麗科樂（更昔洛韋膠囊），適應症為本品用於免疫損傷引起巨細胞病毒感染的患者。 1、於免疫功能損傷（包括愛滋病患者）發生的巨細胞病毒性視網膜炎的維持治療。 2、預防可能發生於器官移植受者的巨細胞病毒感染。 3、預防晚期HIV感染患者的巨細胞病毒感染。
基本介紹
- 藥品名稱：麗科樂
- 藥品類型：處方藥、醫保工傷用藥
- 用途分類：逆轉錄酶抑制藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,批准文號,生產企業,核准日期,
成份
本品主要成份為更昔洛韋，其化學名稱為9-（1,3-二羥基-2-丙氧甲基）鳥嘌呤
化學結構式：
分子式：C9H13N5O4
分子量：255.23
化學結構式：
分子式：C9H13N5O4
分子量：255.23
性狀
本品為硬膠囊劑，內容物為白色顆粒。
適應症
本品用於免疫損傷引起巨細胞病毒感染的患者。
1、於免疫功能損傷（包括愛滋病患者）發生的巨細胞病毒性視網膜炎的維持治療。
2、預防可能發生於器官移植受者的巨細胞病毒感染。
3、預防晚期HIV感染患者的巨細胞病毒感染。
1、於免疫功能損傷（包括愛滋病患者）發生的巨細胞病毒性視網膜炎的維持治療。
2、預防可能發生於器官移植受者的巨細胞病毒感染。
3、預防晚期HIV感染患者的巨細胞病毒感染。
規格
0.25g
用法用量
腎功能正常情況下：
巨細胞病毒CMV視網膜炎的維持治療：在誘導治療後，推薦維持量為每次1000mg，一天3次，與食物同服。也可在非睡眠時每次服500mg，每3小時1次，每日6次，與食物同服。維持治療時若CMV視網膜炎有發展，則應重新進行誘導治療。
晚期人類免疫缺陷病毒HIV感染患者CMV病的預防：預防劑量為每次1000mg，一天3次，與食物同服。
器官移植受者CMV病的預防：預防劑量為每次1000mg，一天3次，與食物同服。用藥療程根據免疫抑制時間和程度確定。
若患者腎功能減退，則應根據肌酐清除率酌情調整用量，見下表：
肌酐清除率（ml/min） 更昔洛韋膠囊劑量
≥70 1次1000mg,1日3次；或1次500mg,1日6次，每隔3小時服1次
50-69 1天1500mg或500mg,1日3次
25-49 1天1000mg或1次500mg,1日2次
10-24 1天500mg
＜10 繼血液透析後，每周3次，一次500mg
巨細胞病毒CMV視網膜炎的維持治療：在誘導治療後，推薦維持量為每次1000mg，一天3次，與食物同服。也可在非睡眠時每次服500mg，每3小時1次，每日6次，與食物同服。維持治療時若CMV視網膜炎有發展，則應重新進行誘導治療。
晚期人類免疫缺陷病毒HIV感染患者CMV病的預防：預防劑量為每次1000mg，一天3次，與食物同服。
器官移植受者CMV病的預防：預防劑量為每次1000mg，一天3次，與食物同服。用藥療程根據免疫抑制時間和程度確定。
若患者腎功能減退，則應根據肌酐清除率酌情調整用量，見下表：
肌酐清除率（ml/min） 更昔洛韋膠囊劑量
≥70 1次1000mg,1日3次；或1次500mg,1日6次，每隔3小時服1次
50-69 1天1500mg或500mg,1日3次
25-49 1天1000mg或1次500mg,1日2次
10-24 1天500mg
＜10 繼血液透析後，每周3次，一次500mg
不良反應
本品可引起粒細胞減少/中性白細胞減少及血小板減少。罕見：頭痛、頭昏、呼吸困難、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、厭食、消化道出血、心律失常、血壓升高或血壓降低、寒戰、血尿、血尿素氨增加、脫髮、瘙庠、蕁麻疹、血糖降低、浮腫、周身不適、肌酐增加、嗜伊紅細胞增多症等。有巨細胞病毒感染性視網膜炎的愛滋病患者可出現視網膜剝離。
