酮康唑片

警示：國家食藥監總局2015年6月25日發布通知稱，酮康唑口服製劑因存在嚴重肝毒性不良反應，即日起停止生產銷售使用，撤銷藥品批准文號；已上市的酮康唑口服製劑由生產企業於7月30日前召回。酮康唑口服製劑是咪唑類抗真菌藥，我國上市的有片劑和膠囊劑。

基本介紹

• 藥品名稱：酮康唑片
• 藥品類型：處方藥
• 用途分類：唑類

成份

活性成份：酮康唑
化學名稱：1－乙醯基－4－〔4－〔2－(2，4－二氯苯基)－2－(1H－咪唑－1－甲基)－1，3－二氧戊環－4－甲氧基〕苯基〕－哌嗪
化學結構式：

分子式：C₂₆H₂₈Cl₂N₄O₄
分子量：531.44

性狀

本品為白色至微紅色片。

適應症

由於酮康唑有發生嚴重肝毒性的風險，所以只有在考慮過其它有效的抗真菌治療後，且本品的潛在利益大於潛在危害時，方可使用本品。
治療皮膚癬菌和(或)酵母菌引起的皮膚、毛髮和黏膜感染，由於其感染部位、面積及深度等因素導致局部治療無效時，方可用本品治療。
-皮膚真菌病
-花斑癬
-糠秕孢子菌性毛囊炎
-皮膚念珠菌病
-慢性皮膚黏膜念珠菌病
-慢性、復發性陰道念珠菌病
治療系統真菌感染
酮康唑不能完全滲入中樞神經系統。因此，真菌性腦(脊)膜炎不應使用口服酮康唑治療。
-副球孢子菌病
-組織胞漿菌病
-球孢子菌病
-芽生菌病

規格

0.2g

用法用量

由皮膚癬菌和(或)酵母菌引起的皮膚、毛髮、黏膜感染和系統性感染，且因感染部位、面積及深度等因素使局部治療無效，可用本品治療。本品須在醫生指導下使用。本品應與餐同服，以達最大吸收。
1.成人：
皮膚、胃腸道及深部感染：口服，一次0.2g(1片)，一日1次。必要時，可增至一次0.4g(2片)，一日1次，或一次0.2g(1片)，一日2次。
陰道念珠菌病：口服，一次0.4g(2片)，一日1次。
2.兒童：
體重15－30公斤的兒童，一次0.1g(半片)，一日1次，或遵醫囑。
體重30公斤以上的兒童，同成人量。
3.使用本品通常的療程如下：
陰道念珠菌病：連續5天；由皮膚癬菌引起的皮膚感染：約4周；花斑癬：10天；由念珠菌引起的口腔和皮膚念珠菌病：2-3周；毛髮感染：1-2個月；副球孢子菌病、組織胞漿菌病、球孢子菌病：通常療程為3-6個月。
以上所有適應症應採取不間斷的持續治療，直到有臨床指標或實驗室結果顯示真菌感染已治癒。治療時間不足會導致原感染復發。一般而言，使用本品的療程應在症狀消失且真菌學檢查陰轉後持續至少1周。當患者出現食慾減退、噁心、嘔吐、乏力、黃疸、腹痛、或黑尿等肝炎體症和症狀時，應立即停止治療。
特殊人群：肝損傷患者
詳見[禁忌]

不良反應

臨床試驗
在一項多個國家進行的治療1361例各類淺表和深部真菌感染的多中心、開放性研究中，有149例(11%)報告了不良事件。無論研究者如何評價相關性，不良事件總結如下。最常報告的不良事件是胃腸道反應，例如：噁心和嘔吐。不良事件列於表1中。
表1：本品治療1361例各類淺表和深部感染時的不良事件
　　上市後經驗
本品全球上市後自發報告的不良反應列於表2。不良反應按頻率分類：
較常見(≥1/10)；
常見(≥1/100，且<1/10)；
不常見(≥1/1000，且<1/100)；
罕見(≥1/10，000，且<1/1000)；
極罕見<1/10，000，包括個別病例。
如下的頻率來源於自發性不良反應報告的報告率，並不能反映臨床試驗和流行病學研究中得出的比較準確的評價結果。
表2.上市後不良反應報告

禁忌

本品禁用於以下情況：
1.已知對酮康唑或本品任一成份過敏者；
2.患急慢性肝病的患者；
3.由於本品與經CYP3A4代謝的藥物合用會增加這些藥物的血漿濃度，而可能導致QT間期延長和個別出現尖端扭轉型室速，因此本品禁止與CYP3A4底物合用：苄普地爾、西沙必利、丙吡胺、多非利特、阿司咪唑、鹵泛群、左醋美沙朵(左美沙酮)、咪唑斯汀、匹莫齊特、奎尼丁、舍吲哚或特非那丁；
4.由於合用多潘立酮可能會導致QT間期延長，因此本品禁止與多潘立酮合用；
5.禁止與三唑侖和咪達唑侖口服製劑合用；
6.禁止與經CYP3A4酶代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑如辛伐他汀和洛伐他汀合用；
7.禁止與麥角生物鹼，如雙氫麥角胺、麥角新鹼、麥角胺、甲麥角新鹼合用；
8.禁止與尼索地平合用；
9.禁止與依普利酮合用；
10.禁止與伊立替康合用；
11.禁止與依維莫司合用。

