雷替曲塞

雷替曲塞為淡黃色粉末。溶於水。熔點180-184℃。其化學名稱：N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基甲基)氨基]-2-噻吩甲醯基]-L-谷氨酸。臨床上，作為胸苷酸合成酶抑制劑。用於治療結腸、直腸癌。

基本介紹

• 中文名：雷替曲塞
• 外文名：Raltitrexed
• CAS號：112887-68-0
• 分子式：C21H22N4O6S
• 分子量：458.48800

化合物簡介

基本性質

中文名稱：雷替曲塞

中文別名：蘭替特噻；N-[[5-[[(1,4-二氫-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]羰基]-L-谷氨酸;

英文名稱：Raltitrexed

英文別名：Tomudex；ICI D1694；(2S)-2-[[5-[methyl-[(2-methyl-4-oxo-1H-quinazolin-6-yl)methyl]amino]thiophene-2-carbonyl]amino]pentanedioic acid；N-[5-[N-[(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxy-6-quinazolinyl)-methyl]-N-methylamino]-2-thenoyl]-L-glutamic acid；N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl)-L-glutamic acid;

CAS號：112887-68-0

分子式：C₂₁H₂₂N₄O₆S

分子量：458.48800

精確質量：458.12600

PSA：180.93000

LogP：2.36810

物化性質

外觀與性狀：黃色結晶粉末

密度：1.49 g/cm

熔點：176-180℃

折射率：1.638

安全信息

包裝等級：II

危險類別：8

危險品運輸編碼：UN 3265 8/PG 2

WGK Germany：3

危險類別碼：R36/38

安全說明：S26-S36/37/39-S45-S25

危險品標誌：Xi

生產方法

1. 2,6-二甲基-4(3H)-喹唑啉酮(I)用叔戊醯氧基甲基氯進行N烷化卮再用N-溴代丁二醯亞胺溴化,得到6-(溴甲基)-2-甲基-3-[(叔戊醯氧基)甲基]-4(3H)-喹唑啉酮(Ⅲ).(m)和N-[5-甲氨基噻吩-2-羰基]-L-谷氨酸二乙酯(IV)縮合,生成物V和氫氧化鈉的乙醇水溶液在室溫下攪拌水解,並同時脫保護基, 然後酸化得到產物。

2. 3,4-二氫-2,6-二甲基-3-新戊醯氧基甲基/喹唑啉-4-酮的製備 在反應瓶中加入3,4-二氫-2,6-二甲基喹唑啉-4-酮(按文獻 方法製備或外購)3.0g和二甲基甲醯胺50ml,攪拌溶解,在室溫攪拌下向該溶液加入氫化鈉(NaH)1.08g,將混合物於室溫攪拌1h.再加入氯甲基新戊酸酯3.36g溶於二甲基甲醯胺10ml的溶液,混合物於室溫攪拌反應18h.然後將反應液傾入飽和食鹽水200ml中,用乙醚(50ml×4)提取,合併乙醚層,無水NaSO₄乾燥.過濾,濾液蒸發至乾,剩餘物經矽膠柱色譜純化[洗脫劑:二氯甲烷/乙酸乙酯(體積比9:1)].經後處理,產物再用石油醚(bp60~80℃)結晶,得3,4-二氫-2,6-二甲基-3-新戊醯氧基甲基/喹唑啉-4-酮0.92g,mp98~100 ℃。

3. 6-溴甲基-3,4-二氫-2-甲基-3-新戊醯氧基甲基喹唑啉-4-酮的製備 在反應瓶中加入上述化合物3,4-二氫-2,6-二甲基-3-新戊醯氧基甲基/喹唑啉-4-酮0.92g、四氯 化碳50ml、N-溴代琥珀醯亞胺0.624g和過氧苯甲醯0.025g(催化量)攪拌混合,緩慢升溫至回流,在回流下攪拌反應2h.冷卻至室溫將反應液通過裝填矽酸鎂25h的柱色譜,用四氯化碳洗脫,洗脫液減壓下蒸發至乾,得固體剩餘物6-溴甲基-3,4-二氫-2-甲基-3-新戊醯氧基甲基喹唑啉-4-酮6-溴甲基-3,4-二氫-2-甲基-3-新戊醯氧基甲基喹唑啉-4-酮1.6g,mp144~145 ℃。

