重組促卵泡素β注射液

重組促卵泡素β注射液，處方藥，由默沙東公司（在美國和加拿大被稱為默克）研發、生產。2006年2月22日，經國家食品藥品監督管理總局批准在中國上市。

重組促卵泡素β注射液是一個採用基因重組技術生產的促排卵藥，是高純度高活性的重組促卵泡激素β(rFSH-β)，是促性腺激素的一種，與人類垂體分泌的促卵泡激素（FSH）非常相似，用於輔助生殖技術中超促排卵的促性腺激素。

FSH負責使卵巢內的小泡（稱卵泡）發育，每個卵泡包含一個卵細胞，一般在月經周期的中期排卵，以接受精子受精，重組促卵泡素β主要用於人類輔助生殖，它通過幫助促排卵用於自然生產或人工授精；或者幫助產生多枚卵子用於體外授精和單精子卵細胞胞漿內注射。

重組促卵泡素β與傳統的尿源FSH（采自絕經後女性尿液提取而成）相比，是採用先進的基因重組技術生產，原料來源穩定，純度更高，避免了尿蛋白雜質的污染，及其他可能的雜質或病毒污染。研究發現，與尿源的FSH相比，使用普麗康TM治療可獲得更多的卵母細胞和更多的高質量胚胎，並可獲得更高的妊娠率。

另外，重組促卵泡素β注射液®水針劑與FSH粉針劑相比，不需用注射用水進行沖釋，不用擔心藥粉溶解不完全，而是在使用時直接將藥液抽吸出來即可，可減少沖釋和抽吸過程中的藥液丟失，已有研究表明，使用FSH水針劑比粉劑所需的劑量少，治療時間短。

重組促卵泡素β注射液®注射用筆芯是一種非常便利的筆狀注射器，更加方便患者使用，婦女在家中也可以自行注射。

藥品信息

基本信息

【通用名】重組促卵泡素β注射液

【英文名】Recombinant Follitropin Beta Injection

【漢語拼音】ChongzuCuluanpaosu beta Zhusheye

【規格】

普麗康注射用筆芯：

每支筆芯含促卵泡激素（FSH）300 IU，600 IU或900 IU。

注射液中活性成分促卵泡素β的濃度為833 IU/mL，相當於83.3μg蛋白/ mL（即每毫克蛋白的體內生物活性約為10,000 IU FSH）。

普麗康水針劑：

50 IU/0.5mL和100 IU/0.5mL。

每支0.5ml的注射劑含50、100 國際單位（IU）促卵泡激素(FSH)，相當於每支含有5、10微克的 蛋白質（活體內的生物活性相當於10,000國際單位FSH/毫克蛋白質）。

【包裝】

普麗康注射用筆芯：

本品包括1個普麗康筆芯和6支（300 IU和600 IU的筆芯）或9支（900 IU的筆芯）普麗康筆使用的針頭。筆芯採用Ⅰ型無色防水解玻璃瓶，用膠塞和鋁紋蓋（帶膠墊）封口。注射液濃度為833 IU/mL。

普麗康水針劑：

普麗康採用I型、防水解注射用玻璃瓶和橡膠塞包裝，用鋁蓋封口。

50 IU和100 IU的包裝包括每盒1支裝和每盒5支裝。

【貯藏】

普麗康注射用筆芯：

保存於冰櫃內（2℃-8℃），不能冷凍。

將筆芯保存在外盒裡。

普麗康水針劑：

2-8℃避光保存。

【有效期】

普麗康注射用筆芯：

36個月。

筆芯膠塞一旦被針頭扎過後，必須在28天內使用。

普麗康水針劑：

36個月。

【執行標準】

普麗康注射用筆芯：

進口藥品註冊標準：JS20080013

普麗康水針劑：

進口藥品註冊標準：JS20080061

【批准文號】

普麗康注射用筆芯：

進口藥品註冊證號：S20110001, S20110002, S20110003

普麗康水針劑：

進口藥品註冊證號：50 IU：S20110060

進口藥品註冊證號：100 IU：S20110061

【生產企業】

普麗康注射用筆芯：

生產廠：Vetter Pharma-Fertigung GmbH&Co. KG

生產地址：Schutzenstrasse 87 and 99/101, D-88212 Ravensburg, Germany

包裝廠：Organon (Ireland) Ltd.

