為加強醫療器械產品註冊工作的監督和指導，進一步提高註冊審查質量，國家食品藥品監督管理總局組織制定本指導原則。
基本介紹
- 中文名：脈搏血氧儀設備臨床評價技術指導原則
- 發文機關：國家食品藥品監督管理總局
- 發文時間：2016年2月18日
- 發文號：2016年第21號
意義,內容,
意義
本指導原則旨在指導註冊申請人對脈搏血氧儀設備（以下簡稱血氧儀）臨床評價資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評血氧儀臨床評價資料提供參考。
本指導原則是對血氧儀臨床評價的一般性要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，並依據產品的具體特性對臨床評價資料的內容進行充實和細化。
本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導檔案，不涉及註冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿足法規要求的其他方法，也可以採用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。
內容
一、範圍
本指導原則適用於脈搏血氧儀設備，在醫療器械分類目錄中的分類編碼為6821。
脈搏血氧儀設備通過光信號與組織的相互作用，利用脈動血流導致組織光學特性的依賴於時間的變化，用於無創的測量脈搏血氧飽和度(SpO2)和脈搏率(PR，即PluseRate)。
脈搏血氧儀設備包括脈搏血氧儀主機、血氧探頭和探頭延長電纜（如提供），其中探頭延長電纜和血氧探頭可組合成單一的部件。
本指導原則所述的血氧儀包含預期測量和監護脈搏血氧飽和度的各種設備或系統。血氧儀可以單次測量或連續測量脈搏血氧飽和度，或是獨立設備，或集成在多參數模組的設備或系統中。血氧儀可以使用透射、反射或散射方式，透射、反射或散射方式指的是血氧探頭幾何結構，而不是指血氧儀的原理、光在血紅蛋白上的作用機理。
本指導原則對於血氧儀的測量部位、預期使用環境等不做限制，例如，血氧儀的測量部位包含但不限於手、手指、足、前額、耳、鼻和背，等等；血氧儀預期在醫療機構或在家庭中使用。
二、基本要求
製造商應提供血氧儀的下述信息：
(一)綜述信息
1.臨床機理、工作原理/作用機理、實現方法，例如，功能血氧飽和度或氧合血紅蛋白、脈搏血氧飽和度的測量原理；
2.設計特點和功能；
3.特殊的規格參數和性能指標，例如，連續測量的血氧儀是否包括過低的脈搏血氧飽和度（血氧飽和度低於70%）；
4.血氧儀的測量方式，例如，單次測量或連續測量；
5.血氧儀的結構形式，例如，獨立設備或集成在多參數模組設備或系統中；
6.所有的患者套用部分，例如，血氧探頭，患者電纜，延長電纜，感測器，綁帶,等等。
7.患者套用部分的測量形式，例如，透射、反射或散射方式，還是採用光纖技術；
8.血氧探頭的結構和配置、各部分原材料、預期與人體接觸部分的原材料；
9.血氧探頭的包裝和使用次數，例如，滅菌包裝，一次性使用或可重複使用。
(二)適用範圍及臨床使用相關信息
製造商應在產品適用範圍中明確血氧儀的功能和預期用途、適用人群、預期使用環境和對操作者的要求，並提供下述信息：
1.血氧儀的使用環境，例如，家用或在醫療機構中使用，在醫院內使用還是在醫院外使用，是否在院內和院外的轉運過程中使用；
2.血氧儀的報警功能；
3.血氧儀的使用方法；
4.患者套用部分的預期使用部位；