4. N-[5-(甲基氨基)-2-噻吩甲醯基]-L-谷氨酸二乙酯的製備 在反應瓶中加入2-噻吩羧酸300g(2.34mol)、叔丁醇2500ml,攪拌溶解，在保持溫度恆定在20~25℃下滴加三乙胺325ml(2.34mol),滴畢,再加入二苯基磷醯疊氮化物(DPPA)517ml(2.4mol),將混合物攪拌回流12h,冷卻,黃色反應液傾倒入冰水7000ml中, 產生白色沉澱,過濾#濾餅用水洗淨,於35℃下真空乾燥得2-[N-(叔丁氧羰基)氨基],噻吩431g,收率92%,mp147~148℃. 在滴液漏斗中加入2-[N-(叔丁氧羰基)氨基]噻吩100g(0.502mol)溶於DMF300ml溶液,將其滴入懸浮於DMF300ml中的NaH23.1g(分散於油中,55%含量,0.53mol) 的懸浮液中(滴加過程中溫度不超過5℃,並用氬氣保護,用冰浴冷卻).滴畢,在0~5℃繼續攪拌30min,再在15℃以下滴加甲基3.14g(0.50mol).滴畢,再在20 ℃連續攪拌16h.加入水200ml終止反應,用乙醚(1500ml×4)提取,合併乙醚層,用水洗和鹽水洗,乾燥,過濾,濾液濃縮蒸除溶劑,得2-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]噻吩的黃色油狀物123g,將其用矽膠柱色譜純化[洗脫劑為己烷/二氯甲烷(體積比1:1)]得精製的2-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]噻吩油狀物83.3g, 收率78%. 反應瓶中加入二異丙胺30ml0.21mol)和THF200ml攪拌溶解,在氬氣保護下,於-78℃滴加1.6mol/L正丁基鋰的己烷溶液119ml,滴加過程中應保持溫度低於-50℃.滴畢,於-78℃下攪拌反應30min.然後在低於-60℃下滴加2-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]噻吩40.8g(0.19mol)溶於THF200ml的溶液,滴畢,在-78℃繼續攪拌反應30min.然後在防潮情況下小心地少量分批加入粉碎的固體CO₂ 200g(4.54mol)( 保持溫度低於-50℃).將反應混合物慢慢升溫至20℃.在該溫度下攪拌反應過夜.將反應液倒入水2L中,加入粉狀檸檬酸調至pH5,過濾出白色沉澱固體,水洗,真空乾燥得5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩羧酸(A)39.8g,收率81%,mp210~211℃ (分解) 在反應瓶中加入上步產物39g(0.152mol)和DMF60ml溶於CH₂Cl₂ 300ml,溶液,攪拌,於30min.內向該混合物加入草醯氯22.9g(0.27mol), 加畢,繼續攪拌30min後,將反應液低於30℃下蒸發至乾,得粗製的醯基氯黏性固體在真空下(0.1mmHg)乾燥1h. 在反應瓶中加入谷氨酸二乙酯鹽酸鹽36.15g(0.152mol)和CH₂Cl₂ 260ml ,攪拌溶解,在氬氣保護下加入三乙胺34.0g(0.24mol), 在冰浴冷卻下,冷至10℃,再加入上述製備的粗製醯基氯溶於CH₂Cl₂ 200ml溶液. 加料時保持溫度低於15℃ ,加畢,於同溫度下攪拌反應過夜.得到暗綠色混合物,用水(200ml×2)洗滌,水層(水洗液)用CH₂Cl₂ 400ml提取,合併有機層,乾燥,濾去乾燥劑的濾液蒸除溶劑得黑色剩餘物,將其通過矽膠柱色譜純化[洗脫劑為0~5%(體積分數)梯度的乙酸乙酯的CH₂Cl₂溶液],得粗製谷氨酸衍生物74g.在反應瓶中加入谷氨酸衍生物74g和CF₃COOH₃ 50ml,控溫20~25℃下攪拌反應16h後將CF₃COOH₃蒸除且剩餘物加入NaHCO3水溶液1L, 用CH₂Cl₂(500ml×3) 提取,合併CH₂Cl₂層,用無水Na₂SO₄乾燥,過濾,濾液濃縮得油狀物,將其油狀物經矽膠柱色譜純化[洗脫劑為10%(體積分數)乙酸乙酯的CH₂Cl₂溶液],得N-[5-(甲基氨基)-2-噻吩甲醯基]-L-谷氨酸二乙酯33.35g(為黏稠棕色油狀物),收率58%。

