達肝素鈉

達肝素鈉屬於低分子肝素鈉，為白色或類白色粉末。幾乎無臭、無味、有吸濕性。溶於水和食鹽水，不溶於乙醇、丙酮、苯、氯仿和乙醚。1%水溶液pH 6.0~7.5。

基本介紹

• 中文名：達肝素鈉
• 外文名：Dalteparin Sodium
• CAS號： 9041-08-1

化合物簡介

基本信息

中文名稱: 達肝素鈉

中文同義詞: 肝素鈉;阿地肝素鈉;依諾肝素鈉;肝素鈉鹽;凝血抗素;帕肝素鈉;肝磷脂鈉鹽

英文名稱: Dalteparin Sodium

英文同義詞: SODIUM HEPARIN;SODIUM HEPARINATE;REVIPARIN SODIUM;PORCINE HEPARIN SODIUM;BOVINE HEPARIN SODIUM;ENOXAPARIN SODIUM;HEP, NA, BOVINE;HEP, NA, PORCINE

CAS號: 9041-08-1

分子式: (C₁₂H₁₆NS₂Na₃)₂₀

EINECS號: 232-681-7

物化性質

1. 性狀：白色或類白色粉末。幾乎無臭、無味、有吸濕性。

2. 溶解性：溶於水和食鹽水，不溶於乙醇、丙酮、苯、氯仿和乙醚。1%水溶液pH 6.0~7.5。

合成方法

1. 肝素最初從肝臟中提出，現多由豬、羊、牛等動物的腸黏膜中提取，從肺臟，肝臟出可提取。取新鮮腸黏膜投入反應鍋內，按3%加入氯化鈉，用40%的氫氧化鈉調節pH至9.5。在半小時內逐步升溫至60-65℃，繼續保溫攪拌2h，然後升溫至95℃，維持10min，冷卻至50℃以下過濾。將強鹼性季銨鹽陰離子樹脂加入濾液中，攪拌吸附8小時，靜置過液。次日，虹吸去上層液，樹脂用水沖洗至上清液澄清，濾乾，用2倍量1.4M氯化鈉攪拌2小時，濾乾，樹脂再用不著倍量1.4M氯化鈉洗滌1次。然後，樹脂用3M氯化鈉洗脫兩次，濾乾，將濾液合併，加入等量的95%乙醇沉澱過液，收集沉澱，用丙酮脫水乾燥，得粗製品。粗製品溶於1%氯化鈉中，用鹽酸調節pHGCF 1.7-1.8，過濾。用5N氫氧化鈉調節pH至11，加30%濃度過氧化氫脫色，過濾。濾液用鹽酸調節pH至6，加入等量95%乙醇沉澱。沉啶物用丙酮洗滌，乾燥，即為肝素。

2.酶解- 樹脂法

3.鹽解- 樹脂法

生態學數據

通常對水是稍微危害的，不要將未稀釋或大量產品接觸地下水，水道或者污水系統。若無政府許可，勿將材料排入周圍環境。

用途

抗凝血藥。可阻抑血液的凝結過程。用於防止血栓形成。

藥理作用

遠大於普通肝素。在臨床套用中顯示其抗Ⅹa活性強且持久，而延長APTT的作用微弱。因而，表現出抗栓作用強，出血危險性小的特點。另外，達肝素鈉還能促進纖溶作用，通過與血管內皮細胞結合，保護內皮細胞，增強抗栓作用，對血小板功能及脂質代謝影響也較普通肝素小。

藥代動力學

達肝素鈉口服不能吸收，靜脈注射後3min起效，最大效應時間為2～4h，半衰期約為2h；皮下注射後2～4h起效，最大效應時間為3min，達峰時間為3～4h，半衰期約為3～5h，生物利用度為87%，多次給藥後，效應可維持10～24h。血漿中充分發揮抗血栓形成活性所需的抗-Ⅹa的治療濃度波動範圍在0.1～0.6U/ml之間。預防急性前壁心肌梗死患者左心室血栓形成時，達肝素鈉抗-Ⅹa的血藥濃度為0.6～1.0U/ml；治療急性靜脈血栓形形形成所需的平均抗-Ⅹa血藥濃度為0.5U/ml。達肝素鈉在體內的分布部位不及未分餾肝素廣泛，其分布容積（Vd）為40～60ml/kg或3～11L。達肝素鈉主要經腎臟排泄，其腎臟清除率每分鐘為20～30ml，腎功能不全者的半衰期可見延長。

