重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物，適用於成人由冠狀動脈梗塞引起的急性心肌梗塞的溶栓療法，能夠改善心肌梗塞後的心室功能。本藥應在症狀發生後12小時內，儘可能早期使用。.
基本介紹
- 藥品名稱：重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物
- 漢語拼音：Chong Zu Ren Zu Zhi Xin Xian Rong Mei Yuan Ji Mei Yan Sheng Wu
成份,性狀,適應症,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,
成份
本品活性成分為重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物
性狀
本品為白色或類白色凍乾粉針劑。
適應症
適用於成人由冠狀動脈梗塞引起的急性心肌梗塞的溶栓療法，能夠改善心肌梗塞後的心室功能。本藥應在症狀發生後12小時內，儘可能早期使用。
用法用量
只能靜脈使用。
應該18mg+18mg分兩次靜脈注射，每次緩慢推注2分鐘以上，兩次間隔為30分鐘。注射時應該使用單獨的靜脈通路，不能與其它藥物混合後給藥，也不能與其它藥物使用共同的靜脈通路。沒有多於兩次給藥的重複用藥的經驗。儘管沒有足夠的資料表明，在用藥中或用藥後合併使用抗凝或抗血小板藥是否有利，但99％的病人在溶栓治療期間同時使用肝素，用藥期間或用肝素後，可合併使用阿斯匹林。
關於不合併使用肝素或阿斯匹林對於rPA的安全性及效果的影響的研究還未進行。當配製溶液時，肝素和rPA是有配伍禁忌的，不能在同一靜脈通路給藥，如需共用一條靜脈通路先後注射時，使用二種藥之間，應該用生理鹽水或5％葡萄糖溶液沖洗管道。
應該18mg+18mg分兩次靜脈注射，每次緩慢推注2分鐘以上，兩次間隔為30分鐘。注射時應該使用單獨的靜脈通路，不能與其它藥物混合後給藥，也不能與其它藥物使用共同的靜脈通路。沒有多於兩次給藥的重複用藥的經驗。儘管沒有足夠的資料表明，在用藥中或用藥後合併使用抗凝或抗血小板藥是否有利，但99％的病人在溶栓治療期間同時使用肝素，用藥期間或用肝素後，可合併使用阿斯匹林。
關於不合併使用肝素或阿斯匹林對於rPA的安全性及效果的影響的研究還未進行。當配製溶液時，肝素和rPA是有配伍禁忌的，不能在同一靜脈通路給藥，如需共用一條靜脈通路先後注射時，使用二種藥之間，應該用生理鹽水或5％葡萄糖溶液沖洗管道。
不良反應
出血：
最常見的不良反套用是出血，與溶栓治療有關的出血可分為2個主要類型：
內臟出血：包括顱內、腹膜後或消化道、泌尿道、呼吸道。
淺表或體表出血：主要有穿刺或破損部位（如靜脈切開插管部位、動脈穿刺部位、新近外科手術部位）。
根據國外臨床研究結果報導，在INJECT臨床試驗中接受瑞替普酶的住院病人顱內出血的發生率為0.8%。與其它溶栓藥一樣，顱內出血的風險歲年齡的增大和血壓的升高而增加，除顱內出血外，其它各種類型的出血的總發生率約為21.1%。
各次試驗中，出血的範圍不同，並與動脈導管插入及其它侵入性治療的使用明顯相關。一旦關鍵部位發生嚴重出血（顱內、消化道、呼吸道、心包），立即停用肝素、抗凝或抗栓治療，如第二次靜rPA還未進行，應立即停用。發生中風（包括顱內出血）和其它嚴重出血事件的病人有可能導致死亡或永久性殘疾。在rPA治療期間，由於注射部位形成血栓的纖維蛋白被溶解，所以必須仔細觀察潛在出血部位（動脈穿刺、導管插入等）。
