基本介紹
- 中文名：雙稠吡咯啶生物鹼
- 外文名：Pyrrolizidine alkaloids，PA
- 類型：生物分子
- 存在：廣泛存在於多種植物中
- 別名：吡咯里西啶生物鹼
簡介,別稱,分布及其所含PAs的種類,PA植物引起中毒,各國引起中毒情況,病因,PAs在體內的代謝過程及致病機理,臨床症狀、病理變化及診治,對動物產品安全性的危害,PA植物的防除和利用,
簡介
雙稠吡咯啶生物鹼（Pyrrolizidine alkaloids，PA）廣泛存在於多種植物中，據統計，世界上約有3%的有花植物即6000餘種植物含有PAs。迄今為止，PAs已在13個科的植物中檢出，多數屬於紫草科（聚合草屬和天芥菜屬）、菊科（千里光屬、狗舌草屬、橐吾屬及澤蘭屬）和豆科（野百合屬）。人們把含有PAs的植稱為PA植物。PAs是植物的次生代謝產物，對植物來說具有化學防衛的功能，在一定程度上可抵禦草食動物、昆蟲和植物病原的侵害。家畜如採食含有PAs的牧草（朝鮮聚合草等）或PA植物及其種子（豬屎豆、菽檉麻等）污染的飼料，以及被迫食入或誤食PA植物（天芥菜、狗舌草、熟連葉千里光等），會導致中毒，給畜牧業造成了相當大的損失。在動物產品如奶、峰蜜和肝臟等中有殘留而不安全。另外，一些PAs還有致癌、致突變和致畸胎的毒性，以及抗菌、解痙和抗腫瘤活性。科學家們在PA植物以及它們的危害和利用方面做了大量工作。
別稱
PAs又稱為吡咯里西啶生物鹼，它們大多數是由具有雙稠吡咯啶環的氨基醇和不同的有機酸兩部分縮合形成，其醇部分叫裂鹼（necine），酸部分叫裂酸（necic acid）。以裂鹼的結構來劃分， PAs有兩種類型，一種是倒千里光裂鹼型（retronecine-type），另一種是奧索千里光裂鹼型（otonecine-type）。在雙稠吡咯啶環的1，2位可是雙鍵或是他和的單鍵，1，2位為雙鍵（即可形成烯丙酯結構）的PAs具有肝臟毒性，稱為肝毒雙稠吡咯啶生物鹼（hepatotoxic pyrrlizidine,HPAs）。已從近200種植物中分離得到約300個PAs，其中約有120餘個屬於HPAs。在HPAs分子中，具有環狀雙內脂的PAs毒性最強，其內酯環含有11～13個原子，如倒千里光鹼；只有單酯鍵的PAs毒性最弱，如天芥菜鹼；而雖具有兩個酯鍵卻不成環者毒性居中，如毛果天芥菜鹼。在1，2位不是雙鍵的PAs毒性較弱或無毒，如闊葉千里光鹼。這些都充分說明了PAs的毒性與結構非常相關。
分布及其所含PAs的種類
PA植物廣泛分布在世界各地海撥800～4000m範圍內條件適宜的山坡、路旁陰濕處、草地及灌木叢中。在我國的東北、華北、華東和華中，特別是山西、陝西、甘肅、寧夏、江西、浙江等省區均有分布，尤其是黃土高原的東、中部分布較普遍。
一種植物可含多種PAs，一種PAs可存在於多種植物中，開花前，PAs約占植物乾物質的1.2%：開花後．約占0.4%～0.5%。有的植物PAs含量很高，如茼蒿狀千里光（Senecio chrysan－themoides）和輻條千里光（Senecio riddellii）Pas含量分別為8%和18%。一般認為，Pas是在植物的地下部分成合成的，只有少量轉運到葉片，所以植物地下部分的Pas含量通常高於葉片，但也有相反的報導。