適應證

1.可用於普通外科、全髖或膝關節置換術、長期臥床或惡性腫瘤患者的深靜脈血栓（DVT）及預防肺栓塞（PE）、彌散性血管內凝血（DIC）等。

2.用於狼瘡抗體陽性所致的習慣性流產。

3.可明顯減少急性缺血性腦卒中患者DVT的發生率。

4.預防和治療血栓栓塞性疾病，在血液透析中預防血凝塊形成。

禁忌證

1.有出血或出血傾向（特別是缺乏某些凝血因子而引起的）的患者。

2.達肝素鈉引起全身變態反應的患者。

3.血小板減少且在體外試驗中達肝素鈉引起血小板聚集陽性反應者。

4.急性、亞急性細菌性心內膜炎患者。

5.臟器進行性出血性損傷（如進行性胃、十二指腸潰瘍）患者。

6.腦血管意外（伴全身彌散性血管內凝血時除外）、腦和脊髓手術後患者。

7.依諾肝素體外凝聚試驗陽性、活動性消化系統潰瘍、對達肝素鈉過敏和卒中（系統性栓塞所致的除外）禁用。

注意事項

1.（1）肝、腎功能不全者；（2）未控制的重症高血壓；（3）有消化性潰瘍史的患者。

2.藥物對妊娠的影響：妊娠頭3個月不宜使用達肝素鈉。

3.達肝素鈉過量時可用魚精蛋白作拮抗藥。

4.達肝素鈉不宜肌內注射。用藥前應進行血小板計數。

5.對嚴重出血者，可緩慢靜脈注射魚精蛋白1mg，硫酸魚精蛋白100U。

不良反應

可見血小板減少、肝功異常和注射部位出血及淤斑。偶見轉氨酶及鹼性磷酸酶變化。有報導鞘內硬膜外麻醉和術後置留硬膜外導管的同時，使用達肝素鈉可導致脊柱內出血，脊柱內出血會引起不同程度的神經損傷，包括長期或永久性的麻痹。

用法用量

1.一般治療：每次120U/kg，每天2次。

2.預防術後深靜脈血栓形形形成：（1）手術前1～2h給達肝素鈉2500U，以後每天1次，劑量同前，持續5～10天；（2）手術後12～24h用依諾肝素鈉30mg，每天1次，持續7～10天。

3.血透時預防血凝塊形成：在血透開始時給藥，體重小於50kg者，每次0.3ml；體重在50～69kg之間者，每次0.4ml；體重等於或大於70kg者，每次0.6ml。

4.預防血栓栓塞性疾病：一般預防，每天1次，每次0.3ml，通常至少持續7天，所有病例中，在整個危險期均應預防性用藥，直到患者可能活動。普外手術首劑應在術前2～4h給藥。骨科：首劑應於術前12h及術後12h給予。此後每天1次，總共應持續至少10天。對所有病例，在整個危險期均應預防性用藥，直至患者可以活動。

5.治療血栓栓塞性疾病：皮下注射，每天2次（每12小時 1次），通常持續5～7天，劑量可根據體重調整。

6.防止透析期間發生體外循環中的血塊：靜脈注射達肝素鈉30～40U/kg；接著以15U/h的速度進行輸注。透析不足4h者，單劑量給予5 000U。有出血併發症或腎功能不全者，劑量應減小。這類患者可靜脈注射5～10U/kg，繼而每小時輸注4～5U/kg。

7.治療不穩定型心絞痛，每12小時給予靜脈注射120U/kg，最大推薦劑量為每12小時10 000U。連用5～8天，併合用阿司匹林。

與其它藥物的相互作用

慎與非類固醇抗炎藥、阿司匹林、抗血小板凝集劑、右旋糖酐和抗維生素K的藥物合用，因為有潛在的危險性。

專家點評

達肝素鈉為豬黏膜的低分量肝素鈉，平均分子量4000～6000，為新一代抗血栓形成藥，具有明顯的抗血栓形成功能，尤其抗凝血第Ⅹa因子的功能很強，但抗凝作用微弱，抗凝血酶作用極微弱。在常規劑量下不引起總的凝血方面的明顯變化，也不延長出血時間。與常規的肝素相比，達肝素鈉生物利用度高（90%），作用時間長（24h），具有穩定的抗血栓形成作用。達肝素鈉是由普通肝素解聚或經酶作用而獲得，具有普通肝素所不具備的優點。近年的研究結果表明，其療效高於普通肝素。具有使用方便，相對安全等優點，可在院外使用。