5.N-[[5-[[(1,4-二氫-2-甲基-3-新戊醯氧甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]L-谷氨酸二乙酯的製備 在反應瓶中加入N-[5-(甲基氨基)-2-噻吩甲醯基]-L-谷氨酸二乙酯1.5g(4.4mmol) 、6-溴甲基-3,4-二氫-2-甲基-3-新戊醯氧基甲基喹唑啉-4-酮1.71g(4.7mmol) 、2,6-二甲基吡啶0.47g(510μl,4.4mol)和DMF26ml,攪拌溶解.該混合物於60℃和氬氣保護下攪拌反應18h.冷卻且混合物在低於40℃下蒸發至乾,余物經矽膠柱色譜純化(脫劑:1%甲醇的乙酸乙酯溶液),得N-[[5-[[(1,4-二氫-2-甲基-3-新戊醯氧甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]L-谷氨酸二乙酯340mg, 收率15%。

6. N-[[5-[[(1,4-二氫-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]羰基]-L-谷氨酸(蘭替特噻)的合成 在反應瓶中加入N-[[5-[[(1,4-二氫-2-甲基-3-新戊醯氧甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]L-谷氨酸二乙酯340mg(0.66mmol)、加入5ml和1mol/LNaOH水溶液6.6ml(6.6mmol),在氬氣保護下攪拌反應2h.將反應液過濾,液用2mol/L鹽酸調至Ph3.0,生沉澱,沉澱過濾,濾餅用水洗至無鹵離子存在.潮濕產物經乾燥,得129mg, 收率41%,mp180~184℃。

用途

1.胸苷酸合成酶抑制劑。用於治療結腸、直腸癌。

2.對結腸癌細胞系的抑制作用較強。

3.本品為胸苷酸合成酶抑制劑,此藥的功效與5-氟尿嘧啶加亞葉酸的功效(總有效率)相似,但可使患者存活時間延長,改善生命質量等.臨床用於發展期直腸癌和結腸癌的治療。

藥理毒理

藥理作用

雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，特異性地抑制胸苷酸合成酶（TS）。與5-FU或氨甲喋呤相比，雷替曲塞是直接的和特異性的TS抑制劑。TS是胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽（TTP）合成過程的關鍵酶，而TTP又是DNA合成的必須核苷酸。抑制TS可導致DNA斷裂和細胞凋亡。雷替曲塞經還原葉酸載體攝入細胞被葉醯聚谷氨酸合成酶轉化成聚谷氨酸鹽形式貯存細胞中，發揮更強TS抑制作用。雷替曲塞聚谷氨酸鹽通過增強TS抑制能力、延長抑制時間而提高其抗瘤活性。但其在正常組織中的貯留可能會使霉性增加。

毒理研究

• 急性毒性：小鼠和大鼠的LD50分別為>500mg/kg和875-1249mg/kg。小鼠在≥750mg/kg劑量日可導致中毒死亡。
  
• 重複給藥毒性：大鼠連續1個月及6個月間隔給藥研究發現其毒性完全與藥物的細胞毒作用有關。
  主要靶器官為胃腸道、骨髓和睪丸。在犬中進行了相同的試驗研究，犬的靶器官與大鼠相同，但出現毒性反應的血漿藥物水平明顯低於預期臨床水平。劑量蓄積現象與臨床使用相似，僅誘發藥理作用相關的組織增生。此外，在犬30天重複給藥實驗中觀察到了心血管變化（心動過緩），該反應機制尚不清楚。
  
