遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏

基本介紹

• 中文名：：遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏
• 英文名：：FⅦ
• 就診科室：：內科

凝血因子

凝血因子Ⅶ的半衰期最短（4～6h），血漿含量較低（0.5～2mg/L），故可作為肝病患者蛋白質合成功能減退的早期診斷指標。Rodriguez-Inigo等在慢性肝病患者通過肝活檢組織原位雜交的方法檢測到凝血因子Ⅶ的表達與肝纖維化的分級呈負相關，可作為預測纖維化程度的指標。凝血因子Ⅶ活性還與預後有著密切的聯繫，如Violi等研究認為凝血因子Ⅶ活性<34%的肝硬化患者93%在隨訪10月內死亡，故認為它是肝硬化患者預後好壞的早期預測指標，可更好識別肝移植候選人。肝硬化患者凝血因子Ⅶ活性可明顯下降，凝血因子Ⅶ缺乏可導致血小板活性的改變，結合血小板計數減少使出血時間延長，因此對有創診斷與治療的肝硬化患者，還應該用凝血因子Ⅶ活性進行出血危險度的評估，而不能僅看血小板計數。除診斷之外，重組凝血因子Ⅶ可以有效地糾正肝病患者凝血異常，有利於有創性檢查的進行。

流行病學

病因：

遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏多由凝血因子生物減少，其凝血缺陷的病因是分子結構異常，基因突變所致。

發病機制：

FⅦ是依賴維生素K的凝血因子，是外源性凝血途徑的重要組成部分。編碼FⅦ蛋白的基因位於13號染色體長臂（13q34），長度為12.8kb，緊靠凝血因子Ⅹ基因上游2.8kb處 由9個外顯子（1a、1b、2～8）和8個內含子組成。前導（prepro-leader）序列由外顯子1編碼，含38或60個胺基酸，這種數量不同是由於外顯子1b是一個可選擇性剪接外顯子，約90%的FⅦ mRNA不轉錄外顯子1b，只轉錄外顯子1a 外顯子2編碼Gla區；外顯子3編碼一個小的疏水區；4、5號外顯子編碼EGF區；6～8號外顯子編碼催化區。

1.正常分子結構 成熟的FⅦ是由406個胺基酸組成的單鏈糖蛋白酶原。它的信號肽和前體肽由蛋氨酸（甲硫氨酸）-38精氨酸-1共38個胺基酸殘基組成 在血管受損後，組織因子（TF）暴露，FⅦ或活化FⅦ（FⅦa）與TF形成複合物，在FⅩa、凝血酶等作用下，FⅦ在精氨酸152-異亮氨酸153位點裂解成丙氨酸1-精氨酸152的輕鏈和異亮氨酸153-脯氨酸406的重鏈而被活化。輕鏈和重鏈由一個二硫鍵連線（135和262位半胱氨酸間的二硫鍵）。FⅦ分為4個結構區域：γ-羧基谷氨酸（Gla）區、2個表皮生長因子樣區（EGF）和催化區。Gla區由氨基末端約40個胺基酸組成。10個Gla是F Ⅶ與Ca2+ 結合和發揮功能所必需的。2個EGF區各由45個胺基酸殘基組成 分別含有3個二硫鍵。該區63位上的門冬醯胺酶要經過β羧基化變成β羧基門冬醯胺酶。這一過程是在蛋白質轉譯完成後進行的，其功能尚不清楚。EGF1為FⅦ與TF結合所必需，在EGF1區還含有一個不依賴於Gla的Ca2+ 高親和力結合部位。催化區包括激活區和蛋白酶區，激活區是FⅦ被激活為FⅦa的部位，而蛋白酶區是識別並裂解底物（FⅨ、FⅩ、FⅦ）的部位。催化區的組氨酸-193、天門冬氨酸-242和絲氨酸-344組成絲氨酸蛋白酶所特有酶活性中心，是維持FⅦ功能和結構的重要部分。

FⅦ酶原經過有限蛋白水解而成為具有活性的蛋白酶FⅦa。FⅦ在體內激活的具體機制尚不清楚，但是，很明顯FⅦ在與它的輔因子TF結合後很快便被活化。TF是膜內蛋白 在與血液接觸的細胞中是不表達的，但是，血管外的細胞和細胞外基質中均有表達。在炎性細胞因子作用下，可以誘導單核細胞和內皮細胞表達TF。當血液與TF接觸時 如損傷或炎症部位，FⅦ便很快被激活成為FⅦa。FⅦa與TF複合物隨後裂解並活化FⅩ和FⅨ啟動凝血過程。因子Ⅶ缺乏導致外源性凝血機制啟動過程的障礙。