植物中的Pas以游離生物鹼和氮氧化物的形式存在，兩者的比例在不同的植物不盡相同，如臭狗舌草（Senecio jacobaea）氮氧化物與游離生物鹼的比例為1∶3，而在長條千里光（Senecio longilobus）和輻條千里光，氮氧化物的含量是游離生物鹼的9倍。
PA植物大多數都有毒。Culvenor等（1996）從歐洲千里光的葉片和種子分離出了Pas，並用其進行了毒性試驗後，才確認千里光中毒病請註冊實質請註冊雙稠吡咯啶生物鹼引起的中毒病（pyrrolizidine alkaloi-dosis）。
PA植物引起中毒
PA植物中毒以引起肝細胞出血性壞死、肝巨細胞症（hepatic meglocytosis）、靜脈閉塞症（veno-occusive diseases）、膽管增生、肺動脈高壓和右心肥大為特徵。
各種動物對PA植物的敏感性有明顯差異。牛和馬攝入5%體重的臭狗舌草就可致命，而山羊和綿羊則需要累積攝入百分之幾百體重的量才可致死。實驗動物中，大鼠和小鼠非常敏感，而兔、豚鼠、沙鼠和倉鼠抵抗力較強。對家禽而言，小雞和火雞對PAs敏感，日本鵪鶉能承受累積攝入百分之幾百體重的臭狗舌草。氂牛對PAs也很敏感。
在中國，據王建元等（1980）報導，陝西關山牧場從1963年以來發現的幼駒中發生一種原因不明的肝病，10餘年間死亡幼駒250匹，後來經調查，認為本病是由於採食羽葉千里光和狗舌草（Tephroseri kirilowil）所致。聚合草屬植物含有Pas，在36種聚合草中有9種用作飼料。1972年，我國推廣栽培朝鮮聚集合草（Symphytum pere－grinum）作為飼料使用。已經證明，大量飼餵新鮮聚合草，或經提純的PAs飼喂，對大鼠、小鼠、豬和馬能引起中毒。1980年，河南駐軍某農場用菽檉麻籽餵豬，5日內死亡豬65頭，死亡率68%。陝西安康某豬場使用菽檉麻籽後，導致60頭豬發病，發病率88.2%；死亡45頭，死亡率75%。另有報導，7.5kg菽檉麻種子摻入豬飼料，使44頭豬在2d內全部中毒和死亡。
各國引起中毒情況
澳大利亞、美國、加拿大、巴西、俄羅斯、英國、德國、捷克、以色列、南非、紐西蘭、阿根廷、日本和阿富汗等國也廣泛分布PA植物，這些植物不同程度地威脅著動物的健康。由於PA植物中毒病發展緩慢，人們容易忽視，所以，PA植物對畜牧業造成的危害遠遠高於實際統計到的數字。
病因
新鮮的PA植物適口性差，動物一般不採食。動物中毒通常是由於管理失誤、放牧地環境不良或飢餓，迫使動物採食有毒植物所致。①早春。晚秋或乾旱季節，其它牧草缺乏，家畜因飢不擇食或貪食而引起中毒；②PA植物被誤作飼料或混入飼料被動物採食，則發生中毒。如琴頸，在早春就出芽生長，4月末結實，很容易隨頭茬苜蓿被一起收割，又如歐洲千里光常混入乾苜蓿草中而引起中毒；③當家畜轉移到新牧區，對PA植物識別不清，可能誤食而中毒；④牧場過度放牧或收割，導致毒草叢生，迫使家畜採食而中毒；⑤PA植物被作為牧草使用而中毒。如日糧中加入10%的朝鮮聚合草就可引起育肥豬採食量和生長速度下降（Stoll等，2000）。
作為藥用的PA植物如聚合草、佩蘭、農吉利、千里光、鹿蹄橐吾、白蘭乾里光和狗舌草等，當被套用於防治動物疾病時，也可能引起中毒，但相關報導較少。
PAs在體內的代謝過程及致病機理