• 遺傳毒性：在細菌回復突變試驗（Ames）、E．coli或中國倉鼠卵巢細胞基因突變試驗中，雷替曲塞無誘導突變作用，在體外人淋巴細胞試驗中，雷替曲塞引起染色體受損增加，在體外的人結腸（HCT-8）癌細胞試驗中可引起單鏈DNA斷裂增加。經加入胸腺嘧啶脫氧核苷可得到改善，說明雷替曲塞為抗代謝藥物。大鼠體內微核試驗顯示雷替曲塞在細胞毒劑量水平可引起骨髓的染色體損傷。
  
• 生殖毒性：試驗顯示雷替曲塞可損害雄性大鼠生殖力，停藥3個月後恢復。雷替曲塞可引起孕鼠出現死胎和胚胎畸形。
  
• 致癌性：雷替曲塞的致癌性尚未進行評價。
  

藥代動力學

• 吸收：口服生物利用度差，為10%-20%，可靜脈給藥。用量為3mg/㎡，AUC為1090ug/（L·h）。
  
• 分布：在體內廣泛分布，在肝臟、腎臟、小腸及結腸等組織中濃度較高。
  
• 代謝：在細胞內代謝成多谷氨酸鹽，在肝臟內代謝途徑不詳。
  
• 半衰期：藥物代謝呈三室模型，分布相半衰期為0.8～3h，終末半衰期最長可達257小時，個體差異大，考慮與藥物的多谷氨酸鹽從組織緩慢進入循環有關。
  
• 清除：主要以原形從腎臟排出，10天后只有約30%的藥物在尿中檢出。患有輕、中度腎功能不全的患者的半衰期明顯延長，AUC比正常腎功能患者增加2倍。部分經糞便排泄。
  

適應證

用於治療晚期結直腸癌。對乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌和胰腺癌也有一定療效。

用法用量

成人：推薦劑量為3mg/㎡，用50-250ml 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液溶解稀釋後靜脈輸注，給藥時間15分鐘，如果未出現毒性，可考慮按上述治療每3周重複給藥1次。本藥應避免與其它藥物混合使用。

不良反應

胃腸道系統

最常見的不良反應為噁心（58%）、嘔吐（37%）、腹瀉（38%）和食欲不振（28%）。較少見的不良反應包括黏膜炎、口炎（包括口腔潰瘍）、消化不良和便秘，有報導胃腸道出血可能與黏膜炎和/或血小板減少有關。

腹瀉通常為輕或中度（WHO1/2級），可發生於雷替曲塞給藥後任何時間，也有可能發生重度腹瀉（WHO3/4級），且可能與並發的骨髓毒性尤其是白細胞減少（特別是中性粒細胞減少）有關。可停止給藥或根據毒性反應的等級降低劑量（見用法用量）。

噁心和嘔吐通常為輕度（WH0O1/2級），常於用藥一周內發生，可用止吐藥治療。

造血系統

可能與藥物有關的不良反應為白細胞減少（特別是中性粒細胞減少）、貧血和血小板減少（發生率分別為22%、18%和5%），可單獨發生或同時發生，這些反應通常為輕到中度（WHO1/2），於用藥後第1或2周內發生，第3周前恢復。也有可能發生重度（WHO3/4級）白細胞減少（特別是中性粒細胞減少）和WHO4級的血小板減少，可能會危及生命或致命，尤其與胃腸道毒性反應同時發生時。

肝臟

常見AST和ALT的可逆性升高（發生率分別為16%和14%），當這些變化與潛在的惡性腫瘤的進展無關時，通常表現為無症狀和自限性。其他較少見的不良反應包括體重下降、脫水、外周性水腫、高膽紅素血症和鹼性磷酸酶升高。