5.臨床套用的禁忌；
6.血氧儀的使用注意事項，潛在的安全危害及使用限制，不當使用時可能造成的損傷或者危害；
7.血氧儀在正確使用過程中出現意外時對操作者、使用者的保護措施以及應當採取的應急和糾正措施。
(三)臨床評價的基本要求
製造商應提供脈搏血氧儀設備的臨床評價資料，包括下述資料：
1.脈搏血氧儀設備的臨床評價報告；
2.血氧飽和度準確度的臨床研究報告；
3.脈搏率準確度的驗證報告。
（四）血氧儀作為多參數模組，集成化的設備或系統
如果設備或系統集成了某供貨商已獲準上市的血氧儀，在未實質改變該血氧儀及其許可事項的情況下，設備或系統的製造商應提供下述資料：
1.該設備或系統關於脈搏血氧飽和度的臨床評價資料；
2.已上市血氧儀的醫療器械註冊證編號；
3.已上市血氧儀的血氧飽和度準確度的臨床研究證據和脈搏率準確度的驗證報告；
4.集成後，脈搏血氧飽和度功能的驗證和確認報告，例如，集成化的工作是否影響血氧儀模組測量和計算血氧飽和度和脈搏率的證據，等等。
(五)血氧探頭的代表性
如果血氧探頭具有相同的組成材料和光電元器件，並且具有相同的結構形式、適用人群、與人體貼合方式、使用部位、規格參數和性能指標，則血氧探頭可視為相似的。製造商可選擇具有代表性的血氧探頭來驗證血氧飽和度的準確度。
製造商應提交所有血氧探頭的組成材料和光電元器件信息，並應闡述具有代表性的血氧探頭的選擇原因。
三、血氧飽和度準確度的臨床研究報告
對於使用不同軟體算法（不同血氧探頭與之配合）的血氧儀，製造商應按照YY0784—2010《醫用電氣設備醫用脈搏血氧儀設備基本安全和主要性能專用要求》的第50條款和附錄EE，驗證隨機檔案中宣稱的測量範圍內血氧飽和度準確度。
如果製造商宣稱了在患者運動狀態下的血氧飽和度準確度，製造商應提供該狀態下血氧飽和度準確度的臨床證據。
如果製造商宣稱了患者處於弱灌注狀態下的血氧飽和度準確度，製造商可提供該狀態下血氧飽和度準確度的臨床證據。如採用非臨床方法可驗證該狀態下的血氧飽和度準確度，製造商也可提供非臨床證據，但製造商應闡述該方法的科學合理性。
製造商應提供血氧飽和度準確度的臨床研究報告，見本指導原則附錄Ⅰ。
四、脈搏率準確度的驗證報告
製造商應按照YY0784—2010《醫用電氣設備醫用脈搏血氧儀設備基本安全和主要性能專用要求》的第50.104條款，驗證隨機檔案中宣稱的測量範圍內脈搏率準確度。
製造商可採用臨床方法進行驗證，例如，以患者的心率、觸診脈衝、胸部聽診脈率等作為對照組進行臨床研究；也可採用非臨床方法，例如，以電子脈衝模擬器、ECG監護顯示的心率值作為對比。製造商也可採用通過與上述參考方法進行比較而驗證合格的另一台血氧儀的脈搏率作為對照。
五、脈搏血氧儀設備的臨床評價資料
對於列入免於進行臨床試驗的醫療器械目錄（以下簡稱目錄）的血氧儀，製造商應提供下述資料並證明待評價血氧儀與目錄中血氧儀具有等同性：
1.血氧儀相關信息與目錄所述內容的對比資料；
2.血氧儀與已獲準境內註冊的目錄中血氧儀的對比說明，應包括本指導原則正文第二條第(一)和(二)款的內容和相應支持性資料。
如果製造商無法證明待評價血氧儀與目錄中血氧儀具有等同性，或者對於未列入目錄的血氧儀，製造商應提供臨床評價報告，見本指導原則附錄Ⅱ。
六、名詞解釋
功能氧飽和度(SO2)：氧合血紅蛋白濃度除以氧合血紅蛋白濃度與去氧血紅蛋白濃度之和得到的百分比飽和度。
動脈氧飽和度(SaO2)：動脈血中與氧結合的功能血紅蛋白部分，是動脈血中的功能氧飽和度。