有幾個因素影響著PA植物對動物的毒性①每種PA植物中PAs的種類和數量；②每個PA被肝臟轉化為有毒代謝吡咯（metaholic pyrrole）的能力；③每個PA被絡合和排泄的速度不同；④游離的PAs與其氮氧化物在植物中的比例。
PAs及其氮氧化物自身對機體並不會造成損害，但兩者均可在體內被代謝，形成代謝吡咯，而發揮致病作用。在考察植物毒性時，不僅要評價PAs，也要評價其氮氧化物。
PAs只在肝臟內發生轉化，特別是在3區（中央小葉區）的肝實質細胞。在細胞色素P450的催化下，PAs首先被氧化為半衰期僅幾秒但毒理活性很強的脫氫PA（dehydropyrroizidine alkaloid）。脫氫PA很不穩定，可進一步與谷光甘肽（GSH）形成毒性較弱的GSDHP（7－gluathionyl－6，7－dihydro－l－hydroxyyethyl－5H－pyrrolzlll，或水解為基本無毒的DHP（6，7－dihydro－7－hydroxyl－l－hydroxymethyl－SH－pyrroizine）。脫氫PA、GS－DHP與DHP通稱代謝吡咯。PAs的肝臟和肝外毒性是通過形成脫氫PA而實現的。脫氫PA、GS－DHP與DHP的形成與GSH和含硫胺基酸非常相關，當GSH含量降低時，低毒的GSDHP形成減少，高毒的脫氫PA形成增加。用含硫胺基酸牛黃酸（taurine）可保護大鼠免受單豬屎豆鹼引起的右心肥大或死亡。比較四種PAs在大鼠肝臟內的代謝發現，毒性最大的毛囊草鹼被肝臟清除的速率以及GSDHP和DHP從肝臟的釋放量明顯低於其它PAs，而從肝臟釋放的脫氫PA量卻較高。SotoBlanco等發現，含硫胺基酸半胱氨酸的添加，可保護懷孕大鼠自身免受單豬屎豆鹼的侵害，但對胎兒沒有保護能力。脫氫PA是很強的烷基化劑，它能連線DNA雙鏈而破壞蛋白質合成和抑制細胞有絲分裂，結果導致細胞核巨大，即所謂肝巨細胞症，對肝臟造成不可逆的損害。除了肝臟毒性，PAs還有肺臟和中樞神經毒性，由於脫氫PA半衰期很短，所以，肝外毒性的發揮可能有GSDHP的參與，但機制尚不清。
PAs氮氧化物不能直接氧化代謝吡咯，需首先被還原為游離的PAs，PAs再被氧化為代謝吡咯啶而發揮毒性。PAs氮氧化物的還原通常發生在腸道內，這也就解釋了N-氧-倒千里光鹼對雄性大鼠口服的毒性是腹腔注射的近5倍。
關於綿羊對PAs的抵抗能力高於其它動物的原因，一般認為是：①綿羊體內代謝吡咯形成數量低於其它動物；②活性較高的脫毒酶和微生物的存在，促使PAs在體內的水解和排泄。
臨床症狀、病理變化及診治
臨床症狀：中毒動物的特徵表現是肝營養不良或肝硬變及頑固性腹瀉。慢性中毒可見動物食慾下降、精神沉鬱、結膜微黃、異嗜、腹瀉、貧血、消瘦、皮膚黑斑；急性發作可見呼吸加快、脈搏增速、腹痛、共濟失調、虛弱、昏迷，有時興奮、不顧障礙或遲鈍、轉圈、空嚼、流涎，出現視力障礙、癱瘓而死。病程數月至2年，在一些動物還有感光過敏和皮膚損害症狀。
剖檢變化：肝表面有灰白色綠豆至蠶豆大小的結節；肺心葉、間葉和膈葉萎縮，膽囊腫大，後腔靜脈露張，心臟體積增大，小腸黏膜出血，直腸黏膜脫落；在牛可見皺胃水腫。
組織病變：中毒豬肝出現巨肝細胞，腎近曲小管上皮細胞腫大，胞漿內陷，大腦神經細胞出現衛星化和噬神經現象，小腦浦肯野氏細胞腫脹，尼氏小體不清，心肌纖維顆粒變性；電鏡檢查肝細胞染色質數量增加，異染色質邊集，胞質內充滿嵴溶解的線粒體，內質網及高爾基體消失，I型肺泡上皮細胞核膜破裂，Ⅱ型肺泡上皮細胞游離端微絨毛增多，嗜餓酸板層小體減少。