心血管系統

據報導，在治療晚期結直腸癌臨床試驗中一些患者出現心律和心功能異常，包括竇性心動過速、室上性心動過速到房顫和充血性心衰。使用雷替曲塞治療的患者心律及心功能異常的發生率分別為2.8%和1.8%，而對照組患者的發生率分別為1.9%和1.4%。由於多數異常與潛在的病情如敗血症及脫水同時發生，且治療前超過三分之—的患者已發生心血管異常，故不能確定與給藥間的因果關係。

肌肉骨骼和神經系統

小於2%的患者可發生關節痛和張力過強（通常為肌痙攣）等不良反應。

皮膚、附屬檔案和特殊感官

皮疹較為常見（發生率14%），有時伴有瘙癢，其他較少見的反應有脫皮、脫髮、出汗、味覺異常和結膜炎。

全身

乏力最為常見（發生率49%）和發熱（發生率22%），通常為輕到中度，在用藥一周內發生，且可逆。有可能發生重度乏力並伴有身體不適和流感樣症狀，其他較少見的反應為腹痛、疼痛、頭痛、蜂窩織炎和敗血症。

禁忌

孕婦、治療期間妊娠或哺乳期婦女禁用。在使用本藥之前，應排除妊娠可能。（見孕婦哺乳期婦女用藥）重度腎功能損害者禁用。

注意事項

1、本品須由掌握腫瘤化療並能熟練處理化療相關的毒性反應的臨床醫師給藥或在其指導下使用。接受治療的患者應配合監護，以便及時發現可能的不良反應（尤其是腹瀉）並處理。

2、與其他細胞毒性藥物一樣，造血功能低下、一股狀況差、既往經放療者慎用。

3、老年患者更易出現毒性反應，尤其是胃腸道毒性（腹瀉或黏膜炎），應嚴格監護。

4、本藥部分經由糞便排泄，因此輕度到中度的肝功能損害者應慎用，而重度肝功能損害者不推薦使用。

5、夫妻任何一方接受本藥治療期間以及停藥後至少6個月內應避孕。

6、無藥液外滲的臨床經驗，但動物試驗時藥液外滲無明顯刺激性反應。

7、雷替曲塞系細胞毒性藥物，藥物配製及操作按同類藥物常規進行。

8、此前使用5-氟尿嘧啶治療方案疾病仍然進展患者可能會對雷替曲塞產生耐藥。

孕婦及哺乳期婦女用藥

夫妻任何一方接受本藥治療期間以及停藥後至少6個月內應避孕。

孕婦、哺乳期婦女或治療期間妊娠者禁用。用藥前需排除妊娠。

生殖試驗顯示雷替曲塞可損害雄性大鼠生殖力，停藥3個月後恢復。雷替曲塞可致孕鼠出現死胎和胚胎畸形。

老年用藥

參照成人的用法用量，但同其他細胞毒藥物一樣，本藥應慎用。老年患者更容易出現毒性反應。應對不良反應尤其是胃腸道毒性（腹瀉或黏膜炎）進行嚴格監護。

藥物相互作用：

1．和5一Fu有協同作用。與紫杉類、蒽環類、鉑類、拓撲異構酶抑制劑、5-FU等的聯合治療研究正在進行中。

2．未見本品與華法林、非甾體抗炎藥相互作用的報導。

3．建議本品不與亞葉酸鈣、葉酸和維生素製劑聯合用藥，以免發生相互作用，與其他細胞毒藥物聯合用藥的安全性尚未確立。

臨床用藥規程：

1．只能單獨給藥，避免與其他藥物混合使用。

2．用0.9%生理鹽水或5%葡萄糖水溶液稀釋後應避光保存，在24小時內使用。靜脈滴注時應避光。

3．輕度和中度肝損傷患者使用時無需調整本品劑量，但本品部分經糞便排泄，嚴重肝損傷患者使用時應注意。

4．用藥前30分鐘給予止吐藥。

5．療程中監測血常規、肝腎功能、注意黏膜症狀。

6．藥物過量時可每6小時給予亞葉酸鈣25mg/㎡。

7．老年患者肌酐清除率為55～65ml/min時，應給予推薦劑量的75%；肌酐清除率為25～54ml/min，應給予推薦劑量的50%，每4周重複給藥1次。