包裝廠地址：Drynam Road Swords, Co. Dublin, Ireland

普麗康水針劑：

企業名稱：N.V. Organon

地址：Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss

【成份】

普麗康注射用筆芯：

本品主要成份及其化學名稱為：重組促卵泡激素（FSH）（促卵泡素β）。輔料包括：蔗糖、枸櫞酸鈉、L-蛋氨酸及聚山梨酯20和苯甲醇溶解於水中，pH值通過氫氧化鈉及/或鹽酸調節。

普麗康水針劑：

本品主要成份及其化學名稱為：重組促卵泡激素（FSH）（促卵泡素β）。輔料包括：蔗糖、枸櫞酸鈉、L-蛋氨酸及聚山梨酯20， pH值通過氫氧化鈉及/或鹽酸調節。

【性狀】無色澄明液體。

適應症

普麗康注射用筆芯：

1、用於對枸櫞酸克羅米芬治療無應答的不排卵者（包括多囊卵巢病, 即PCOD）。

2、用於輔助生殖技術中超促排卵，例如體外受精/胚胎移植（IVF/ET），輸卵管內配子移植（GIFT）及卵漿內精子注射（ICSI）中，以獲得多個卵泡發育。

普麗康水針劑：

1、用於不排卵（包括多囊卵巢綜合徵，PCOS）且對枸櫞酸克羅米芬治療無效者。

2、用於輔助生殖技術超促排卵，如體外受精-胚胎移植（IVF-ET）、配子輸卵管內移植（GIFT） 及卵胞漿內精子注射（ICSI）中，以獲得多個卵泡發育。

用法用量

普麗康注射用筆芯：

本品應在有不育症治療經驗的醫師監督下使用。

不排卵

連續用藥，起始劑量為每天50 IU，至少維持7天。若卵巢無反應，逐漸增加劑量直至卵泡發育和/或血漿雌二醇水平提示有適當的藥效學反應。一般以雌二醇水平每日增加40-100%最為適宜。之後維持此劑量，直至達到排卵前狀態。當超聲檢查顯示一個優勢卵泡直徑至少達18 mm和/或血漿雌二醇水平達300-900 pg/mL（1000-3000 pmol/mL）時，表明已達到排卵前狀態。通常治療7-14天可達到此狀態。此時停止使用本品，並使用人絨毛膜促性腺激素（hCG）以誘導排卵。

如果有反應的卵泡數太多或雌二醇濃度上升過快，即連續2-3天中每天雌二醇濃度成倍增加，則需要降低劑量。

鑒於卵泡直徑超過14 mm可導致妊娠，如果有多個直徑超過14 mm的排卵前卵泡，則有多胎妊娠的危險。對這種情況，應停用hCG並採取避孕，以防止多胎妊娠。

輔助生殖技術中超促排卵

可採用不同的刺激方案。推薦至少以 100-225 IU為最初4天的起始劑量，隨後用量依卵巢的反應作個體化調整。國外臨床研究表明使用本品75-375 IU的維持劑量，連續6-12天即可，亦可能需要較長的治療時間。

普麗康可以單獨使用或者與GnRH激動劑或拮抗劑合用以防止過早黃體化。使用GnRH激動劑時，需要較大劑量的普麗康，以獲得適宜的卵巢反應。

卵巢反應可通過超聲檢查，同時結合血漿雌二醇濃度測定來進行監控。當超聲檢查顯示至少出現3個直徑16-20 mm卵泡並且有良好的雌二醇反應[每個直徑大於18 mm卵泡，對應血漿雌二醇的濃度為300-400 pg/mL（1000-1300 pmol/mL）]時，則予hCG誘導卵泡的最後成熟階段，並於34-35小時後取卵。

用量

注射用筆芯是一種能準確定量給藥的精確裝置。注射用筆芯的FSH給藥量比常規注射器平均高出18%。在同一個治療周期中當注射用筆芯與常規注射器互換時，特別是從常規注射器改換注射用筆芯時，可能需適當調整劑量，防止用量過多。