注意事項

由於酮康唑有發生嚴重肝毒性的風險，所以只有在考慮過其它有效的抗真菌治療後，且本品的潛在利益大於潛在危害時，方可使用本品。
除急性或慢性肝病患者外，治療前應先做肝功能檢查，治療期間應經常的進行定期檢查，監測可能由肝毒性引起的首發體徵和症狀。
1.肝毒性
非常罕見包括致命性或需要進行肝移植在內的嚴重肝毒性病例。一些患者沒有明顯的肝病危險因素。病例出現於開始治療的一個月內，有些出現於開始治療的一周內。
治療中的蓄積劑量是發生嚴重肝毒性的危險因素。
接受本品治療的患者應考慮進行肝功能監測。應指導患者及時向醫生報告包括食慾減退、噁心、嘔吐、疲勞、腹痛或尿色加深在內的有關肝炎的體徵和症狀。對於出現這些症狀的患者，應立即停藥，並進行肝功能檢查。
2.肝功能監測
接受本品治療的患者應進行肝功能監測。除急性或慢性肝病患者外，治療前應先做肝功能檢查，治療期間應經常的進行定期檢查，監測可能由肝毒性引起的首發體徵和症狀。如肝功檢查表明肝損傷時，應立即停止用藥。
肝酶升高，患有活動性肝病或使用其他藥物曾出現肝毒性的患者，不應使用本品，除非預期利益大於發生肝損傷的危害。治療時應密切監測患者肝酶水平。在長療程套用本品治療非危及生命的疾病時，用藥前應權衡利弊。
3.腎上腺功能監測
對每日服用0.4g以上(含0.4g)劑量的健康受試者，發現本品會降低可的松對促腎上腺皮質激素刺激的反應。因此對腎上腺功能不全的患者，以及對處於長時間應激(如大手術、嚴密護理等)狀態的患者，和可能有腎上腺功能降低體症和症狀的患者進行延長治療時，都應監測他們的腎上腺功能。
4.胃酸減少患者
胃酸減少會影響本品的吸收。對於正在使用胃酸中和藥物的患者，這些藥物應在服用本品至少2小時以後服用。對於無胃酸的患者，如一些愛滋病患者及正在服用胃酸分泌抑制劑(如H2-受體阻斷劑和質子泵抑制劑)的患者，建議服藥時與可樂等酸性飲料同服。
5.未發現本品對駕駛及使用機器能力的影響。
6.請置於兒童不易拿到處。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦
孕婦使用本品的經驗有限。動物試驗顯示本品有生殖毒性。人體使用的潛在風險尚未知。因此，在孕期不應使用本品，除非對母親的潛在利益大於對胎兒的潛在危險。
哺乳期婦女
本品可從母乳中排出，因此哺乳婦女服用本品時應停止哺乳。

兒童用藥

本品用於體重低於15kg的兒童的資料有限，因此不建議小兒使用本品。

老年用藥

老年患者慎用。

藥物相互作用

1.影響酮康唑吸收的藥物
引起患者胃酸減少的藥物會使本品的吸收下降。
2.影響酮康唑代謝的藥物
酮康唑主要通過CYP3A4代謝。酶誘導藥物，如利福平、利福布丁、卡馬西平、異煙肼、奈韋拉平和苯妥英，會明顯降低酮康唑的生物利用度而降低療效。因此，不建議與強酶誘導劑合用。
利托那韋會增加酮康唑的生物利用度，因此二者合用時，應酌減酮康唑的用量。
3.酮康唑對其它藥物代謝的影響
一些藥物通過肝臟P450酶特別是CYP3A4族酶代謝。酮康唑可抑制這些藥物的代謝，而導致這些藥物的作用(包括副作用)增強和/或時間延長包括不良反應。例如：
(1)在使用本品的同時，禁止合用的藥物有：
- 由於本品與CYP3A4底物合用會增加這些藥物的血漿濃度，而可能導致QT間期延長和個別出現尖端扭轉型室速，因此本品禁止與下列藥物合用：特非那丁、苄普地爾、阿司咪唑、鹵泛群、左醋美沙朵(左美沙酮)、咪唑斯汀、西沙必利、多非利特、奎尼丁、匹莫齊特、苯丙胺、舍吲哚；
- 由於合用多潘立酮可能會導致QT間期延長，因此本品禁止與多潘立酮合用；
- 禁止與三唑侖和咪達唑侖口服製劑合用；
- 禁止與經CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑合用，如：辛伐他汀、洛伐他汀；
- 禁止與麥角生物鹼，如雙氫麥角胺、麥角新鹼、麥角胺和甲麥角辛鹼合用；
- 禁止與尼索地平合用；
- 禁止與伊立替康合用；
- 禁止與依維莫司合用。
(2)以下藥物慎與口服酮康唑合用。如合用時，必要的情況下應酌減劑量，且需監測血漿濃度、療效或副作用。
- 口服抗凝血藥物；
- HIV蛋白酶抑制劑，如茚地那韋、沙奎那韋；
- 一些抗腫瘤藥物，如長春花鹼、白消安、多烯紫杉醇、厄洛替尼、伊馬替尼；
- 經CYP3A4代謝的鈣通道阻滯劑，如二氫吡啶和維拉帕米(可能)；
- 一些免疫抑制劑：環孢菌素、他克莫司、雷帕黴素；
- 一些經CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑，如阿伐他汀；
- 一些糖皮質激素，如布地奈德、氟地松、地塞米松、甲基強的松龍；
- 地高辛(通過抑制P-糖蛋白)；
- 其它：卡馬西平、丁螺環酮、阿芬太尼、芬太尼、西地那非、阿普唑侖、西洛他唑、溴替唑侖、靜脈用咪達唑侖、喹硫平、瑞格列奈、利福布丁、甲基強的松龍、三甲曲沙、伊巴斯汀、索利那辛、瑞波西汀、托特羅定。
4.偶有病例報導本品有類似戒酒硫樣反應，表現為面部潮紅、皮疹、外周水腫、噁心和頭痛，這些症狀在數小時內可完全消失。