脈搏血氧飽和度(SpO2)：通過脈搏血氧儀設備對SaO2所做的估計值。
附錄Ⅰ血氧飽和度準確度的臨床研究
該臨床研究應獲得倫理委員會批准，並且提供知情同意書，在有執業資格的醫務人員監督下進行。
該臨床研究應始終以保證安全和受試者利益為基本原則，研究過程應避免不適當的風險。
一、臨床研究目的和總體設計
該臨床研究目的是驗證隨機檔案中宣稱的測量範圍內血氧飽和度準確度。
該臨床研究為非隨機、開放、非劣效性、對照的臨床研究。
二、研究方法和受試者類型
該臨床研究可採用有創法、無創法兩種方法，將不同的設備作為對照組，入組健康的成人志願者或者病人進行研究。
(一)有創法
對健康的成人志願者進行誘導下的降血氧試驗並獲得動脈血樣，或者直接獲得病人的動脈血樣。將試驗組血氧儀的脈搏血氧飽和度(SpO2)與一氧化碳-血氣分析儀(CO-oximeter)分析得出的動脈氧飽和度(SaO2)相比較。
(二)無創法
對健康的成人志願者進行誘導下的降血氧試驗並同時測試血氧飽和度，或者直接對病人進行測試。將作為二級對比標準的其他脈搏血氧儀設備作為對照組，但是，其測量值必須可以追溯到CO-oximeter方法，即對照組設備進行過有創法研究。
（三）當發生下述任何一種情況下，製造商應採用有創法驗證血氧飽和度的準確度：
- 新的血氧儀製造商，且不屬於本指導原則正文第二條第(四)款的情況；
2.新的性能指標和適用範圍的宣稱；
3.血氧探頭的設計發生顯著改變，例如：
(1)光通路上的光學組件或綁帶材料；
(2)顯著的設計變更，例如，電氣硬體的小型化，電氣線路的重新布局，等等；
4.血氧儀軟體組件的重大更新，詳見《醫療器械軟體註冊技術審查指導原則》。
三、對健康成人志願者的有創法臨床研究
該臨床研究通過調整健康成年志願者吸入氧濃度(FiO2)，得到一系列的血氧飽和度的穩定階段，利用動脈導管定時抽取動脈血樣並採用CO-oximeter分析，將分析得出的SaO2作為對照組。
(一)入組標準
1.簽署知情同意書或由合法授權代表簽署知情同意書；
2.受試者必須願意且能夠遵守研究步驟；
3.健康成年志願者，同時包含男性和女性；
4.除非有特殊協定，建議遵循此標準：COHb<3%，MetHb<2%，ctHb>l0g/dL；
5.建議製造商商考慮年齡因素,宜納入不同年齡並且儘量廣泛地覆蓋各年齡段，至少覆蓋18至45歲。
該臨床研究應考慮皮膚黑色素沉澱問題，納入具有不同程度黑色素沉澱（或具有深色皮膚）的受試者，至少有兩名具有黑色素沉澱的受試者或者至少15%的受試者具有黑色素沉澱（取數量大的情況）。
(二)排除標準
1.吸菸者或者暴露於較高的一氧化碳含量環境中者；
2.可能因臨床研究受到危害的受試者。
(三)臨床試驗過程
建議製造商的臨床研究資料中包含下述內容：
1.使用的試驗儀器；
2.動脈導管插入位置和血液採樣的方式；
3.記錄SpO2數值的方法;
4.提供醫用級別的氮氧混合氣體的方法，並驗證吸入氧濃度分數(FiO2)級別；
5.試驗的詳細情況，包括試驗條件，受試者是否運動，等等；
6.確定採血位置動脈氧飽和度(SaO2)穩定性的標準和方法；
7.誘導下的降血氧試驗的SaO2平台數、各平台的SaO2範圍和目標樣本數量，例如：表1和圖1中所述的5個平台，或者選擇3個平台，等等；
8.去過沖的方法，以及將血氧飽和度控制在目標值的平台期和範圍；
9.相鄰血液採樣的時間間隔應超過試驗組血氧儀的平均更新時間及血氧探頭處血液經循環得到更新的最小時間，建議該時間間隔超過20秒。