過敏反應：
在INJECT試驗中，接受瑞通立治療的3例病人，出現嚴重過敏反應，其中一例出現呼吸困難和低血壓；在早期臨床試驗的3856例病人中，無過敏反應發生；GUSTOⅢ的先期結果表明，在10000例接受瑞通立治療的病人中，有3例發生過敏反應。
其它不良反應：
心肌梗塞病人在使用rPA治療時也會出現許多心肌梗塞本身也具有的其它症狀。無法分清是否由rPA引起。這些事件包括：心源性休克、心律失常（竇性心動過緩、竇上性心動過速、加速性竇性心律、早期復極綜合症、前期收縮、竇性心動過速、心室纖顫、房室傳導阻滯）、肺水腫、心衰、心臟停搏、再發性心絞痛、再梗塞、心臟穿孔、二尖瓣返流、心包滲出、心包炎、急性心臟填塞、靜脈血栓形成及栓塞和電機械分離。有些併發症十分兇險，可以導致死亡，其它不良反應也有報導，如噁心、嘔吐、發熱及低血壓。
最常見的不良反套用是出血，與溶栓治療有關的出血可分為2個主要類型：
內臟出血：包括顱內、腹膜後或消化道、泌尿道、呼吸道。
淺表或體表出血：主要有穿刺或破損部位（如靜脈切開插管部位、動脈穿刺部位、新近外科手術部位）。
根據國外臨床研究結果報導，在INJECT臨床試驗中接受瑞替普酶的住院病人顱內出血的發生率為0.8%。與其它溶栓藥一樣，顱內出血的風險歲年齡的增大和血壓的升高而增加，除顱內出血外，其它各種類型的出血的總發生率約為21.1%。
各次試驗中，出血的範圍不同，並與動脈導管插入及其它侵入性治療的使用明顯相關。一旦關鍵部位發生嚴重出血（顱內、消化道、呼吸道、心包），立即停用肝素、抗凝或抗栓治療，如第二次靜rPA還未進行，應立即停用。發生中風（包括顱內出血）和其它嚴重出血事件的病人有可能導致死亡或永久性殘疾。在rPA治療期間，由於注射部位形成血栓的纖維蛋白被溶解，所以必須仔細觀察潛在出血部位（動脈穿刺、導管插入等）。
過敏反應：
在INJECT試驗中，接受瑞通立治療的3例病人，出現嚴重過敏反應，其中一例出現呼吸困難和低血壓；在早期臨床試驗的3856例病人中，無過敏反應發生；GUSTOⅢ的先期結果表明，在10000例接受瑞通立治療的病人中，有3例發生過敏反應。
其它不良反應：
心肌梗塞病人在使用rPA治療時也會出現許多心肌梗塞本身也具有的其它症狀。無法分清是否由rPA引起。這些事件包括：心源性休克、心律失常（竇性心動過緩、竇上性心動過速、加速性竇性心律、早期復極綜合症、前期收縮、竇性心動過速、心室纖顫、房室傳導阻滯）、肺水腫、心衰、心臟停搏、再發性心絞痛、再梗塞、心臟穿孔、二尖瓣返流、心包滲出、心包炎、急性心臟填塞、靜脈血栓形成及栓塞和電機械分離。有些併發症十分兇險，可以導致死亡，其它不良反應也有報導，如噁心、嘔吐、發熱及低血壓。
禁忌
以下患者禁用
活動性內出血
腦血管意外史
新近（2個月內）顱腦或脊柱的手術及外傷史
顱內腫瘤、動靜脈畸型或動脈瘤
已知有出血傾向（如出血體質）
嚴重的未控制的高血壓
活動性內出血
腦血管意外史
新近（2個月內）顱腦或脊柱的手術及外傷史
顱內腫瘤、動靜脈畸型或動脈瘤
已知有出血傾向（如出血體質）
嚴重的未控制的高血壓
注意事項