卵巢對外源性促性腺激素反應存在個體間的較大差異，因而無法設定一個統一的劑量表。其劑量必須根據卵巢的反應進行個體化調節，這就需要超聲監測及檢測雌二醇濃度。

國內外在普麗康和尿源FSH的比較臨床研究中，普麗康比尿源FSH更為有效，較低的總劑量和較短療程就能達到排卵前狀態。因此，可考慮使用較低劑量的本品，這不僅有利於卵泡的發育，並能減少卵巢過度刺激的危險。

使用普麗康的臨床經驗是根據對上述兩個適應症的三個周期以上的治療。體外受精的經驗表明最初4次的治療成功率保持穩定，以後逐漸下降。

用法

如果發現注射液不澄明或有顆粒物請不要使用。

筆芯裝普麗康注射液採取皮下注射的給藥方式，應與普麗康筆聯合使用。應遵照普麗康筆的使用說明。注射前應排除筆芯內的氣泡（見筆的使用說明）。用完的筆芯不能重新灌裝。不能將其他藥物混合在筆芯內。注射後應立即廢棄針頭。未使用的藥品或廢物應按當地要求進行處置。

給藥部位應變換，以免脂肪萎縮。

患者經醫師適當指導後，可以採用注射用筆芯自行注射。

普麗康水針劑：

本品應在有經驗的醫生指導下進行。

卵巢對外源性促性腺激素反應存在個體間的較大差異，因而無法設定一個統一的劑量表，其劑量必 須根據卵巢的反應作個體調節，這就需要超聲監測及檢測雌二醇濃度。

國內外臨床研究表明，在促卵泡發育過程中，與尿源FSH相比，本品所需總劑量低且用藥時間 短。因此可考慮使用較低劑量的本品，以減少發生卵巢過度刺激的危險。

本品可以單獨用來促排卵，也可與GnRH類似物合用以預防早發性LH峰，在後者，特別是當使用GnRH激動劑時，需要使用較高劑量的本品以獲得適宜的卵泡反應。

1、用於不排卵（包括多囊卵巢綜合徵，PCOS）且對枸櫞酸克羅米芬治療無效者

肌肉注射或皮下注射。每天1次。

連續用藥。起始劑量通常為每天50IU，至少維持7天。若卵巢無反應，每日用量可逐漸增至有卵泡發育及/或血漿雌二醇濃度提示有適宜的藥效學反應，一般以雌二醇水平每日增加40-100%為宜。之後維持此劑量至達到排卵前狀態，當超聲檢查顯示至少有一個優勢的卵泡直徑達18mm以及/或血漿雌二醇濃度達300-900 pg/ml（1000-3000 pmol/L）時，表明已達到排卵前狀態。通常經7-14天治療可達到此狀態，此時可停用本品，並使用人絨毛膜促性腺激素（hCG）以誘發排卵。

如果有反應的卵泡數太多或雌二醇濃度增加過快，即連續2-3天中每天雌二醇成倍增加，則需減量。鑒於卵泡直徑超過14mm就有可能導致妊娠，因而若有多個排卵前的卵泡超過14mm則有多胎妊娠的危險，對這種情況，hCG應停止使用且避免懷孕以防止發生多胎妊娠。

2、用於輔助生殖技術超促排卵

肌肉注射或皮下注射。每天1次。

可採用不同的刺激方案。推薦至少以150-225 IU為最初四天的起始劑量，隨後用量依卵巢反應作 個體化調節。卵巢反應可通過超聲檢查，同時結合血漿雌二醇濃度測定來進行監控，推薦劑量調整的範圍一般為50-100 IU。國外臨床研究顯示使用本品6-12天，每天保持75-375 IU的維持劑量即可，亦可能需較長的治療時間。當超音波顯示至少有三個卵泡直徑為16-20mm並證實有良好的雌二醇反應（每個直徑大於18mm的卵泡，對應血漿雌二醇濃度約為300-400pg/ml(1000-1300pmol/L)），則予hCG誘導卵泡的最後成熟階段，在34-35小時後取卵。