當作為參考的系統的血氧飽和度處於一個穩定的平台，可以開始採血樣。當改變到下一個平台時應該至少穩定30s以使探頭位置的血氧達到平衡。
表1
SaO2平台範圍 | 目標樣本數量 |
100～97 | 5 |
97～92 | 5 |
92～85 | 5 |
84～78 | 5 |
77～70 | 5 |
總計 | 25 |
圖1
(四)血氧飽和度的穩定性
在該臨床研究實施過程中，建議製造商選用已在中國上市的血氧儀，作為血氧飽和度測量的質控設備，並保證整個測試的穩定性。
當出現下述情況時，對應的SpO2-SaO2數據組可視為不穩定的並應剔除：
1.在血液採樣的過程中，質控設備的血氧飽和度測量值變化超過2%；
2.在血液採樣之前的20（或30）秒，質控設備開始記錄血氧飽和度，直至血液採樣後5秒。這段時間內質控設備的血氧飽和度最大值和最小值之差超過3%。
(五)數據的統計分析
血氧飽和度準確度表示成SpO2-SaO2差值的均方根值，計算公式為:
Sa02值的分布應該覆蓋所有穩定平台範圍並且分布大致均勻，如圖2所示，如果選擇3個穩定平台，大致各1/3數據落在73%～79%、80%～89%、90%～97%的範圍。
圖2
該臨床證據應提供病例報告表、完成的原始SpO2-SaO2數據組和統計分析的SpO2-SaO2數據組、統計分析過程中剔除任何數據組的理由、Bland-Altman圖、偏差-回歸模型及曲線圖（對於每個受試者和所有受試者的SpO2-SaO2數據），並提供偏倚總體平均值()、樣本之間方差()、樣本數據的方差()、高於和低於95%一致性界限的分布情況。
四、對健康成人志願者的無創法臨床研究
該臨床研究通過調整健康成年志願者吸入氧濃度(FiO2)，得到一系列的血氧飽和度的穩定階段。
(一)臨床試驗過程
1.對照組設備是作為二級標準的脈搏血氧儀設備，曾進行過有創法研究。
2.無需抽取動脈血樣。
(二)數據的統計分析
根據對照組採樣數據的特性，選取不同的回歸模型進行數據處理，追溯到CO-oximeter的SaO2，即RefSaO2。
血氧飽和度準確度表示成SpO2-RefSaO2差值的均方根值，計算公式為:
製造商應按照本附錄第三條第(五)款提供統計分析結論。
五、受試者數量、每位受試者的採血次數和總樣本量
血氧飽和度準確度臨床研究應至少納入10名受試者，其中至少含有3名男性和3名女性，建議從每例受試者獲得大致20個動脈血樣，該臨床研究應至少獲得200組樣本數據（SpO2-SaO2或SpO2-RefSaO2為一組樣本數據）。
該臨床研究資料應陳述受試者的人口學基本信息，人種、膚色/黑色素沉澱情況、年齡、性別和體重等，以及受試者是否患病或健康。
六、對病人的臨床研究
(一)有創法的臨床試驗過程
如果病人的條件允許，血氧探頭所測量的血流和採血處的動脈均應屬於同一動脈循環的一部分。
使用單針的動脈穿刺針進行動脈取血很可能導致SpO2的不穩定。
(二)總樣本量和病人數量
該臨床研究的總樣本量應滿足本附錄第五條的樣本數據要求。由於病人實際情況的多樣性，可能需要大量病人入組。
七、在患者運動狀態下，血氧飽和度的準確度
如果製造商聲稱了血氧儀在患者運動狀態下的準確度，製造商應提供該狀態下血氧飽和度準確度的臨床證據。
建議製造商提供患者運動的具體特徵，例如幅度、類型和運動頻率。
八、在患者處於弱灌注狀態下，血氧飽和度的準確度
如果製造商聲稱了血氧儀在患者處於弱灌注狀態下的準確度，製造商應按照技術說明書中公布的弱灌注狀態下血氧飽和度準確度的驗證方法確定血氧飽和度準確度。
九、新生兒或嬰兒的血氧飽和度準確度
