阿那曲唑

阿那曲唑化學名稱為α,α,α′,α′-四甲基-5-（1H-1,2,4-三氮唑-1-甲基）-1,3-苯二乙腈，為白色或類白色結晶性粉末；無臭，味苦。在乙腈或乙酸乙酯中易溶，在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶。臨床上用於絕經後婦女的晚期乳腺癌治療。

基本介紹

• 中文名：阿那曲唑
• 外文名：anastrozole
• 分子式：C17H19N5
• 分子量：293.37
• CAS號：120511-73-1

化合物簡介

基本信息

中文名稱：阿那曲唑

中文別名：阿拉曲唑;阿納曲唑;四甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-苯二乙腈;ICI一1)1033:ADRLLIDEX;阿那羅唑;阿那舒唑;鹽酸納美芬.鹽酸鈉美芬;鹽酸納美芬;

英文名稱：anastrozole

英文別名：ANASTRAZOLE;Anastrol;2,2'-(5-((1H-1,2,4-Triazol-1-yl)methyl)-1,3-phenylene)bis(2-methylpropanenitrile);Anatrozole;ZD-1033;1,3-benzenediacetonitrile;Anastrozol;ICI-D-1033;ARIMIDEX;4-Triazol-1-ylmethyl)-1;Anastrozole;Anastrolozole;

CAS號：120511-73-1

分子式：C₁₇H₁₉N₅

結構式：

分子量：293.36600

精確質量：293.16400

PSA：78.29000

LogP：2.92876

物化性質

外觀與性狀：結晶固體

密度：1.08 g/cm³

熔點：81-82°C

沸點：469.7ºC at 760 mmHg

折射率：1.791

儲存條件：Store in original container in a cool dark place.

安全信息

包裝等級：III

危險類別：6.1(b)

海關編碼：2933990090

危險品運輸編碼：3249

危險類別碼：R36/37/38

安全說明：S26; S37/39

危險品標誌：Xi

安全術語

S37/39 Wear suitable gloves and eye/face protection

戴適當的手套和護目鏡或面具。

S26 In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

不慎與眼睛接觸後，請立即用大量清水沖洗並徵求醫生意見。

風險術語

R36/37/38Irritating to eyes, respiratory system and skin.

刺激眼睛、呼吸系統和皮膚。

分子結構數據

1、 摩爾折射率：90.01

2、 摩爾體積（cm/mol）：270.2

3、 等張比容（90.2K）：688.7

4、 表面張力（dyne/cm）：42.1

5、 極化率（10-24cm3）：35.68

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無

2.氫鍵供體數量:0

3.氫鍵受體數量:4

4.可旋轉化學鍵數量:4

5.互變異構體數量:無

6.拓撲分子極性表面積78.3

7.重原子數量:22

8.表面電荷:0

9.複雜度:456

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:0

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

合成方法

1.化合物(I)(有製備方法)經N-溴代丁二醯亞胺(NBS)溴化，生成物(II)用三唑鈉處理，即得產物。

2. 3,5-二溴甲基甲苯的製備

在反應瓶中加入均三甲苯40g(0.33mol)、過氧化苯甲醯0.5g(0.0027mol)和四氯化碳1000ml,攪拌回流下分4批加入NBS118.5g(0.67mol),2h加完,繼續攪拌1h.冷至室溫,過濾,濾渣用四氯化碳(100ml×2)洗,濾渣為丁二醯亞胺可回收制NBS,濾液蒸除溶劑,得淡黃色液體,加入無水乙醇200ml,搖勻,室溫放置過夜,析出白色結晶.過濾,乾燥,得粗品,用無水乙醇重結晶得3,5-二溴甲基甲苯76g,收率80%,mp64ºC.