國外使用經驗表明，在IVF中，通常在最初的四次周期治療中，使用本品獲得適宜卵泡的成功率保持穩定，之後逐漸下降。

不良反應

1、肌肉或皮下注射本品可出現注射部位的局部反應。燒灼感、疼痛、發紅、腫脹和瘙癢是最常被報導（3% 接受治療的患者）的。多數局部反應為短暫和輕微的。全身反應包括紅斑、蕁麻疹、皮疹和瘙癢症比較罕見（接近所有接受本品治療患者總數的0.1%）。

2、臨床試驗報告4%的套用普麗康治療的婦女出現與卵巢過度刺激綜合徵（OHSS）有關的症狀和體徵（詳見【注意事項】）。臨床研究中還發現與該綜合徵有關的不良反應，包括骨盆疼痛和/或充血，腹痛和/或腹脹，乳房不適症狀（乳房觸痛感、疼痛和/或腫脹），卵巢增大和自然流產。這些報導（骨盆疼痛和腹脹）的發生率約占1%或更少。

3、已發現異位妊娠和多胎妊娠的危險稍有增加。

4、其他更多的全身症狀，如頭痛和噁心（約占接受本品治療女性的1.0%）已被報導過。

5、其他促性腺激素治療時出現罕見的血栓栓塞不良反應，這些反應也可發生在本品和hCG的治療中。

禁忌

普麗康注射用筆芯：

1、對本品以及任何輔料成份過敏者。

2、卵巢、乳腺、子宮、垂體或下丘腦腫瘤。

3、、妊娠或哺乳期婦女。

4、尚未確診病因的陰道出血。

5、原發性卵巢功能衰竭。

6、與多囊卵巢病（PCOD）無關的卵巢囊腫或卵巢增大。

7、性器官畸形不宜妊娠者。

8、子宮纖維瘤不宜妊娠者。

普麗康水針劑：

1、對本品以及任何成分過敏者。

2、卵巢、乳腺、子宮、下丘腦或垂體腫瘤。

4、尚未診斷明確的陰道出血。

5、原發性卵巢功能衰竭。

6、與多囊卵巢病（PCOD）無關的卵巢囊腫或卵巢增大。

7、性器官畸形不宜妊娠者。

8、子宮纖維瘤不宜妊娠者。

9、原發性睪丸衰竭者。

注意事項

普麗康注射用筆芯：

1、本品含苯甲醇，禁止用於兒童肌肉注射。但本品為僅用於女性的促生殖產品，故不套用於兒童。

2、首次使用本品應在醫師監督下進行。

3、在使用多種藥物治療不育症的婦女中發現有卵巢及其它生殖系統的良性或惡性腫瘤的報導。使用促性腺激素是否增加這些不育症婦女患腫瘤風險還沒有進一步證實。

4、使用促性腺激素促排卵可增加多胎妊娠的危險。適當調整FSH劑量可防止多卵泡發育。多胎妊娠，特別是胎數多時都能增加對母體和圍產期的危險。接受治療前，應告知患者及其配偶存在多胎妊娠的潛在危險。

5、接受輔助生殖技術婦女的流產率高於正常人群。

6、接受輔助生殖技術特別是體外受精的不孕婦女常存在輸卵管異常而導致異位妊娠。因此早期超聲檢查以確認是否宮內妊娠至關重要。

7、不必要的卵巢過度刺激：應在治療前及治療期間定期超聲檢查，監測卵泡發育和雌二醇水平。除大量卵泡發育外，雌二醇水平會迅速上升（如連續2-3天，雌二醇水平增加超過一倍，達到一個極高值）。 用超聲檢查可診斷卵巢過度刺激。如果出現不必要的卵巢過度刺激（即不是輔助生殖計畫所要求的有控制的卵巢過度刺激），應停止使用本品，並避免妊娠；由於hCG也可引起大量排卵，卵巢過度刺激綜合徵（OHSS），也應停止使用。輕度卵巢過度刺激綜合徵的臨床表現為腹痛、噁心、腹瀉以及卵巢或卵巢囊腫輕中度增大。暫時的肝功能檢查異常提示肝功紊亂，並可伴隨肝臟活組織檢查的形態學變化，已與卵巢過度刺激綜合徵一併報告。有生命危險的重度卵巢過度刺激綜合徵罕見；其臨床表現為卵巢巨大囊腫（易破裂）、腹水、胸水和體重增加。與卵巢過度刺激綜合徵相關的靜脈或動脈血栓栓塞罕見發生。

