢子菌的抑菌濃度為500μg/ml,對白色念珠菌具有強烈抑制作用,抑菌濃度為250μg/ml,對卡爾酵母菌巴馬亭比小檗鹼的作用為弱。巴馬亭在1000μg/ml以上時對抗酸性分枝桿菌有抑制作用。對痢疾桿菌、大腸桿菌、乙型鏈球菌和亞洲甲型流感病毒均有抑制作用。對12種黴菌有不同程度的抑制作用。
4.抗炎作用
及對垂體-腎上腺皮質系統功能的影響
巴馬亭可引起幼所小鼠胸腺明顯萎縮,一次注射25mg/kg或50mg/kg能明顯降低大鼠腎上腺中維生素C的含量,連續給藥6d,此作用仍然存在,但去除垂體後作用消失,戊巴比妥鈉麻醉後仍能降低大鼠腎上腺中維生素C的含量,布戊巴比妥鈉與嗎啡聯合處理則可完全阻斷此作用,由於巴馬亭能引起大鼠體內組織胺和5-HT的釋放,因而認為巴馬亭刺激ACTH分泌的作用很可能系由於組織胺釋放的結果。
5.抗癌作用
對小鼠腹水癌細胞對氧的攝取,巴馬亭有強烈的抑制作用。
6.抗錐蟲作用
巴馬亭對錐蟲有強烈殺滅作用,在1:4000 濃度作用1h,可使錐蟲絕大部分死亡。
7.其他作用
巴馬亭可促進離體腸管的自發運動,高濃度(0.01%以上)則可致張力增加,運動抑制。對於兔的離體子宮,巴馬亭於1.6X10?以上可引起迅速而顯著的興奮,對大鼠子宮也有興奮作用,但無抗5-HT作用,而於大鼠結腸,巴馬亭於33mcg/ml時略呈抗5-HT作用。此外,巴馬亭還具有很強的抗膽鹼酯酶活性。
適應症
用於治療上呼吸道感染、扁桃體炎、腸炎、痢疾、泌尿道感染、外科和婦科細菌感染性炎症等。局部套用：滴眼用於治療結膜炎，陰道外用可治療白色念珠菌感染。
用法用量
口服。一次1~2粒，一日3次。
不良反應
1、個別病例出現輕微腸胃不適，食慾減退和便秘，但無須處理，停藥後自動 消失。
2、本品有一定的降壓作用或興奮呼吸作用,並刺激促腎上腺皮質激素分泌而 致浮腫,並對黏膜有一定的刺激作用。
3、有黃藤素片致大皰性表皮壞死松解型藥疹1例的報導。
禁忌
對鹽酸巴馬汀生物鹼過敏者禁用。
注意事項
1.黃疸病人慎用. 2.孕婦及哺乳期婦女慎用。 3.對黃連素有反應者慎用。
功能主治
清熱解毒，用於婦科炎症，菌痢，腸炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼結膜炎。1。婦科炎症急慢性盆腔炎，急、慢性附屬檔案炎、宮頸糜爛、子宮內膜炎、黴毒性陰道炎，產褥期感染等。2．泌尿道感染；3、外科感染、眼結膜炎；4、呼吸道感染等全科用藥。本品對真菌有抑制作用，尤其是對白色念珠菌、石膏樣毛菌、裴氏著色菌作用較強。
相關產品
黃藤素片
1、口感差：裸露的片劑口味苦，口感差，特別是引起咽喉不適。2、吸收時間長：片胃內劑崩解時間長，起效慢。
3、胃寒不宜：片劑在胃內停留時間太長，局部濃度過高，苦寒的黃藤素使部分患者岀現胃腸道內壁不適，食慾減退，對胃寒的患者尤其明顯。
4、便秘不宜：片劑崩解後進入腸道不均勻，造成局部藥物濃度過高，引起腸道不適，並且一定程度上抑制了腸道蠕動，導致患者便秘，尤其對於女性及便秘患者尤其不實用。
5、不能充分體現療效：片劑崩解不均勻，腸道內壁無法均勻徹底的吸收，導致療效下降，副作用增加。
6、血藥濃度不均衡：片劑在腸道吸收不均衡，導致血藥濃度瞬間過高，會導致大皰性表皮壞死鬆懈型藥疹。
7、製作簡單：片劑製備工藝簡單，僅僅把黃藤素和輔料制粒後，就壓製成片劑，質量水平有限。
婦科用 黃藤素栓
性狀：本品為黃色至深黃色圓錐形栓劑。
1、個別病例出現輕微胃腸不適，食慾減退和便秘，但無需特殊處理，停藥後退自行消失。
2、有黃藤素片致大皰性表皮壞死松解型藥疹1例的報導。
3、適應症：念珠菌性外陰陰道炎。
4、用法用量：陰道給藥（一次一枚，每晚一枚）連用10天為一個療程，必要時可重複用藥。
5、禁忌症：妊娠頭3個月禁用。
規格、包裝50mg/枚*5枚/盒，300盒/件。
用法用量
1、口服藥：口服一次1-2片，一日3次。
2、陰道給藥：一次1枚，每晚1次。將栓劑置於陰道後穹隆部，連用10日為一療程，必要時可重複使用一個療程。
適應症