診斷：除了根據流行病學、病因、臨床症狀和病理變化來診斷外，陳進軍等報導了通過測定動物血液中含硫的吡咯代謝物（S-吡咯）來診斷PA植物中毒，這對早期診斷該病有一定的意義。Zundorf等用倒千里光鹼研製出了對一部分PAs起作用的單克隆抗體，可用來檢測可疑物中是否有PAs。超音波也可用於PAs中毒的診斷。Braun等用超音波對3頭毒千里光（Senecio alpiuns）中毒的奶牛進行了診斷，發現中毒牛腹水增多，肝實質異化，肝區擴大。
治療：尚無特效解毒藥，但有一些有益的嘗試。Huan等研究表明，提前飼餵含25000U/kg維生素A的飼料對PAs中毒動物有保護作用。飼料中加入含硫胺基酸可能提高家畜對PAs的抵抗力。
對動物產品安全性的危害
動物攝入PAs後，會在其產品（如奶、蜂蜜和肝臟）中殘留，雖然含量很低，但也足夠引起人們的警惕，因為HPAs有致癌、致突變和致畸胎的毒性。德國衛生部規定，內服HPAs每天不得超過1μg。Goeger等用有25%臭狗舌草的飼料餵奶山羊，在山羊奶中檢測出PAs含量為0.33～0.81mg/kg，因臭狗舌草中PAs幾乎都是HPAs，照此計算，人每天攝入這種羊奶250g，即超過了德國衛生部規定標準的82.5～202.5倍。Goeger等在另一個試驗中也證明了這種羊奶的毒性，當大鼠採食該羊奶180d後，中央小葉區的肝細胞腫大，膽管增生。Luthy等（1983）用標記的PAs餵產乳的大鼠，發現0.08%的放射活性物質出於在奶中，20%～30%為PAs，其餘是PAs的代謝物。Eastman等（1982）得到的結果也很相似，他們發現0.04%的標記物殘留在奶中，其中84%為PAs代謝物。另外，有人從采自瑞士阿爾卑斯山腳的蜂蜜樣品中，檢測出PA到主要是肝毒性的千里光菲靈）含量為30～70mg/kg，只要每天攝入該蜂蜜14.3～33.3g，即逾過了德國衛生部制定的標準線。Grews等（1997）在含有臭狗舌草花粉24和16粒/g的兩個蜂蜜樣品中檢出PAs含量高達0.42和1.48mg/kg。此外，動物肝臟中殘留PAs是可以預料的。
很少有關於人食入含PAs的動物產品而中毒的報導，但由於PAs中毒是呈慢性經過，不易引起人們的注意，且其侵害是不可逆的，故時採食了PA植物的動物生產出的產品的安全性投入更多的關注是很有必要的。
PA植物的防除和利用
當PA植物威脅到牧場和農田時，應該對其進行控制和消除。英國控制臭狗舌草的方法可以借鑑：①春季放牧綿羊控制；②人工撥除；③機械拔除或挖除；④在沒有莊稼的地塊小面積使用除草劑。
肉質性的PA植物可以用來青貯、發酵或乾曬，以期脫毒後做飼料使用。
另外，PA植物作為藥物開發利用上有很大的潛力和價值。已證實，一些PAs有抗腫瘤細胞（如N-氧-去甲天芥菜鹼）和解除平滑肌痙攣（如闊葉狗舌草鹼）的活性，但PAs毒性太大，篩選和改造出高效、低毒的抗腫瘤PAs，是其研究的重點和難點。
總之，由於PA植物分布廣泛，危害嚴重，對PA植物系統的調查、對其所含PAs成分系統的分析、PA植物毒性和動物產品安全性的評價以及PA植物的控制和利用等方面都還有大量的、艱苦的工作要做。