禁忌
對更昔洛韋或阿昔洛韋過敏者禁用。
注意事項
1、給患者的信息：
更昔洛韋的主要毒性為中性粒細胞減少症、貧血和血小板減少症，必要時需進行劑量調整包括停藥。應強調在治療中密切接受血細胞計數檢查的重要性。更昔洛韋與肌酐升高有關。
更昔洛韋可能造成胎兒損害，不建議妊娠期使用。建議育齡女性在使用本品治療時需採取有效的避孕措施，男性在治療期間和治療後至少90天應避孕。
HIV陽性患者：本品與齊多夫定同時使用可能引起嚴重的粒細胞減少症。與地丹諾辛同時使用可引起血清地丹諾辛濃度顯著提高。
HIV陽性伴CMV視網膜炎患者：更昔洛韋不是CMV視網膜炎的治療藥物，免疫損傷的患者在治療中和治療後可能持續經歷視網膜炎的發展過程。建議患者在接受本品治療期間最少4至6周進行1次眼科隨訪檢查。有些患者可能需要更頻繁的隨訪。
器官移植受者：在對照臨床試驗中，接受本品的器官移植受者腎損害的發生率高，特別是合併使用腎毒性藥物者，如環孢菌素和兩性黴素B。雖然此毒性反應的特異性機制尚未確定，且大多數病例為可逆反應，但在同一試驗中，接受本品的患者比接受安慰劑的患者腎損害的發生率高，提示本品起重要作用。
2、實驗室檢查：
由於接受本品的患者出現中性粒細胞減少症、貧血和血小板減少的頻率高，推薦定期進行全血細胞計數和血小板計數，特別是以往使用更昔洛韋或其他核苷類似物出現白細胞減少或在治療開始時中性粒細胞計數低於1000個/μl者。腎功能不全患者需密切監測血清肌酐的清除率以進行必要的劑量調整。
更昔洛韋的主要毒性為中性粒細胞減少症、貧血和血小板減少症，必要時需進行劑量調整包括停藥。應強調在治療中密切接受血細胞計數檢查的重要性。更昔洛韋與肌酐升高有關。
更昔洛韋可能造成胎兒損害，不建議妊娠期使用。建議育齡女性在使用本品治療時需採取有效的避孕措施，男性在治療期間和治療後至少90天應避孕。
HIV陽性患者：本品與齊多夫定同時使用可能引起嚴重的粒細胞減少症。與地丹諾辛同時使用可引起血清地丹諾辛濃度顯著提高。
HIV陽性伴CMV視網膜炎患者：更昔洛韋不是CMV視網膜炎的治療藥物，免疫損傷的患者在治療中和治療後可能持續經歷視網膜炎的發展過程。建議患者在接受本品治療期間最少4至6周進行1次眼科隨訪檢查。有些患者可能需要更頻繁的隨訪。
器官移植受者：在對照臨床試驗中，接受本品的器官移植受者腎損害的發生率高，特別是合併使用腎毒性藥物者，如環孢菌素和兩性黴素B。雖然此毒性反應的特異性機制尚未確定，且大多數病例為可逆反應，但在同一試驗中，接受本品的患者比接受安慰劑的患者腎損害的發生率高，提示本品起重要作用。
2、實驗室檢查：
由於接受本品的患者出現中性粒細胞減少症、貧血和血小板減少的頻率高，推薦定期進行全血細胞計數和血小板計數，特別是以往使用更昔洛韋或其他核苷類似物出現白細胞減少或在治療開始時中性粒細胞計數低於1000個/μl者。腎功能不全患者需密切監測血清肌酐的清除率以進行必要的劑量調整。
孕婦及哺乳期婦女用藥
更昔洛韋在人類用藥的推薦劑量水平可能引起致畸和胚胎毒性。沒有對妊娠婦女的足夠的、良好對照的研究。故僅在充分顯示治療益處超過對胎兒潛在危害的情況下，方可使用本品。
對更昔洛韋是否分泌入人類乳汁的情況未知，因此，哺乳期婦女慎用。如哺乳期婦女必須接受本品，則應在治療時停止授乳。
對更昔洛韋是否分泌入人類乳汁的情況未知，因此，哺乳期婦女慎用。如哺乳期婦女必須接受本品，則應在治療時停止授乳。
兒童用藥
接受本品治療的兒童不良事件與成人相似，最常報告的是粒細胞減少症和血小板減少。在潛在的獲益超過風險時方可給兒科患者用藥。
老年用藥
