肢體過度肥大

基本介紹

• 患病部位：四肢
• 相關疾病：臍膨出-巨舌-巨大軀體綜合徵 骨質疏鬆 巨人症 巨大兒 小兒肢端肥大症和垂體性巨人症 巨人症與肢端肥大症 巨大胎兒 糖尿病
• 相關症狀：背痛 動脈粥樣硬化 乏力 鈣化 高血壓 骨齡延遲 骨質疏鬆 肌痛 潰瘍 顱壓增高 內分泌功能減退 尿崩 偏盲 視乳頭水腫 視神經萎縮 視野缺損 視野縮小 睡眠呼吸暫停 睡眠障礙 糖代謝紊亂 糖尿 桶狀胸 頭顱增大 頭痛 駝背 無力 下頜前突 心力衰竭 心律失常 心臟肥大 血糖升高 牙列稀疏 眼瞼肥厚 腰酸 肢體過度肥大
• 所屬科室：外科 普外科
• 相關檢查：血漿生長素介質測定（SOM）

原因

(一)發病原因

本病多因垂體腫瘤引起或其他原因引起腦下垂體的生長激素過量分泌所致。GH分泌有明顯晝夜節律，成人分泌高峰多在夜間。GH主要作用為促進骨組織、肌肉、結締組織和內臟的增長，促進DNA、RNA合成，對抗胰島素促進水鈉瀦留，並能激發體內分泌一些肽類物質，如生長介素。

GH對糖代謝的作用有胰島素樣和抗胰島素樣雙重作用，前者發生時間較早，後者出現時間較晚;GH對胰島B細胞也有直接影響，約有1/4病人可同時患糖尿病。生長介素(somatomedin，SM)來源於肝臟，通過對DNA、RNA蛋白質合成環節的影響可使軟骨生長增加，生長介素有A、B及C三種因子，能介導GH對骨的生長效應。生長介素A(SmA)能刺激骨膠原和非膠原蛋白合成，生長介素C(SmC)能刺激成骨細胞膠原合成，BGP可作為GH通過SmA作用的結果而起作用。

GH過多可加速骨的形成與成熟，促進骨的生長。骨再塑增加，骨轉換加快。垂體侏儒症則因GH缺乏而致骨的生長發育停止或延遲。人體內，GH能增加腸鈣吸收、骨形成以及骨礦化，增加骨質，在體外，則不能直接刺激骨基質形成。生長介素對各種組織有促進生長的作用，能介導GH對骨生長的效應，對骨和軟骨均有促進生長作用。GH可改變血清磷的晝夜節律變化，使血磷升高，還可使TRP增加，改變腎臟磷的最大回吸收/腎小球濾過率比(TMP/GFR)，進一步使血磷升高。

GH促進TRP增加而抑制PTH分泌，從而PTH水平下降，也可使血磷升高。當患者飲食中鈣入量不足時，可呈負鈣平衡，引起骨質疏鬆，增加飲食鈣入量後，可轉為正鈣平衡。由於骨轉換增快，GFR增加，TRGa減少，會促進高尿鈣加重，進一步增加骨病變。

GH可刺激骨膜下骨形成，骨外膜的成纖維細胞分化成為原始成骨細胞，促進新骨形成，而原有正常骨外膜活性再度被激活，骨骺板的軟骨內成骨活躍，促使骨骺軟骨增生。

GH還可促進關節部位的結締組織改變，關節囊變厚，脂肪墊纖維化，骨與軟骨及骨膜的連線部位纖維組織增生而突出。肢端肥大症的骨質疏鬆表現有別於其他骨質疏鬆那樣的骨量減少，而是鈣轉換率加快的皮質骨形成增加，骨量增加，可有骨增生又有骨質疏鬆，或局部如鞍背骨質吸收，鞍底骨質吸收等異常。