8、通常有血栓形成危險因素的婦女，如有個人或家族病史、嚴重肥胖（體重指數>30 kg/m2）或血栓形成傾向，使用促性腺激素治療期間或治療後發生靜脈或動脈血栓栓塞事件的風險增加。這些婦女需權衡IVF治療的利弊。然而，應該注意妊娠本身也會增加血栓形成的發生率。

9、非性腺性內分泌疾病（例如甲狀腺、腎上腺或垂體疾病）尚未控制的患者不宜使用本品。

10、尚未發現對駕駛和操作機器能力有影響。

11、本品可能含有痕量的鏈黴素和/或新黴素，可使易感者出現過敏反應。

12、輔助生殖技術的先天性畸形發生率稍高於自然妊娠；先天性畸形發生率稍高是與雙親情況（女方年齡、精子性質）的差異以及使用輔助生殖技術造成的多孕高發生率有關。尚未發現輔助生殖技術期間使用促性腺激素與先天性畸形發生率稍高之間的關係。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

孕婦禁用。尚無足夠臨床數據能排除重組FSH的致畸作用。

哺乳期婦女禁用。

【兒童用藥】

不適用。

【老年用藥】

不適用。

普麗康水針劑：

1、首次使用本品應在醫師監督下進行。

2、為防止注射部位疼痛以及減少液體滲漏，應緩慢肌肉注射或皮下注射。皮下注射部位應變換。未用完的溶液必須拋棄。

3、使用促性腺激素促排卵可增加多胎妊娠的危險。適當調整FSH劑量可防止多卵泡發育。多胎妊娠，特別是胎數多時都能增加對母體和圍產期的危險。接受治療前，應告知患者及其配偶存在多胎妊娠的潛在危險。

4、接受輔助生殖技術的婦女，其妊娠流產率高於正常人群。

5、接受輔助生殖技術特別是體外受精的不孕婦女常存在輸卵管異常而導致異位妊娠。因此早期超聲檢查以確認是否宮內妊娠至關重要。

6、不必要的卵巢過度刺激：應在治療前及治療期間定期超聲檢查，監測卵泡發育和雌二醇水平。除大量卵泡發育外，雌二醇水平會迅速上升（如連續2-3天，雌二醇水平增加超過一倍，達到一個極高值）。 用超聲檢查可診斷卵巢過度刺激。如果出現不必要的卵巢過度刺激（即不是輔助生殖計畫所要求的有控制的卵巢過度刺激），應停止使用本品，並避免妊娠；由於hCG也可引起大量排卵，卵巢過度刺激綜合徵（OHSS），也應停止使用。輕度卵巢過度刺激綜合徵的臨床表現為腹痛、噁心、腹瀉以及卵巢或卵巢囊腫輕中度增大。暫時的肝功能檢查異常提示肝功紊亂，並可伴隨肝臟活組織檢查的形態學變化，已與卵巢過度刺激綜合徵一併報告。有生命危險的重度卵巢過度刺激綜合徵罕見；其臨床表現為卵巢巨大囊腫（易破裂）、腹水、胸水和體重增加。與卵巢過度刺激綜合徵相關的靜脈或動脈血栓栓塞罕見發生。

7、通常有血栓形成危險因素的婦女，如有個人或家族病史、嚴重肥胖（體重指數>30 kg/m2）或血栓形成傾向，使用促性腺激素治療期間或治療後發生靜脈或動脈血栓栓塞事件的風險增加。這些婦女需權衡IVF治療的利弊。然而，應該注意妊娠本身也會增加血栓形成的發生率。