一般來說，由於老年患者肝、腎或心臟功能減低，以及合併其他疾病或藥物治療，所以對老年患者選劑量時應特別小心，通常從劑量範圍的最低點開始。
藥物相互作用
地丹諾辛：在口腹本品前2小時或同時服用地丹諾辛，可使地丹諾新穩態AUC0-12增加111±114％。在口服本品前2小時服用地丹若辛，更昔洛韋的穩態AUC下降21±17％，但兩藥同時使用時更昔洛韋的AUC不受影響。兩種藥物的腎清除率均沒有顯著改變。
齊多夫定：當口服本品每次1000mg，每8小時1次和齊多夫定每次1000mg，每4小時1次時，更昔洛韋的平均穩態AUC0-8下降17±25％。齊多夫定穩態AUC0-4增中19±27％。由於齊多夫定與更昔洛韋均有可能引起中性粒細胞減少和貧血，一些患者可能不能耐受兩種藥物的全量聯合使用。
丙磺舒：當口服本品每次1000mg，每8小時1次和丙黃舒每次500mg，每6小時1次時，更昔洛韋的平均穩態AUC0-8增加53±91％，腎清除率降低22±20％，這種相互作用與競爭腎小管分泌有關。
亞胺培南－西司他丁：同時接受本品和亞胺培南－西司他丁的患者有出現無顯著特點的癲癇發作的報導，故除非潛在獲益超過風險，這些藥物不可同時使用。
其他藥物：抑制快速分裂細胞群如骨髓、精原細胞、皮膚生髮層和胃腸道黏膜細胞複製的藥物與更昔洛韋合用均可增加毒性。因此，此類藥物如氨苯碸、戊烷脒、5－氟胞嘧啶、長春新鹼、長春鹼、阿黴素、二性黴素B、甲氧苄氨嘧啶/黃胺甲基異惡唑複合物或其他核苷類似物僅可在潛在狹益超過風險時與本品同時使用。
齊多夫定：當口服本品每次1000mg，每8小時1次和齊多夫定每次1000mg，每4小時1次時，更昔洛韋的平均穩態AUC0-8下降17±25％。齊多夫定穩態AUC0-4增中19±27％。由於齊多夫定與更昔洛韋均有可能引起中性粒細胞減少和貧血，一些患者可能不能耐受兩種藥物的全量聯合使用。
丙磺舒：當口服本品每次1000mg，每8小時1次和丙黃舒每次500mg，每6小時1次時，更昔洛韋的平均穩態AUC0-8增加53±91％，腎清除率降低22±20％，這種相互作用與競爭腎小管分泌有關。
亞胺培南－西司他丁：同時接受本品和亞胺培南－西司他丁的患者有出現無顯著特點的癲癇發作的報導，故除非潛在獲益超過風險，這些藥物不可同時使用。
其他藥物：抑制快速分裂細胞群如骨髓、精原細胞、皮膚生髮層和胃腸道黏膜細胞複製的藥物與更昔洛韋合用均可增加毒性。因此，此類藥物如氨苯碸、戊烷脒、5－氟胞嘧啶、長春新鹼、長春鹼、阿黴素、二性黴素B、甲氧苄氨嘧啶/黃胺甲基異惡唑複合物或其他核苷類似物僅可在潛在狹益超過風險時與本品同時使用。
藥物過量
未見口服本品過量的報導。劑量高達6000mg/天時，一次1000mg，一天6次或一次2000mg，一天3次，除發生短暫性白細胞減少外，未見其他毒副作用。
對於用藥過量患者，透析和水化能降低藥物血漿濃度。必要時可考慮使用造血生長因子。
對於用藥過量患者，透析和水化能降低藥物血漿濃度。必要時可考慮使用造血生長因子。
藥理毒理
藥理作用：本品為一種2′—脫氧鳥嘌呤核苷的類似物，可抑制皰疹病毒的複製。其作用機理是：更昔洛韋首先被巨細胞病毒（CMV）編碼的蛋白激酶同系物磷酸化成單磷酸鹽，再通過細胞激酶進一步磷酸化成二磷酸鹽和三磷酸鹽。在CMV感染的細胞內，三磷酸鹽的水平比非感染細胞中的水平高100倍，提示本品在感染的細胞中可優先磷酸化。更昔洛韋一旦形成三磷酸鹽，能在CMV感染的細胞內持續數天。更昔洛韋的三磷酸鹽能通過以下方式抑制病毒的DNA合成：
1）競爭性地抑制病毒DNA聚合酶；
2）共同進入病毒DNA內，從而導致病毒DNA延長的終止。
臨床已證實，本品對CMV和單純皰疹病毒（HSV）所致的感染有效。