(二)發病機制

由於腦下垂體過量分泌生長激素，在青春前期骨骼未關閉前可引起巨人症，而在骨骼已關閉的成年人會引起手、足、軟組織、內臟器官及某些扁骨增大，臨床表現為肢端肥大症。

檢查

本病較少見，一般起病較緩，青、中年男性多見，病程較長，可達30餘年。肢端肥大症主要臨床表現與GH、PRL、TSH、IGF-Ⅰ和其他激素分泌增多及其作用有關，與垂體腺瘤占位病變蝶鞍擴大受浸蝕、鄰近組織受壓與顱壓增高有關，也與臟器增生肥大及其功能變異有關。疾病早期可有內分泌腺功能亢進表現，晚期則可發生內分泌功能減退表現。

肢端肥大症時面容粗陋，頭痛乏力，多汗，腰酸背痛，手足增寬增大，帽號與鞋號不斷增加，還可出現糖尿病與甲亢的症狀體徵。由於軟組織增生，皮膚粗厚，頭枕部皮膚多有松垂皺紋，皮下結締組織和深筋膜增厚，毛孔增大，黏膜加厚，正常人足跟墊厚度應小於23mm，而本症時可增大至(26.5plusmn;4.1)mm，口唇增厚，耳鼻增大，舌胖大，喉頭厚大，故常有語音低沉與模糊不清。頭部骨骼變化，常有顱骨面部增寬增長，上頜、前額、眉弓、枕骨粗隆、下頜骨及顴骨突出與增大，牙縫加寬，牙列稀，患者容貌逐年變醜。患者生長較正常人快速，身高增長迅速，手足肥大，脊柱骨增寬，因伴有骨質疏鬆可發生骨畸形呈後凸，甚或病理性骨折。由於視神經受腺瘤壓迫引起血液循環障礙，故可引起視神經萎縮，視力下降，視野缺損，如雙顳側偏盲等。

1.特殊外貌由於生長激素對骨、皮膚、軟組織的促生長作用，本病患者可有特殊面容：眼眶上嵴、顴骨、下頜骨增大而致眉弓外突，下頜突出，牙齒分開，咬合錯位，枕部外隆凸出。頭皮過度生長而下垂呈回狀深褶，眼瞼肥厚，鼻增大變寬，唇厚舌肥。由於扁桃體、懸雍垂、軟齶增厚及鼻軟組織增生，患者可出現聲音低沉、鼻阻、嗅覺減退，常伴有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合徵。患者胸腔胸骨突出，肋骨延長，前後徑增大呈桶狀胸，椎體增大，有明顯後彎及輕側彎畸形。骨盆增寬。四肢長骨變粗，手足增大、手指及足趾增粗、平足。

2.糖代謝紊亂由於生長激素拮抗胰島素使組織對胰島素敏感性下降導致糖代謝紊亂。本病約有一半患者有繼發性糖尿病或糖耐量低減。

3.高血壓發病率可高達30%～63%。由於心臟肥大，心肌重量增加，心室肥厚，可發展出現心力衰竭，心律失常。本病動脈粥樣硬化發生早，發生率高。4.壓迫症狀由於垂體腫瘤壓迫蝶鞍附近的視交叉、腫、視力減退、視野縮小甚至顱內壓升高。胖、睡眠障礙、尿崩症等。

5.肌肉骨骼表現血管及其他結構，可引起頭痛、視乳頭水腫。如腫瘤壓迫下丘腦，可出現食慾亢進、肥胖。

(1)後背及腰疼：50%的患者有此主訴，並有胸段脊柱痛性駝背。這可能由於椎間孔四周骨質增生壓迫神經根所致，也可由於骨質疏鬆，碩大的體重對負重關節的壓迫所致。肢端肥大症的骨質疏鬆並不是生長激素直接作用，而是由於本病時低性激素水平所致。由於生長激素長期的過度刺激骨細胞，纖維母細胞及軟骨細胞增生，早期骨關節間隙增大，骨質增生，骨刺骨贅發生。可多處發生骨性關節炎。晚期石灰質鈣鹽在關節內韌帶處沉積增多。