3. 3,5-二氰甲基甲苯的製備

在反應瓶中加入41.7g(0.15mol)、KCN23.4g(0.36mol)、TBAB(四丁基溴化銨)1.5g、CH2Cl2 120ml和水60ml,攪拌回流,TLC檢測(GF254板,展開劑為石油醚-乙酸乙酯,體積比5:1)直至反應完全,冷卻,分出有機層,水層用CH2Cl2(50ml×3)提取,合併有機層,用水洗1次,無水MgSO4乾燥,過濾,濾液濃縮至乾,剩餘黏稠液加四氯化碳120ml搖勻,室溫放置分層,固化,過濾,少量四氯化碳洗,抽乾,乾燥,得3,5-二氰甲基甲苯23g,收率90%,mp72~73ºC.

4. 3,5-二[(2,2-二甲基)乙氰基]甲苯的製備

在反應瓶中加入3,5-二氰甲基甲苯34g(0.15mol)、碘甲烷124g(0.87mol)和DMF700ml,冰水浴冷卻並攪拌下分6批加入氫化鈉44.5g(0.96mol),約2.5h加完,自然升至室溫,攪拌過夜.TLC檢測(GF254板,展開劑為乙酸乙酯-石油醚,體積比1:3),反應完全.將反應液加到2500ml水中,攪勻,靜置,過濾,濾餅水洗3次,乾燥,得粗品52g,無水乙醇重結晶,得3,5-二[(2,2-二甲基)乙氰基]甲苯40g,收率88.5%,mp126~128ºC.

5. 3,5-二[(2,2-二甲基)乙氰基]溴甲基苯的製備

在反應瓶中加入3,5-二[(2,2-二甲基)乙氰基]甲苯34g(0.15mol)、NBS27g(0.15mol)、過氧化苯甲醯1.5g(0.007mol)和四氯化碳300ml,攪拌回流2.5h,冷卻,過濾,濾渣用CCl4洗2次,合併濾液和洗液,蒸除溶劑,得紅色黏稠狀液體3,5-二[(2,2-二甲基)乙氰基]溴甲基苯,不經純化直接用於下步反應.

6.阿拉曲唑的合成

在反應瓶中加入1,2,4-三氮唑8.2g(0.12mol)、無水K2CO3 16.6g(0.12mol)、KOH6.7g(0.12mol)、四丁基溴化銨(TBAB)2.0g、二甲苯200ml及3,5-二[(2,2-二甲基)乙氰基]溴甲基苯30.5g(0.10mol),攪拌回流,TLC檢測(GF254板,展開劑為石油醚-乙酸乙酯,體積比3:1),約7h反應完全.冷至室溫,濾出不溶物,用二甲苯洗,濾液和洗液合併,減壓蒸除二甲苯,剩餘黏稠物溶於乙酸乙酯150ml中,用水洗,無水硫酸鎂乾燥,蒸除乙酸乙酯得黏稠粗品,用乙酸乙酯-石油醚重結晶,得阿拉曲唑18.9g,收率64.5%,mp81~83ºC.

用途

1. 第三代芳香酶抑制劑。用於治療絕經後的晚期乳腺癌病人。
   
2. 本品為非甾體類芳香酶抑制劑,臨床上用於治療絕經後婦女晚期轉移性乳腺癌.
   

藥典標準

來源（名稱）、含量（效價）

本品為α,α,α'α'-四甲基-5-（1H-1,2,4-三唑-1-基甲基）-1,3-二乙腈基苯。按乾燥品計算，含C17H19N5不得少於98.5%。

性狀

本品為白色或類白色結晶性粉末；無臭，味苦。

本品在乙腈或乙酸乙酯中易溶，在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶。

熔點

本品的熔點（2010年版藥典二部附錄ⅥC）為81～84℃。

鑑別

（1）取本品約5mg，置乾燥試管中，加丙二酸約50mg與醋酐2ml，在85～95℃水浴中加熱10分鐘，溶液顯棕紅色。

（2）取本品與阿那曲唑對照品各適量，分別加乙腈約5ml溶解，用流動相分別稀釋製成每1ml中約含10μg的溶液，照有關物質項下的方法試驗，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》1151圖）一致。