如果製造商在隨機檔案中宣稱血氧儀預期用於新生兒或嬰兒，製造商應提供關於新生兒或嬰兒的血氧飽和度準確度臨床證據。
(一)成年健康女性受試者代替新生兒或嬰兒
如果符合血氧探頭尺寸要求，合適的女性手指可代替新生兒或嬰兒手指，來驗證血氧飽和度的準確度。
如果預期用於新生兒或嬰兒的血氧儀未發生本附錄第二條第(三)款的情況，新生兒或嬰兒的血氧探頭與成人的血氧探頭相比，具有相同的組成材料和光電元器件、結構形式、與人體貼合方式，且光電數據由相同的軟體組件處理，本附錄第三條或第四條的對健康成人志願者臨床研究可驗證新生兒或嬰兒的血氧飽和度準確度。
（二）對新生兒或嬰兒的血氧飽和度準確度臨床研究
如果預期用於新生兒或嬰兒的血氧儀發生了本附錄第二條第(三)款的情況，製造商應提供新生兒或嬰兒患者的血氧飽和度準確度臨床研究資料。
對於此類特殊的適用人群，該臨床研究應始終以保證安全和受試者利益為基本原則。
製造商應基於宣稱的血氧飽和度測量範圍，提出關於動脈血氧飽和度數據範圍的選擇理由，並應納入足夠的新生兒或嬰兒患者，應入組至少6名患兒且獲得至少30組有效的SpO2-SaO2或SpO2-RefSaO2樣本數據並進行統計分析。
該臨床證據應提供病例報告表、完成的原始SpO2-SaO2或SpO2-RefSaO2數據組和統計分析的SpO2-SaO2或SpO2-RefSaO2數據組、統計分析過程中剔除任何數據組的理由、Bland-Altman圖、偏差-回歸模型及曲線圖（對於每個受試者和所有受試者的SpO2-SaO2或SpO2-RefSaO2數據）。
十、臨床研究的實施和管理
該臨床研究中出現的任何不良事件，無論是預期的還是非預期的，均應如實記錄和報告，並由臨床專家分析原因、判斷其與器械的關係。對於嚴重不良事件，按照法規要求及時上報；同時臨床研究人員應當及時做出臨床判斷，採取措施，保護受試者利益；必要時中止臨床研究。不良事件應作為結果變數參加臨床研究的統計分析。
為保證數據的完整性和受試者的安全，該臨床研究人員應將所有入組受試者的基本信息和研究數據記錄在中央計算機系統內，以備今後對其進行跟蹤、核查。所有簽署知情同意書並使用了試驗組血氧儀的受試者必須納入分析。數據的剔除或偏移數據的處理必須有科學依據和詳細說明。
附錄Ⅱ脈搏血氧儀設備的臨床評價報告
一、範圍
待評價血氧儀的臨床評價報告應確認其適用範圍及臨床使用相關信息。
二、人員要求
一般來說，臨床評價人員至少具有以下知識：
1.血氧儀的技術和臨床套用；
2.研究方法，例如：文獻質量評價，臨床研究設計和生物統計，等等；
3.臨床中利用血氧儀進行診斷、指導治療和監護、療效評價的相關工作經驗。
三、基本過程
製造商應考慮血氧儀的風險和危害（尤其是剩餘風險），包含但不限於下述風險：
1.臨床使用中脈搏血氧飽和度測量不準確；
2.血氧探頭的壽命，例如，與人體接觸部分損壞，等等；
3.血氧探頭的生物相容性；
4.血氧探頭與組織接觸面之間的超溫；
5.血氧探頭對患者產生機械危害，例如，皮膚受損，對病人的作用力過大，等等;
6.血氧探頭影響病人的灌注水平。
製造商應參考系統綜述的方法，遵循下述評價過程：
1.搜尋臨床數據；
2.評定臨床數據的質量、全面性和局限性，篩選臨床數據；
3.分析每一個數據集，獲得適用範圍及臨床使用相關信息的證據。
4.得出臨床評價結論。
四、同品種血氧儀的判定
製造商應提供《醫療器械臨床評價技術指導原則》附2的對比項目信息，製造商應著重論述以下方面的差異性是否對產品的安全性和有效性產生不利影響：