由於纖維蛋白被溶解，可能引起新近的注射部位出血，所以溶栓治療期間，必須仔細觀察所有潛在出血點（包括導管插入部位、穿刺點、切開點及肌注部位），如有大血管不可壓迫的穿刺應儘量避免（如頸靜脈或鎖骨下靜脈）。 用藥期間，病人的肌肉注射和非必須的搬動應儘量避免。 靜脈穿刺在必須進行時，操作應特別仔細。 一旦發生嚴重出血（局部無法加壓止血），必須立即停用肝素、抗凝藥及抗栓治療；另外，如果出血發生在第一次靜注後，第二次靜注應該停用。 需用該藥治療的所有病人，用藥前應仔細權衡治療效果與潛在的危險性。
在下列情況，用藥的危險性可能增加，應該慎用：
最近（10天內）大的外科手術:冠脈搭橋、產科分娩、器官移植、組織活檢及不可壓迫血管的穿刺。
腦血管疾病
新近的消化道或泌尿道出血（10天內）
新近的外傷（10天內）
高血壓：收縮壓≥180 mm Hg或舒張壓≥110 mm Hg
高度懷疑存在左心栓子（二尖瓣狹窄伴心房纖顫）
急性心包炎
亞急性細菌性心內膜炎
止血功能障礙，包括繼發於嚴重肝腎疾病的凝血功能障礙
嚴重的肝腎功能衰竭
妊娠
糖尿病引起的出血性視網膜病變或其它出血性眼病
敗血症性栓塞性靜脈炎，或在嚴重感染部位存在動靜脈瘺
高齡（>75歲）
病人長期使用口服抗凝劑（華法林等）
其它：如潛在的難以止血的出血部位，或可能明顯增加出血機會的各種情況
膽固醇栓塞形成：
用溶栓治療的病人罕有膽固醇栓塞的報導，確切的發生率不清楚。最嚴重的情況可以是致死的。也可發生於侵入性檢查及治療過程中（心臟導管插入術、造影、血管外科等），或抗凝治療。膽固醇栓塞可能的臨床表現為:網狀（青）斑塊、“紫色趾”綜合症、高血壓、急性腎功衰竭、壞疽性指（趾）、心肌梗塞、胰腺炎、腦梗塞、脊髓梗塞、腎動脈栓塞、腸動脈栓塞和橫紋肌溶解。 心律失常: 溶栓治療可能引起再灌注性心律失常，這種心律失常（如竇性心動過緩、室上性心動過速、室性早搏、室性心動過速）與心肌梗塞本身並發的心律失常無任何不同，應該採用常規的抗心律失常藥治療，建議在給藥時合併使用抗心動過緩或室性心律紊亂的藥物。
在下列情況，用藥的危險性可能增加，應該慎用：
最近（10天內）大的外科手術:冠脈搭橋、產科分娩、器官移植、組織活檢及不可壓迫血管的穿刺。
腦血管疾病
新近的消化道或泌尿道出血（10天內）
新近的外傷（10天內）
高血壓：收縮壓≥180 mm Hg或舒張壓≥110 mm Hg
高度懷疑存在左心栓子（二尖瓣狹窄伴心房纖顫）
急性心包炎
亞急性細菌性心內膜炎
止血功能障礙，包括繼發於嚴重肝腎疾病的凝血功能障礙
嚴重的肝腎功能衰竭
妊娠
糖尿病引起的出血性視網膜病變或其它出血性眼病
敗血症性栓塞性靜脈炎，或在嚴重感染部位存在動靜脈瘺
高齡（>75歲）
病人長期使用口服抗凝劑（華法林等）
其它：如潛在的難以止血的出血部位，或可能明顯增加出血機會的各種情況
膽固醇栓塞形成：
用溶栓治療的病人罕有膽固醇栓塞的報導，確切的發生率不清楚。最嚴重的情況可以是致死的。也可發生於侵入性檢查及治療過程中（心臟導管插入術、造影、血管外科等），或抗凝治療。膽固醇栓塞可能的臨床表現為:網狀（青）斑塊、“紫色趾”綜合症、高血壓、急性腎功衰竭、壞疽性指（趾）、心肌梗塞、胰腺炎、腦梗塞、脊髓梗塞、腎動脈栓塞、腸動脈栓塞和橫紋肌溶解。 心律失常: 溶栓治療可能引起再灌注性心律失常，這種心律失常（如竇性心動過緩、室上性心動過速、室性早搏、室性心動過速）與心肌梗塞本身並發的心律失常無任何不同，應該採用常規的抗心律失常藥治療，建議在給藥時合併使用抗心動過緩或室性心律紊亂的藥物。