2.基因突變 遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏可能是由於FⅦ合成減少或缺如。將FⅦ的抗原檢測和功能檢查比較後發現，約20%患者有FⅦ的功能障礙，據最新的FⅦ資料庫統計，FⅦ突變有124種，包括錯義、無義、剪下位點、啟動子、小的插入和缺失6種突變。其中錯義突變占70%，缺失突變占10% 剪接位點突變占9%，啟動子突變占6%，其他的為插入突變和無義突變。在非相關患者中頻率較高的突變有R79Q/w、6071G大於A、Q100R、10553～10554insCTCAGCGCACGAC 10553～10568del、A244C、A294V、M98I、R304Q、C310F、G342E、T359M和11125del9。其中，R79Q/W 6071G大於A、A244C、R304Q、T359M 5種突變發生在CpG突變熱點上。突變部位多在外顯子，其次是在剪接位點，在啟動子區發生的突變（如－61T大於G）也可導致重型因子Ⅶ缺乏，發生在內含子區的突變較少，也有凝血因子Ⅶ缺乏是由於兩種不同的突變複合雜合導致的。

需要注意的是，FⅦ基因的多態性也能對FⅦ：C和FⅦ：Ag水平造成影響，FⅦ353多態性（M2）可以使FⅦ分泌效率降低，使Ⅶ水平降低48%，而－323P0/P10多態性可通過影響FⅦ轉錄速率而降低FⅦ水平 由於這些多態性的存在可使凝血因子Ⅶ缺乏的臨床表型更嚴重。絕大多數的FⅦ基因剔除小鼠都可以正常的存活和發育，僅有極少部分在出生前後死亡。

上海瑞金醫院上海血液學研究所對因子Ⅶ缺乏家系進行研究，發現11514位C→T導致Thr359Met，ASPCR證實先證者及其子攜帶雜合子突變基因。

臨床表現

因子Ⅶ缺乏患者臨床表現的輕重有很大的差異性，並且出血的嚴重程度並不總跟FⅦ水平相對應，一般認為，與血漿中FⅦ水平並沒有很好的相關性。部分患者即使在需要較強止血功能進行止血的情況，如外傷、手術等情況下，仍然沒有出血發生，部分純合性突變的患者即使FⅦ水平在正常的10%以下，仍然可能只有輕微的臨床表現。但是 當FⅦ水平低於1%時，出血症狀可能與血友病A或血友病B的情況相仿，在非常嚴重的患者中可以發生反覆的關節出血，並導致慢性致殘性的血友病性關節病和危險的血腫。偶有在因子Ⅶ缺乏患者中發生血栓的報導，有些遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏患者的死亡原因還與肺栓塞和下腔靜脈的血栓形成有關。在文獻報導的病例中，發生致命或致殘性出血的患者並不多，最為常見的出血表現是鼻出血和月經過多，對於因子Ⅶ缺乏患者是否發生致命性的中樞神經系統出血或致殘性的關節肌肉出血，的病例報導並不一致，可能在不同人種中有所不同。Ragni等人的研究發現在75名有因子Ⅶ缺乏嬰兒中，有12例發生顱內出血，而對伊朗人中因子Ⅶ缺乏的研究並沒有發現如此高的顱內出血比率。

診斷

鑑別診斷：

肝臟疾病，華法林中毒或營養不良造成的維生素K缺乏是獲得性凝血因子Ⅶ缺乏最常見原因，在這些情況下，可同時出現其他依賴維生素K的因子缺乏。對遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏的診斷必須排除上述情況。同型半胱氨酸血症、Gilbert綜合徵、Dubin-Johnson綜合徵也都可以出現繼發性凝血因子Ⅶ缺乏。

實驗室檢查：

遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏的特徵性表現是凝血酶原時間（PT）延長而活化部分凝血活酶時間（APTT）正常。在凝血因子篩選試驗中，凝血因子Ⅶ缺乏是惟一有這種表現的凝血因子。罕見患者表現APTT延長，原因可能與凝血FⅦ變異有關。對遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏的診斷需要對FⅦ進行特異檢查。輕（中）度因子Ⅶ缺乏患者體外測定FⅦ：C水平在1%～52%，但是，單用血漿中FⅦ：C或FⅦ：Ag水平區分重度和輕（中）度因子Ⅶ缺乏並不可靠。所以，必須對其基因型進行檢測。無症狀性因子Ⅶ缺乏患者的FⅦ：C水平為正常的4%～61% FⅦ：Ag含量為正常水平的5%～113%，輕（中）度和無症狀遺傳性因子Ⅶ缺乏幾乎均為錯義突變所致。

其它輔助檢查：

根據病情，臨床表現、症狀、體徵、選擇心電圖、B超、肝腎功能及生化、血尿常規等檢查。

治療及預防

在凝血因子Ⅶ缺乏的治療中可以套用含FⅦ的血漿或凝血酶原複合物（PCC）。基因工程的重組FⅦ也可以作為治療的選擇。這些治療措施主要套用在處理外科和產後出血。雖然FⅦ的半衰期只有4～6h 但是，每隔8～12h治療1次已經能夠滿足止血的需要。即使在FⅦ只有正常水平的約10%時，仍可以施行手術。維生素K治療對遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏沒有效果。

預防：

建立遺傳諮詢，嚴格婚前檢查，加強產前診斷，減少患兒的出生。