(2)肌肉：由於生長激素作用，本病患者肌肉容量增加，但對運動耐力卻下降。患者常有肌無力主訴，肌痛罕見。40%的患者可有明顯肌病表現，表現為近端肌萎縮無力，肌電圖的表現與肌病相似，但無激惹現象。肌酶正常。肌肉活檢可見Ⅰ型肌纖維增生，Ⅱ型肌纖維萎縮等多種變化，但無炎症及破壞。

(3)關節：由於關節周圍纖維母細胞增殖導致韌帶鬆弛，滑囊增厚，關節韌帶周圍鈣鹽沉積，關節囊鈣化造成關節內部結構紊亂，半月板撕裂，並可呈假痛風樣關節疼發作。生長激素對軟骨促生長作用可引起軟骨瀰漫性增殖，軟骨過度生長易發生裂紋，在主要負重的股骨內踝處可發生潰瘍出血。晚期軟骨消失，關節腔變窄或消失，關節僵硬，運動受限，這些改變多發生在負重關節如脊柱、髖、膝、踝、肩關節等處。

(4)神經：本病可見到以下2種神經病變：

①壓迫性神經病變;由於生長激素過度刺激，使韌帶、肌腱等軟組織、結締組織及骨增生均可壓迫?神經、正中神經、脊髓馬尾等並出現相應臨床症狀，如手指橈側麻痛、下肢麻木無力、尿瀦留、深腱反射減弱或消失等症狀。

②缺血性神經病變：主要繼發於神經內與神經周圍組織增生。

(5)皮膚：由於生長激素對膠原組織促生長作用引起皮膚增厚，比較典型的表現是足跟脂肪厚度增加。

肢端肥大症典型病例憑症狀與體徵即能診斷，但發病早期不典型時，臨床表現不突出，需要生化檢查及放射學檢查等才能明確診斷。

1.面貌特殊呈典型的肢端肥大症面貌，手足肥大，頭顱增大，口唇增厚，音調低沉，下頜前突與牙列稀疏等肢端肥大症全身臨床表現。

2.內分泌學與生化學檢查可發現血漿GH濃度升高，多在10ng/ml以上，可同時有PRL升高、血糖升高、血磷升高及甲狀腺功能異常及骨代謝指標異常等發現。口服葡萄糖耐量試驗可呈高血糖曲線，同時不能抑制血漿GH水平，GH多在5ng/ml以上。TRH興奮試驗時，血漿GH值大於GH基礎值的50%，同時GH值多在10ng/ml以上。同時SMc及IGF-工可呈明顯升高。

3.X線及CT掃描檢查可發現蝶鞍擴大，鞍區占位病變，鞍周受壓，手足增大增寬，顱骨，長骨及脊柱骨等X線的特異表現，可協助診斷。

4.骨的特殊檢查如單光子或雙光子骨密度測定，以及QCT測定BMC含量等，均可發現骨質疏鬆和(或)骨質增生等異常表現。QCT測量值反映，實際骨礦含量的可信性，CT值和骨鈣含量密切相關，多以第三腰椎為測定部位。QCI測定椎骨的BMC可有四個方面的套用，即：

①評價各種激素水平對骨代謝的影響;

②評價、確定正常年齡相關骨的喪失情況;

③確定骨折危險性閾值及骨折閾值;

④評價各種藥物與鍛鍊項目對BMC的影響。

鑑別診斷

1.類肢端肥大症本病為家族性或體質性，自幼有面貌改變，體型高大，外貌類似肢端肥大症，但程度較輕，檢查多無異常發現，血漿GH水平不高，X線檢查蝶鞍不擴大，BMC屬正常水平。