毒理研究
遺傳毒性：本品Ames試驗結果陰性。體外試驗中，更昔洛韋可增加小鼠淋巴瘤細胞的突變和人淋巴細胞DNA的損傷。在小鼠微核試驗中，更昔洛韋靜脈注射給藥量相當於臨床暴露量的2.8至10倍時，有致裂變作用，但在與臨床暴露量相當時無此作用。
生殖毒性：雌性小鼠靜脈給予更昔洛韋的暴露量約為臨床暴露量的1.7倍時，可引起交配行為減少，生育能力減低，並增加胚胎死亡率。每日口服或靜脈給予本品0.2-10mg/kg時，可引起雄性小鼠生育力下降，並降低小鼠和狗的生精能力。
更昔洛韋靜脈給藥，對家兔和小鼠均顯示有胚胎毒性，並對家兔有致畸作用。在相當於2倍臨床暴露量下，至少85％的家兔和小鼠出現胚胎重吸收。在家兔觀察到的作用包括：胚胎生長遲緩，胚胎死亡，致畸和/或母體毒性。致畸作用包括：上顎裂，無眼畸形/小眼畸形，器官發育不全（腎和胰腺），腦積水和短頜。在小鼠，可觀察到母體/胚胎毒性和胚胎死亡。
雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日靜脈給予更昔洛韋（相當於臨床暴露量的1.7倍），可引起達1月齡的雄性動物後代睪丸和精囊發育不全，以及胃的非腺體區病理改變。
致癌性：小鼠長期（18個月）經口給予更昔洛韋劑量為20和1000mg/kg/日時，有致癌作用。當劑量為1000mg/kg/日時，顯著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃（非腺性黏膜）、雌性小鼠生殖組織（卵巢，子宮，乳腺，陰蒂腺和陰道）及肝臟的腫瘤發生率。當劑量為20 mg/kg/日時，輕度增加雄性小鼠包皮腺和副淚腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝臟的腫瘤發生率。當小鼠服用更昔洛韋劑量為1mg/kg/日時，未觀察到致癌作用。
1）競爭性地抑制病毒DNA聚合酶；
2）共同進入病毒DNA內，從而導致病毒DNA延長的終止。
臨床已證實，本品對CMV和單純皰疹病毒（HSV）所致的感染有效。
毒理研究
遺傳毒性：本品Ames試驗結果陰性。體外試驗中，更昔洛韋可增加小鼠淋巴瘤細胞的突變和人淋巴細胞DNA的損傷。在小鼠微核試驗中，更昔洛韋靜脈注射給藥量相當於臨床暴露量的2.8至10倍時，有致裂變作用，但在與臨床暴露量相當時無此作用。
生殖毒性：雌性小鼠靜脈給予更昔洛韋的暴露量約為臨床暴露量的1.7倍時，可引起交配行為減少，生育能力減低，並增加胚胎死亡率。每日口服或靜脈給予本品0.2-10mg/kg時，可引起雄性小鼠生育力下降，並降低小鼠和狗的生精能力。
更昔洛韋靜脈給藥，對家兔和小鼠均顯示有胚胎毒性，並對家兔有致畸作用。在相當於2倍臨床暴露量下，至少85％的家兔和小鼠出現胚胎重吸收。在家兔觀察到的作用包括：胚胎生長遲緩，胚胎死亡，致畸和/或母體毒性。致畸作用包括：上顎裂，無眼畸形/小眼畸形，器官發育不全（腎和胰腺），腦積水和短頜。在小鼠，可觀察到母體/胚胎毒性和胚胎死亡。
雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日靜脈給予更昔洛韋（相當於臨床暴露量的1.7倍），可引起達1月齡的雄性動物後代睪丸和精囊發育不全，以及胃的非腺體區病理改變。
致癌性：小鼠長期（18個月）經口給予更昔洛韋劑量為20和1000mg/kg/日時，有致癌作用。當劑量為1000mg/kg/日時，顯著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃（非腺性黏膜）、雌性小鼠生殖組織（卵巢，子宮，乳腺，陰蒂腺和陰道）及肝臟的腫瘤發生率。當劑量為20 mg/kg/日時，輕度增加雄性小鼠包皮腺和副淚腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝臟的腫瘤發生率。當小鼠服用更昔洛韋劑量為1mg/kg/日時，未觀察到致癌作用。