孕婦及哺乳期婦女用藥
當給予人用劑量3倍rPA(0.86MU/kg)時對白兔有致流產作用。重複試驗表明，在給予人用劑量15倍rPA(4.31MU/kg)時，家兔的胎兒未發生異常。但是，給予妊娠婦女，沒有充分的良好對照研究。最常見的溶栓治療的併發症是出血，在某些病人，包括妊娠可以增加出血的危險性，故在妊娠期間，必須在權衡rPA效果及可能引起的流產後慎用。
不能確定rPA是否與人乳一同分泌。因為許多藥物可由人乳分泌，故rPA用於哺乳期時有可能隨乳汁分泌，因此，在哺乳期婦女使用本品應極為慎重。
不能確定rPA是否與人乳一同分泌。因為許多藥物可由人乳分泌，故rPA用於哺乳期時有可能隨乳汁分泌，因此，在哺乳期婦女使用本品應極為慎重。
兒童用藥
尚無rPA在兒童使用時的安全性及療效的研究資料。
老年用藥
病人在75歲以上時，尤其是收縮壓高於160mmHg時，使用rPA應特別注意。
藥理毒理
1.毒理研究
生殖毒性： rPA無母鼠或胚胎/胎兒毒性。對子一代和二代的發育、行為，交配和其它生理參數無影響。
遺傳毒性：在非哺乳動物系統中，回復突變等位基因數目無明顯增加。對哺乳動物無明顯的體內或體外致突變作用。
2.藥理作用
rPA可由使纖維蛋白溶解酶原激活為有活性的纖溶蛋白溶解酶，以降解血栓中的纖維蛋白，發揮溶栓作用。
生殖毒性： rPA無母鼠或胚胎/胎兒毒性。對子一代和二代的發育、行為，交配和其它生理參數無影響。
遺傳毒性：在非哺乳動物系統中，回復突變等位基因數目無明顯增加。對哺乳動物無明顯的體內或體外致突變作用。
2.藥理作用
rPA可由使纖維蛋白溶解酶原激活為有活性的纖溶蛋白溶解酶，以降解血栓中的纖維蛋白，發揮溶栓作用。
藥代動力學
有五項關於rPA的藥代動力學特點的試驗。包括3項健康志願者的試驗，和2項急性心肌梗塞病人的試驗。
健康志願者：在這些研究中，rPA的劑量範圍在0.1125MU-6MU，當劑量增加時，rPA的血漿活性濃度增加，並呈單指數方式下降：其半衰期為11-16min：較TPA長4-7倍。AUC和Cmax的增加與劑量呈線性正相關。
在較高劑量，血漿中rPA的抗原濃度降低呈一雙指數方式，較其活性的減低需更長的時間。其抗原性的半衰期為0.94-2.7h。這一結果是可以推測的，因為抗原測定的是總的rPA而不是有活性的rPA。
在健康受試者，rPA的藥代動力學在不同種族改變似乎不大，其中一項實驗表明在日本人和高加索人之間，rPA的活性及抗原性的藥代動力學參數無明顯不同。急性心肌梗塞病人：在兩項臨床研究中測定rPA的藥代動力學，將急性心肌梗塞病人隨機分組。在第一項實驗中，以三種方式分別給藥：
10MU(18mg)+5MU(9mg)二次間隔30分鐘，
10MU=10MU，間隔20分鐘，
15MU，
在給予rPA10分鐘後，測1、2組的平均血漿濃度、平均最大及最小血漿濃度。另外在給予全部劑量15MU後(10+5MU及15MU)，測得AUC分別為648及719MU。在健康志願者，發現這些藥代動力學數據的個體差異不大，且具有合理的線性關係，病人的rPA的活性呈雙指數下降，平均終末半衰期為1.63-4.15h。與前述健康志願者的活性呈單指數下降不同，這一差別可能是由於病人用藥劑量高的結果，在一長期的血漿濃度以及由於肝臟或腎臟功能損傷時，可導致排泄減少。