2.無睪巨人症身材高大，性腺萎縮，指間距離超過身長數，骨骺閉合較晚，骨齡延遲，X線片顯示蝶鞍不大，骨骼結構較巨人症及肢端肥大症為小。性腺功能消失，性激素水平變異，GH水平不高，也無肢端肥大症的其他生化檢查及實驗室檢查等異常發現。

3.手足皮膚骨骼肥厚症患者多為男性青年，外形類似肢端肥大症，但無肢端肥大症的內分泌學生化代謝紊亂表現。血GH水平正常，蝶鞍不擴大，顱骨不大，骨骼變化不明顯。

4.本病的腰椎、蝶鞍和手足X線檢查均有特殊的表現，GH測定提示GH自主分泌過多，因而可與強直性脊柱炎相鑑別。晚期病變因與其他原因引起的骨性關節炎相似，鑑別困難。

本病較少見，一般起病較緩，青、中年男性多見，病程較長，可達30餘年。肢端肥大症主要臨床表現與GH、PRL、TSH、IGF-Ⅰ和其他激素分泌增多及其作用有關，與垂體腺瘤占位病變蝶鞍擴大受浸蝕、鄰近組織受壓與顱壓增高有關，也與臟器增生肥大及其功能變異有關。疾病早期可有內分泌腺功能亢進表現，晚期則可發生內分泌功能減退表現。

肢端肥大症時面容粗陋，頭痛乏力，多汗，腰酸背痛，手足增寬增大，帽號與鞋號不斷增加，還可出現糖尿病與甲亢的症狀體徵。由於軟組織增生，皮膚粗厚，頭枕部皮膚多有松垂皺紋，皮下結締組織和深筋膜增厚，毛孔增大，黏膜加厚，正常人足跟墊厚度應小於23mm，而本症時可增大至(26.5plusmn;4.1)mm，口唇增厚，耳鼻增大，舌胖大，喉頭厚大，故常有語音低沉與模糊不清。頭部骨骼變化，常有顱骨面部增寬增長，上頜、前額、眉弓、枕骨粗隆、下頜骨及顴骨突出與增大，牙縫加寬，牙列稀，患者容貌逐年變醜。患者生長較正常人快速，身高增長迅速，手足肥大，脊柱骨增寬，因伴有骨質疏鬆可發生骨畸形呈後凸，甚或病理性骨折。由於視神經受腺瘤壓迫引起血液循環障礙，故可引起視神經萎縮，視力下降，視野缺損，如雙顳側偏盲等。

1.特殊外貌由於生長激素對骨、皮膚、軟組織的促生長作用，本病患者可有特殊面容：眼眶上嵴、顴骨、下頜骨增大而致眉弓外突，下頜突出，牙齒分開，咬合錯位，枕部外隆凸出。頭皮過度生長而下垂呈回狀深褶，眼瞼肥厚，鼻增大變寬，唇厚舌肥。由於扁桃體、懸雍垂、軟齶增厚及鼻軟組織增生，患者可出現聲音低沉、鼻阻、嗅覺減退，常伴有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合徵。