婦科疾病用於急慢性附屬檔案炎，急慢性盆腔炎，急慢性宮頸炎，子宮內膜炎，外陰炎，急慢性陰道炎，黴菌性陰道炎，產後感染等。消化系統疾病用於急慢性菌痢，急慢性腸炎。呼吸系統疾病用於上感，流感，急慢性氣管炎，肺炎，扁桃體炎。泌尿系統疾病用於泌尿道感染，睪丸炎。外科疾病用於急慢性闌尾炎，膽道感染，外傷後感染。眼科疾病用於眼結膜炎。
闌尾炎發病部位
注意事項
1、對本品過敏者禁用。2、孕婦、哺乳期婦女以及18歲以下女性在使用本品前應諮詢醫師。
3、建議避開月經期間治療。
4、用藥期間應注意個人衛生，防止重複感染。
5、黃藤素栓僅供陰道給藥，切忌口服。
6、如使用過量或出現嚴重不良反應，請立即就醫。
7、本品性狀發生改變時禁止服用。
8、請將此藥品放在兒童不能接觸的地方。
藥品說明
黃藤素
1、口感差：裸露的片劑口味苦，口感差，特別是引起咽喉不適。2、吸收時間長：片胃內劑崩解時間長，起效慢。
3、胃寒不宜：片劑在胃內停留時間太長，局部濃度過高，苦寒的黃藤素使部分患者岀現胃腸道內壁不適，食慾減退，對胃寒的患者尤其明顯。
4、便秘不宜：片劑崩解後進入腸道不均勻，造成局部藥物濃度過高，引起腸道不適，並且一定程度上抑制了腸道蠕動，導致患者便秘，尤其對於女性及便秘患者尤其不實用。
5、不能充分體現療效：片劑崩解不均勻，腸道內壁無法均勻徹底的吸收，導致療效下降，副作用增加。
6、血藥濃度不均衡：片劑在腸道吸收不均衡，導致血藥濃度瞬間過高，會導致大皰性表皮壞死鬆懈型藥疹。
7、製作簡單：片劑製備工藝簡單，僅僅把黃藤素和輔料制粒後，就壓製成片劑，質量水平有限。
8、競爭大：片劑目前生產多達50家企業，並且2/3的企在面向全國銷售，同劑型品種競爭激烈。
黃藤素軟膠囊
1、口感更好：軟膠囊採用全封閉式一次性壓制而成，全部掩蓋了黃藤素的苦味，患者服用方便，不痛苦，患者的依從性好。
2、穩定性更好：液態的黃藤素被封閉式保護，不受外界因素的干擾，更穩定，更能保證質量。
3、胃排空更快：軟膠囊在胃內崩解後，液態黃藤素符合胃首先排空的動力學要求，在胃內容物中，液態黃藤素首先排空進入腸道，吸收快，起效快。
4、吸收更徹底：液態黃藤素在腸道內平鋪於腸內壁，充分包圍腸內壁絨毛，絨毛的大量毛細血管充分吸收腸道壁的液態黃藤素，吸收均衡而充分。
5、起效更快：胃內優先的排空，腸內充分快速吸收，黃藤素軟膠囊起效更快。
6、療效更優：充分均衡的吸收，提高了黃藤素的血藥濃度，提高了黃藤素的生物利用度，液態的黃藤素軟膠囊療效更優。
8、美感效應：嬌小圓滑的身材，亮黃色的外表，讓人一見就擁有溫馨的感覺，真是患者的漂亮寶貝。
9、獨子效應：目前國內軟膠囊獨家生產，沒有同劑型競爭的憂慮，可以放心大膽的銷售。
10、精品效應：高標準的原料，全封閉式製造，精細的做工，精美的外觀，質量比片劑有大大提高，是口服黃藤素的精品
微生物檢驗
目的：比較黃藤素片微生物方法驗證中的加菌方法不同，所出現的回收率差異。方法：採用離心法薄膜過濾法棄除黃藤素片中的抑菌成分。結果：離心前加入陽性對照菌所得回收率非常低，採用薄膜過濾法的陽性對照菌所得回收率可達70%以上，兩者有顯著性差異。結論：薄膜過濾法最後一次沖洗加入陽性對照菌僅能說明黃藤素片的抑菌作用可採用離心薄膜過濾法棄除，而不能反映該藥品在生產、運輸、貯藏過程所污染的微生物。 2005版《中國藥典》在藥品微生物限度檢驗方法項下增加了方法學驗證的內容，特別對有抑菌作用的藥品指出可採用離心沉澱集菌法、薄膜過濾法或聯合使用這些方法消除抑菌作用，並要求陽性菌的加入方法是最後一次濾膜沖洗時。針對黃藤素片的抑菌情況，筆者採用離心薄膜過濾法消除其抑菌，並就其加入陽性對照菌的方法進行了比較，發現加入陽性對照菌的方法不同，所得到的回收率差異是非常顯著的。
黃藤素
材料
1.1試驗材料
1.1.1樣品黃藤素片分別由玉溪維和製藥有限公司（批號20040113，樣品1）、昆明製藥有限公司（批號20040452，樣品2）、雲南滇池製藥有限公司（批號20040701，樣品3）提供。