藥代動力學
吸收：在飢餓狀態下口服更昔洛韋的絕對生物利用度大約為5％，進食後為6％至9％。當進餐時口服更昔洛韋劑量3g/日（500mg每3小時一次，每日6次和1000mg每日3次），用24小時血清濃度時間曲線下面積（AUC）和最大血清濃度（Cmax）測定穩態吸收程度，兩種服用方法得到的結果相似，分別為AUC0-2415.9±4.2和15.4±4.3 μg·h／m，Cmax 1.02±0.21和1.18±0.36 μg／ml。
分布：靜脈給藥後，更昔洛韋穩態分布容積為0.74±0.15L/kg。口服製劑，未觀察到AUC和用藥者體重（範圍：55至128kg）之間的相關性，不需根據體重確定口服劑量。在更昔洛韋濃度為0.5至51μg/ml下血漿蛋白結合率為1％至2％。
代謝：單次口服[sup]14[/sup]C標記的更昔洛韋1000mg後， 86±3％的服用量經糞便排泄， 5±1％經尿液排泄。尿液和糞便內得到的代謝產物的放射性不超過1％和2％。
清除：口服時，日總劑量4g呈線形動力學。更昔洛韋的主要排泄途徑是通過腎小球濾過和主動的腎小管分泌以原型藥物經腎臟排泌。口服更昔洛韋後，在24小時內達到穩態。口服後腎臟清除率為3.1±1.2ml/min/kg。口服給藥後半衰期為4.8±0.9小時。
特殊人群：
腎臟損害：44例實體器官移植受體或HIV陽性患者口服本品後，隨著腎功能下降，出現更昔洛韋清除率明顯降低AUC0-24增加。因此，有必要對腎功能不全患者調整更昔洛韋的劑量。血液透析可使更昔洛韋的血漿濃度降低50％。
種族和性別：每次口吸服1000mg，每8小時一次，顯示黑種人（16％）和西班牙裔（20％）患者的穩態Cmax和AUC0-8與白種人相比，呈較低的趨勢。未觀察到男性和女性（12％）之間的差異。
分布：靜脈給藥後，更昔洛韋穩態分布容積為0.74±0.15L/kg。口服製劑，未觀察到AUC和用藥者體重（範圍：55至128kg）之間的相關性，不需根據體重確定口服劑量。在更昔洛韋濃度為0.5至51μg/ml下血漿蛋白結合率為1％至2％。
代謝：單次口服[sup]14[/sup]C標記的更昔洛韋1000mg後， 86±3％的服用量經糞便排泄， 5±1％經尿液排泄。尿液和糞便內得到的代謝產物的放射性不超過1％和2％。
清除：口服時，日總劑量4g呈線形動力學。更昔洛韋的主要排泄途徑是通過腎小球濾過和主動的腎小管分泌以原型藥物經腎臟排泌。口服更昔洛韋後，在24小時內達到穩態。口服後腎臟清除率為3.1±1.2ml/min/kg。口服給藥後半衰期為4.8±0.9小時。
特殊人群：
腎臟損害：44例實體器官移植受體或HIV陽性患者口服本品後，隨著腎功能下降，出現更昔洛韋清除率明顯降低AUC0-24增加。因此，有必要對腎功能不全患者調整更昔洛韋的劑量。血液透析可使更昔洛韋的血漿濃度降低50％。
種族和性別：每次口吸服1000mg，每8小時一次，顯示黑種人（16％）和西班牙裔（20％）患者的穩態Cmax和AUC0-8與白種人相比，呈較低的趨勢。未觀察到男性和女性（12％）之間的差異。
貯藏
密封保存。
包裝
聚烯烴藥用塑膠瓶，一瓶60粒或一瓶36粒或一瓶24粒或一瓶18粒或一瓶12粒。
有效期
暫定24個月。
執行標準
YBH04312003
批准文號
國藥準字H20030817
生產企業
湖北科益藥業股份有限公司
核准日期
2007年4月25日