1.基本原理：透射、反射或散射方式、光纖技術；
2.結構組成：血氧探頭的結構；
3.軟體核心功能：軟體算法；
4.適用人群、適用部位、與人體接觸方式。
五、臨床評價中使用的數據的來源
製造商應在臨床評價過程中納入待評價血氧儀和同品種血氧儀的臨床數據。
血氧儀的相關臨床數據可由製造商持有，例如：製造商進行的上市前臨床研究、現場使用數據的分析報告和上市後研究和跟蹤反饋信息、投訴和抱怨的分析和總結、不良事件報告以及糾正措施；也可從臨床文獻中獲得相關臨床數據；或是上述二者之和。
(一)文獻檢索的基本要求
製造商應指派信息檢索專業背景的人員進行上述工作，以便最大程度地獲得相關信息。
製造商應綜合地進行文獻搜尋和瀏覽，同時納入有利的和不利的文獻，並應注意避免文獻的選擇偏倚。
(二)通過文獻檢索獲得臨床數據
製造商應提出檔案檢索方案。製造商宜將本指導原則正文第二條第(二)款的關鍵字和同品種血氧儀的關鍵字（如製造商、產品名稱、型號、設計特徵和關鍵技術，等等）作為檢索詞，並且還應提出多個文獻中臨床數據可能重複使用的區分方法。當檢索完成後，製造商應形成文獻檢索報告。
六、評定臨床數據
評定臨床數據的目的是了解臨床數據的質量、全面性和局限性。
臨床評價人員應全面和徹底地評定臨床文獻。由於文獻摘要無法提供全面內容並且缺乏足夠的細節，臨床評價人員不應僅根據臨床文獻摘要的內容來評定臨床文獻。
鑒於某些臨床研究沒有良好設計或者分析不充分，某些文獻的數據不適合證明血氧儀的臨床性能，但仍含有適合證明血氧儀臨床安全性的數據。
臨床評價人員應評估文獻中研究方法的科學合理性（例如：防止潛在的數據偏倚）、報告的結果和結論的正確性，並且應針對文獻中所陳述的觀察結果，應區分造成這一結果的原因是由於血氧儀的作用還是由於其他的影響因素，例如：由患者自身情況造成的結果（短期之內戒菸，塗指甲油，等等），由於與其他藥物或者器械聯合作用的結果，或者是由於偏倚。
七、分析臨床數據
按照本指導原則正文第二條第(二)款的內容，分析臨床數據的目的是決定已經評定過的數據集能否充分地證明血氧儀的臨床安全性和性能。
分析臨床數據的方法可使用定量分析或定性分析。製造商應考慮血氧儀所使用技術的水平和其研發背景。根據血氧儀設計更改和變更的不同，如有恰當的理由，可採用經驗數據進行分析。例如，對於在原有產品基礎上進行遞增修改或最佳化的血氧儀，可能不需要進行臨床試驗，但是需要臨床文獻和臨床經驗數據。
製造商在分析臨床數據時應考慮以下方面：
1.對於每個被辨識出的危害，相關的風險分析和控制是否充分；
2.投訴和抱怨的分析和總結；
3.併發症和副作用的情況、糾正措施及其效果；
4.不良事件的情況，例如，不良事件的嚴重度、原因分析、糾正預防措施及其效果，不良事件的最終狀態。
製造商應確定關鍵數據集（證明血氧儀臨床安全性和性能的數據集）並獲得其結果，以便在血氧儀性能指標及其風險之間獲得一致性結論。
如果不同的數據集報告了相同的結果，這些臨床數據所表明結論的必然性顯著增加；如果不同的數據集提供了不同的結果，評價造成這些差異的原因對於評價血氧儀的臨床安全性和性能是有幫助的。
八、臨床評價結論
製造商的臨床評價報告應提出下述結論：待評價血氧儀符合製造商的預期需求，其臨床受益大於臨床安全性風險，相關風險和副作用是可接受的。
如果製造商的臨床證據尚不充足，無法得出上述評價結論，製造商應獲得更多的臨床數據（例如，進行臨床試驗，擴大臨床文獻搜尋的範圍）。在這種情況下，臨床評價是一個不斷循環和疊代的過程。
臨床評價報告應由臨床評價人員簽署姓名和日期。