8、非性腺性內分泌疾病（例如甲狀腺、腎上腺或垂體疾病）尚未控制的患者不宜使用本品。

9、本品對駕駛及操作機器無影響

10、本品可能含有痕量的鏈黴素和/或新黴素，可使易感者出現過敏反應。

11、 輔助生殖技術的先天性畸形發生率稍高於自然妊娠；先天性畸形發生率稍高是與雙親情況（女方年齡、精子性質）的差異以及使用輔助生殖技術造成的多孕高發生率有關。尚未發現輔助生殖技術期間使用促性腺激素與先天性畸形發生率稍高之間的關係。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

孕婦禁用本品。如果妊娠期間不慎接觸本品，尚無足夠臨床數據能排除重組FSH的致畸作用。

哺乳期婦女禁用。

【兒童用藥】

尚缺乏本品兒童用藥的有效性和安全性研究資料。

【老年用藥】

尚缺乏本品老年患者用藥的有效性和安全性研究資料。

藥物相互作用

1、本品與枸櫞酸克羅米芬合用可增加卵泡反應。

2、經GnRH激動劑的垂體脫敏作用後，應增加本品劑量以達到適當的卵泡反應。

3、未對本品進行配伍禁忌研究，故不應與其他藥品混合。

藥物過量

普麗康注射用筆芯：

FSH使用過高劑量可導致卵巢過度刺激綜合徵（見【注意事項】）。

普麗康水針劑：

本品使用過量可導致卵巢過度刺激綜合徵。

藥理毒理

普麗康注射用筆芯：

藥理作用

重組促卵泡激素β（FSH）為採用DNA重組技術，由CHO細胞表達獲得。FSH在促使卵泡正常生長、成熟和性腺甾體類固醇的產生中不可缺少。在女性，FSH的濃度對卵泡發育的啟動和周期，及隨後使卵泡達到成熟的時間和卵泡數目均至關重要。

重組促卵泡激素β可促進性腺功能障礙婦女卵巢卵泡的生長；並可用於輔助生殖技術中促使多個卵泡發育。重組促卵泡激素β治療通常要在相關的卵泡發育參數達到所需水平後使用hCG，以誘導卵泡最後階段的成熟、減數分裂的恢復和卵泡的破出。

毒理研究

重組促卵泡激素β的Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗結果均為陰性。

普麗康水針劑：

藥理作用

重組促卵泡激素β（FSH）為採用DNA重組技術，由CHO細胞表達獲得。FSH在促使卵泡正常生長、成熟和性腺甾體類固醇的產生中不可缺少。在女性，FSH的濃度對卵泡發育的啟動和周期，及隨後使卵泡達到成熟的時間和卵泡數目均至關重要。

重組促卵泡激素β可促進性腺功能障礙婦女卵巢卵泡的生長；並可用於輔助生殖技術中促使多個卵泡發育。重組促卵泡激素β治療通常要在相關的卵泡發育參數達到所需水平後使用hCG，以誘導卵泡最後階段的成熟、減數分裂的恢復和卵泡的破出。

毒理研究

重組促卵泡激素β的Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗結果均為陰性。

藥代動力學

普麗康注射用筆芯：

國外研究表明，肌肉注射或皮下注射本品後，FSH血藥濃度達峰時間為12小時。肌肉注射本品後，男性比女性更快達到FSH的最大濃度，且峰值更高。由於FSH從注射部位持續釋放和消除半衰期約40小時（12-70小時）， FSH濃度可保持增加達24-48小時。由於消除半衰期較長，重複給藥的血漿濃度將是相同劑量單次給藥的1.5-2.5倍；重複給藥可使FSH血漿濃度增加到治療濃度。

肌肉或皮下注射本品後的藥代動力學特徵無明顯差異，兩者的絕對生物利用度均為77%。重組FSH與人尿源FSH的生化性質相似，分布、代謝和排泄方式都相同。

普麗康水針劑：

國外研究表明，肌肉注射或皮下注射重組促卵泡激素β後，達峰時間為12小時，半衰期約40小時。重複給藥後，FSH的血藥濃度比單次用藥高1.5-2.5倍。肌肉注射和皮下注射藥動學特徵無明顯差異，兩者的絕對生物利用度約77%，重組促卵泡激素β的分布、代謝及排泄與人尿源促卵泡素相同。