檢查

有關物質

取本品適量，加乙腈約5ml溶解後，用流動相稀釋製成每1ml中約含100μg的溶液作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）測定，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以乙腈－水（45：55）為流動相；檢測波長為210nm。理論板數按阿那曲唑峰計算不低於2500。取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%；再精密量取供試品溶液和對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的0.5倍（0.5%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液的主峰面積（1.0%）。

氰化物

稱取本品1.0g，加乙酸乙酯10ml溶解後，加水15ml提取，取水層按氰化物檢查法（2010年版藥典二部附錄ⅧF 第一法），自“加10%酒石酸溶液3ml起”，依法檢查，不得顯藍色或綠色。

乾燥失重

取本品，在60℃減壓乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ L）。

熾灼殘渣

稱取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅧH 第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。

含量測定

取本品約0.23g，精密稱定，加冰醋酸30ml使溶解，加結晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至綠色，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於29.34mg的C17H19N5。

藥理作用

本品為一種強效、選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑。可抑制絕經後患者腎上腺中生成的雄烯二酮轉化為雌酮，從而明顯地降低血漿雌激素水平，產生抑制乳腺腫瘤生長的作用。另外，本品對腎上腺皮質類固醇或醛固酮的生成沒有明顯影響。

毒理研究

遺傳毒性：在Ames試驗、大腸桿菌試驗和CHO-K1基因突變試驗等體外試驗中，未見本品有致突變性。在人淋巴細胞染色體畸變和大鼠微核試驗中，也未見本品有誘裂變作用。

生殖毒性：尚未進行本品對生育力影響的研究，但大鼠長期給予本品劑量大於或等於1mg/kg/日（其血漿Cssmax和AUC0-24h分別比絕經後健康人在推薦劑量下的高19倍和9倍）時，可見卵巢肥大和卵泡囊腫。另外，雌性犬長期給予本品劑量大於或等於1mg/kg/日（其血漿Cssmax和AUC0-24h分別比絕經後健康人在推薦劑量下的高22倍和16倍）時，可見子宮增生。以上對動物生殖器官的影響與對人的生育力的損傷是否相關尚不清楚。

孕婦服用本品可導致胚胎毒性。大鼠和家兔經口給予本品0.1 mg/kg（按體表面積折算，分別約相當於臨床推薦劑量的3/4和1.5倍）時，發現本品可透過胎盤屏障。大鼠和家兔在器官形成期給予本品，劑量分別大於或等於0.1和0.02 mg/kg/日（按體表面積折算，分別約相當於臨床推薦劑量的3/4和1/3）時，可見妊娠丟失率增加（植入前和或植入後丟失增加、吸收胎增加、活胎數減少），對大鼠的這些作用呈劑量依賴性。大鼠給藥劑量為0.1 mg/kg/日或以上時，胎盤重量顯著增加。大鼠給予本品劑量達1 mg/kg/日（其血漿Cssmax和AUC0-24h分別比絕經後健康人在推薦劑量下的高19倍和9倍）時可見胚胎毒性，包括胚胎髮育延遲（如：骨化不全和胎仔體量增長受抑），大鼠在該給藥劑量下未出現致畸性。家兔給予本品劑量大於或等於1.0 mg/kg/日（按體表面積折算，約相當於臨床推薦劑量的16倍）時，可導致妊娠失敗。家兔給予劑量達0.2mg/kg/日（按體表面積折算，約相當於臨床推薦劑量的3倍）時，未見致畸性。尚無充分的和嚴格對照的孕婦用藥的研究資料，如果在孕期使用本品或在使用本品期間懷孕，患者應被告知該藥對胎兒的潛在危害和導致流產的潛在危險。