1.1.3陽性對照菌大腸桿菌[CMCC（B）44102]、金黃色葡萄球菌[CMCC（B）26003]、枯草芽孢桿菌[CMCC(B)63501]、白色念珠菌[CMCC（F）98001]，由中國藥品生物製品檢定所提供。
方法
1.2.1供試品的製備分別取樣10g，勻漿後加入無菌磷酸鹽緩衝液（pH7.2）至100mL，製成1∶10供試液備用。
1.2.2陽性菌液製備取相應菌株的營養瓊脂培養基斜面新鮮培養物1白金耳，接種至營養肉湯培養基內，培養18～20h後用無菌磷酸鹽緩衝液（pH7.2）稀釋至相應的濃度，備用。
1.2.3試驗Ⅰ組分別吸取1∶10約含50～100個/mL陽性菌的供試液10mL，置無菌離心管中，經500r/min離心5min後，以無菌操作取上清液1mL置無菌磷酸鹽緩衝液（pH7.2）100mL中，加入裝有直徑為50mm、孔徑為（0.45±0.02）μm的微孔濾膜的過濾器內，減壓抽乾後，用無菌磷酸鹽緩衝液（pH7.2）沖洗濾膜3次，每次50～100mL，取出濾膜，按上述操作分別進行5次，各置5皿，再注入約45℃的TTC營養瓊脂培養基約15mL，混勻，37℃培養48h後計數。
1.2.4試驗Ⅱ組分別吸取1∶10供試液10mL置無菌離心管中，經500r/min離心5min後，以無菌操作取上清液1mL置無菌磷酸鹽緩衝液（pH7.2）100mL中，加入裝有直徑為50mm孔徑為(0.45±0.02)μm的微孔濾膜的過濾器內，減壓抽乾後，用無菌磷酸鹽緩衝液（pH7.2）沖洗濾膜3次，每次50～100mL，最後一次沖洗時同時加入1mL約含50～100個/mL陽性菌菌液，取出濾膜，按上述操作分別進行5次，各置5皿，再注入約45℃的TTC營養瓊脂培養基約15mL，混勻，37℃培養48h後計數。
黃藤素
1.2.5供試品對照組分別吸取1∶10的供試液10mL，經500r/min離心5min後，以無菌操作取上清液1mL置無菌磷酸鹽緩衝液（pH7.2）100mL中，搖勻，以無菌操作加入裝有直徑為50mm孔徑為（0.45±0.02）μm的微孔濾膜的過濾器內，減壓抽乾後，用無菌磷酸鹽緩衝液（pH7.2）沖洗濾膜3次，每次50～100mL，取出濾膜，按上述操作分別進行5次，各置5皿，再注入約45℃的TTC營養瓊脂培養基約15mL，混勻，37℃培養48h後計數。
1.2.6陽性對照組取製備好的約含50～100個/mL的陽性菌菌液1mL，置於平皿中，分別置5皿，再注入約45℃的TTC營養瓊脂培養基約15mL，混勻，37℃培養48h後計數。
1.2.7陰性對照組取試驗用的稀釋液10mL，照上述離心薄膜過濾法操作，作為陰性對照。
結果
2.1藥典常規方法結果採用2005年版《中國藥典》常規方法檢測三個批號黃藤素片陽性菌回收率，在1∶10的稀釋級僅只有大腸桿菌加菌的回收率能達到70%以上，而在1∶10、1∶100的稀釋級加入其他三種標準菌，其回收率均遠遠低於70%。說明樣品有很強的抑菌作用，因此黃藤素片的微生物限度檢測不能採用常規方法檢測。
討論
採用離心薄膜過濾法消除黃藤素片的抑菌作用，若在離心前加入陽性對照菌，4種陽性標準菌的回收率非常低，這可能與離心沉降以及操作轉移過程中陽性菌的損失和黃藤素片供試液對陽性菌液存活率的影響有關。在薄膜過濾的最後一次沖洗時加入陽性菌，上述4種陽性菌的回收率均達到70%以上。兩種方法回收率的差距甚遠。在薄膜過濾法最後一次沖洗時加入陽性對照菌，儘管回收率已達到了中國藥典2005版微生物限度檢驗驗證方法的要求，但這僅只能說明該藥品的抑菌作用可採用離心薄膜過濾法去除，而不能反映該藥品在生產、運輸、貯藏過程中污染的微生物，因為所污染的微生物可能在棄除抑菌的處理過程中有損失。儘管採用離心薄膜過濾法棄除藥品中的抑菌作用是非常有效的處理辦法，但筆者認為本法僅考慮到消除藥品的抑菌作用而忽略了採用該法可能導致藥品在生產、運輸、貯藏過程污染的微生物在處理過程中損失的情況。鑒於微生物的特殊性，目前微生物檢驗方法非常局限，如何能既消除藥品的抑菌作用同時又能保證在生產、運輸、貯藏過程污染的微生物不損失，還有待進一步研究。