藥物過量

本品無特殊的解毒藥。如出現服藥過量，應採用包括支持療法在內的治療。在服藥後的1個小時內，可進行洗胃治療，必要時可給予活性炭。

藥理毒理

藥理作用
酮康唑為合成的咪唑二噁烷衍生物，對皮膚癬菌、酵母菌(念珠菌屬、馬拉色菌屬、球擬酵母菌屬和隱球菌屬)、雙相真菌和部分黴菌具有抑菌和殺菌活性。酮康唑對麴黴菌、申克孢子絲菌、某些暗色孢科真菌及毛黴菌較不敏感，但對蟲霉屬例外。
酮康唑通過抑制真菌麥角甾醇生物合成並改變細胞膜其它脂類化合物的組成發揮抗菌作用。
臨床藥理學和藥物相互作用研究資料顯示，口服酮康唑一日2次，一次0.2g，持續3-7天，會導致QT間期的輕微延長：在酮康唑血漿濃度達峰時(約為服藥後1-4小時)，平均最大延長為6-12毫秒，但此QT間期的輕微延長不具有臨床意義。
酮康唑每天0.2g的治療劑量下，觀察到睪酮血藥濃度有短暫下降。給予酮康唑24小時內，睪酮濃度恢復給藥前水平。以此劑量進行的長期治療顯示，睪酮濃度與對照組相比通常沒有顯著差異。
對每日服用0.4g以上(含0.4g)劑量的健康受試者，發現本品會降低可的松對促腎上腺皮質激素刺激的反應。
毒理研究
酮康唑進行了一組標準的非臨床毒理試驗。
12個月的犬長期毒性試驗顯示酮康唑有肝毒性作用。本品可使鹼性磷酸酶明顯上升，肝細胞變性。18個月大鼠的長期試驗紀錄了腎臟、腎上腺和卵巢微小的病理學變化。另外，雌性大鼠的骨骼脆性增加。以上試驗中，尚未觀察到不良反應的劑量(NOAEL)為10mg/kg/天。
生殖毒性研究中，高濃度的酮康唑，母體毒性劑量(不低於80mg/kg/天)，會損傷雌性大鼠的生育能力，產生胚胎毒性和幼仔畸形[少指(趾)和蹼指(趾)]。劑量為40mg/kg的大鼠和家兔試驗中，酮康唑沒有胚胎毒性和致畸性，且對生育能力無影響。160mg/kg以下任何劑量的酮康唑對小鼠無致畸作用。
酮康唑無致癌性和遺傳毒性。
電生理研究表明酮康唑有抑制細胞快激活延遲整流鉀電流的作用，延長動作電位持續時間，可能延長QT間期。

藥代動力學

吸收
酮康唑是一種二元弱鹼，酸性環境有助於溶解和吸收。與餐同服酮康唑單劑量0.2g，1－2小時後，血藥濃度峰值平均可達3.5μg/ml。
分布
體外酮康唑的血漿蛋白結合率約99%，主要與白蛋白結合。酮康唑可廣泛分布於各組織，然而不易進入腦脊液。
代謝
經胃腸道吸收後，酮康唑轉化為無活性的物質。其主要的代謝途徑為肝微粒酶介導的咪唑環和哌嗪環的氧化和降解作用。此外，還有氧化-O-脫烴基和芳環羥基化作用。酮康唑不會誘導其自身代謝。
排泄
在給藥後最初的10小時和隨後的8小時裡，酮康唑的半衰期為2小時，其消除具有雙相性。
約為劑量13%的酮康唑經尿液排泄，其中有2%到4%的原形藥。酮康唑主要的排泄途徑是通過腸道內的膽汁排泄。

貯藏

15～30℃乾燥處保存。

包裝

鋁塑板包裝，10片/板/盒。

有效期

36個月

執行標準

WS₁-（X-515）-2003Z