在健康受試者，觀察到與排泄半衰期一致的平均血中半衰期（t1/2)0.22-0.27hrs(12-16min)可以作為rPA的有效半衰期，相當於總AUC的80%以上，能夠更好地反映全部rPA的分布。
在健康志願者，儘管抗原及生化活性的減少速率都較低，但是rPA的抗原活性較生化活性持續時間更長，在第二項研究中，給予rPA10MU或15MU靜注，平均血漿濃度和藥代動力學參數在15MU組與第一項實驗結果相同，且血濃度Cmax和AUC在10MU與15MU組相同，排泄半衰期（≈0.20h≈12min）與第一項實驗中觀察到的一致。
健康志願者和病人的比較，儘管給予病人的劑量為健康志願者的3倍，但觀察到AUC及Cmax與劑量間有一樣的相關性。總之，rPA的藥代動力學似乎與受試者的疾病情況無關。
健康志願者：在這些研究中，rPA的劑量範圍在0.1125MU-6MU，當劑量增加時，rPA的血漿活性濃度增加，並呈單指數方式下降：其半衰期為11-16min：較TPA長4-7倍。AUC和Cmax的增加與劑量呈線性正相關。
在較高劑量，血漿中rPA的抗原濃度降低呈一雙指數方式，較其活性的減低需更長的時間。其抗原性的半衰期為0.94-2.7h。這一結果是可以推測的，因為抗原測定的是總的rPA而不是有活性的rPA。
在健康受試者，rPA的藥代動力學在不同種族改變似乎不大，其中一項實驗表明在日本人和高加索人之間，rPA的活性及抗原性的藥代動力學參數無明顯不同。急性心肌梗塞病人：在兩項臨床研究中測定rPA的藥代動力學，將急性心肌梗塞病人隨機分組。在第一項實驗中，以三種方式分別給藥：
10MU(18mg)+5MU(9mg)二次間隔30分鐘，
10MU=10MU，間隔20分鐘，
15MU，
在給予rPA10分鐘後，測1、2組的平均血漿濃度、平均最大及最小血漿濃度。另外在給予全部劑量15MU後(10+5MU及15MU)，測得AUC分別為648及719MU。在健康志願者，發現這些藥代動力學數據的個體差異不大，且具有合理的線性關係，病人的rPA的活性呈雙指數下降，平均終末半衰期為1.63-4.15h。與前述健康志願者的活性呈單指數下降不同，這一差別可能是由於病人用藥劑量高的結果，在一長期的血漿濃度以及由於肝臟或腎臟功能損傷時，可導致排泄減少。
在健康受試者，觀察到與排泄半衰期一致的平均血中半衰期（t1/2)0.22-0.27hrs(12-16min)可以作為rPA的有效半衰期，相當於總AUC的80%以上，能夠更好地反映全部rPA的分布。
在健康志願者，儘管抗原及生化活性的減少速率都較低，但是rPA的抗原活性較生化活性持續時間更長，在第二項研究中，給予rPA10MU或15MU靜注，平均血漿濃度和藥代動力學參數在15MU組與第一項實驗結果相同，且血濃度Cmax和AUC在10MU與15MU組相同，排泄半衰期（≈0.20h≈12min）與第一項實驗中觀察到的一致。
健康志願者和病人的比較，儘管給予病人的劑量為健康志願者的3倍，但觀察到AUC及Cmax與劑量間有一樣的相關性。總之，rPA的藥代動力學似乎與受試者的疾病情況無關。
貯藏
2-8℃密封避光保存和運輸，切勿冷凍。
包裝
玻璃瓶，丁基膠塞，每盒裝1支。
有效期
24個月
執行標準
YBS002B2007