本品是否在人乳中排泄尚不清楚，由於許多藥物都可在人乳中排泄，哺乳期婦女應慎用本品。

致癌性：目前尚無動物本品長期給藥的致癌性研究資料。

藥代動力學：

阿那曲唑口服吸收較快，在體內約40%阿那曲唑與血漿蛋白結合，大部份代謝成無活性產物經尿排除，約10%阿那曲唑以原形從尿排除。據資料報導，健康受試者口服本品2mg後，血藥濃度達峰時間為1.56±0.41小時，血藥峰濃度為36.52±6.91ng/ml，消除半衰期為42.57±10.15小時。

適應症：

1. 適用於經他莫昔芬及其它抗雌激素療法仍不能控制的絕經後婦女的晚期乳腺癌。
   
2. 絕經後婦女雌激素陽性的早期乳腺癌的輔助治療。
   
3. 對雌激素受體陰性的病人，若對他莫昔芬呈現陽性的臨床反應，可考慮使用本品。
   

用法用量：

每日口服一次，每次1片（1mg）。對輕度肝功能或輕至中度腎功能損害患者一般可勿需調整劑量。

不良反應：

本品副作用主要包括皮膚潮紅、陰道乾澀、頭髮油脂過度分泌、胃腸功能紊亂（厭食、噁心、嘔吐和腹泄）、乏力、憂鬱、頭痛或皮疹等。副作用通常為輕度或中度，容易為病人所耐受。

本品子宮出血現象偶見報告，主要出現在患者從現有的激素療法改為本品治療的前幾周，如有持續出血現象，需進行進一步的評價。

在套用本品的晚期乳腺癌患者中有肝功能改變的報導（如轉肽酶及鹼性磷酸酶升高），但這些患者中許多人都已經有肝臟轉移或骨轉移。這些變化起因的研究尚未進行。臨床觀察表明本品可以輕微提高血漿總膽固醇水平。

禁忌：

本品禁用以下情況：

1、絕經前婦女；

2、妊娠期或哺乳期婦女；

3、有嚴重腎損害的病人（肌酐清除率<20ml/min）；

4、有中到重度肝損害的病人；

5、已知對阿那曲唑及其製劑輔料高度敏感的病人。

注意事項：

對中度到重度肝損害及重度腎損害病人，尚無有關阿那曲唑片套用的安全性方面的資料。

當對激素水平產生懷疑時，閉經應考慮是激素平衡破壞所致。

本品對病人駕駛和機械操作能力無明顯影響，但有報導一些病人中有乏力和憂鬱症狀，在上述症狀持續出現時，病人在駕車和操作機械時應特別注意。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

阿那曲唑片禁用於妊娠和哺乳期婦女。

兒童用藥：

有關阿那曲唑片安全性和有效性的試驗尚未在兒童中進行，因此該藥不用於兒童。

老年用藥：

同成人用藥。

藥物相互作用：

安替匹林和甲氰脒胍藥物臨床相互作用的研究表明：本品同其他藥物合用時不易引起由細胞色素P-450所介導的藥物反應。

臨床試驗尚未發現本品同其他臨床常用藥物之間有顯著的相互影響。

尚無證據表明本品是否應同其他抗腫瘤藥物合用。

含有雌激素的療法可降低本品之療效，故不宜同本品合用

與華法令合用，不影響華法令的藥代動力學和抗凝血活性。

阿那曲唑與CYP450參與介導的其它藥物合用時，不會發生明顯的臨床抑制作用。

藥物過量：

本品套用過量尚無特殊解救藥，治療只能是對症處理。若過量服用，在病人清醒時可進行催吐，因本品血漿蛋白結合率較低，透析也可奏效。

專家點評

阿那曲唑為第三代芳香化酶抑制劑，用於絕經後晚期乳腺癌，特異性強，不良反應少，療效高，服用方便。三期臨床研究顯示，與甲地黃體酮相比，本品能明顯延長晚期乳癌患者的中位生存期(22.5個月對26.7個月)，且不良反應低於甲地黃體酮。