患者胸腔胸骨突出，肋骨延長，前後徑增大呈桶狀胸，椎體增大，有明顯後彎及輕側彎畸形。骨盆增寬。四肢長骨變粗，手足增大、手指及足趾增粗、平足。

2.糖代謝紊亂由於生長激素拮抗胰島素使組織對胰島素敏感性下降導致糖代謝紊亂。本病約有一半患者有繼發性糖尿病或糖耐量低減。

3.高血壓發病率可高達30%～63%。由於心臟肥大，心肌重量增加，心室肥厚，可發展出現心力衰竭，心律失常。本病動脈粥樣硬化發生早，發生率高。

4.壓迫症狀由於垂體腫瘤壓迫蝶鞍附近的視交叉、腫、視力減退、視野縮小甚至顱內壓升高。胖、睡眠障礙、尿崩症等。

5.肌肉骨骼表現血管及其他結構，可引起頭痛、視乳頭水腫。如腫瘤壓迫下丘腦，可出現食慾亢進、肥胖。

(1)後背及腰疼：50%的患者有此主訴，並有胸段脊柱痛性駝背。這可能由於椎間孔四周骨質增生壓迫神經根所致，也可由於骨質疏鬆，碩大的體重對負重關節的壓迫所致。肢端肥大症的骨質疏鬆並不是生長激素直接作用，而是由於本病時低性激素水平所致。由於生長激素長期的過度刺激骨細胞，纖維母細胞及軟骨細胞增生，早期骨關節間隙增大，骨質增生，骨刺骨贅發生。可多處發生骨性關節炎。晚期石灰質鈣鹽在關節內韌帶處沉積增多。

(2)肌肉：由於生長激素作用，本病患者肌肉容量增加，但對運動耐力卻下降。患者常有肌無力主訴，肌痛罕見。40%的患者可有明顯肌病表現，表現為近端肌萎縮無力，肌電圖的表現與肌病相似，但無激惹現象。肌酶正常。肌肉活檢可見Ⅰ型肌纖維增生，Ⅱ型肌纖維萎縮等多種變化，但無炎症及破壞。

(3)關節：由於關節周圍纖維母細胞增殖導致韌帶鬆弛，滑囊增厚，關節韌帶周圍鈣鹽沉積，關節囊鈣化造成關節內部結構紊亂，半月板撕裂，並可呈假痛風樣關節疼發作。生長激素對軟骨促生長作用可引起軟骨瀰漫性增殖，軟骨過度生長易發生裂紋，在主要負重的股骨內踝處可發生潰瘍出血。晚期軟骨消失，關節腔變窄或消失，關節僵硬，運動受限，這些改變多發生在負重關節如脊柱、髖、膝、踝、肩關節等處。

(4)神經：本病可見到以下2種神經病變：

①壓迫性神經病變;由於生長激素過度刺激，使韌帶、肌腱等軟組織、結締組織及骨增生均可壓迫，神經、正中神經、脊髓馬尾等並出現相應臨床症狀，如手指橈側麻痛、下肢麻木無力、尿瀦留、深腱反射減弱或消失等症狀。

②缺血性神經病變：主要繼發於神經內與神經周圍組織增生。

(5)皮膚：由於生長激素對膠原組織促生長作用引起皮膚增厚，比較典型的表現是足跟脂肪厚度增加。

肢端肥大症典型病例憑症狀與體徵即能診斷，但發病早期不典型時，臨床表現不突出，需要生化檢查及放射學檢查等才能明確診斷。

1.面貌特殊呈典型的肢端肥大症面貌，手足肥大，頭顱增大，口唇增厚，音調低沉，下頜前突與牙列稀疏等肢端肥大症全身臨床表現。

2.內分泌學與生化學檢查可發現血漿GH濃度升高，多在10ng/ml以上，可同時有PRL升高、血糖升高、血磷升高及甲狀腺功能異常及骨代謝指標異常等發現。口服葡萄糖耐量試驗可呈高血糖曲線，同時不能抑制血漿GH水平，GH多在5ng/ml以上。TRH興奮試驗時，血漿GH值大於GH基礎值的50%，同時GH值多在10ng/ml以上。同時SMc及IGF-工可呈明顯升高。

3.X線及CT掃描檢查可發現蝶鞍擴大，鞍區占位病變，鞍周受壓，手足增大增寬，顱骨，長骨及脊柱骨等X線的特異表現，可協助診斷。

4.骨的特殊檢查如單光子或雙光子骨密度測定，以及QCT測定BMC含量等，均可發現骨質疏鬆和(或)骨質增生等異常表現。QCT測量值反映，實際骨礦含量的可信性，CT值和骨鈣含量密切相關，多以第三腰椎為測定部位。QCI測定椎骨的BMC可有四個方面的套用，即：

①評價各種激素水平對骨代謝的影響;

②評價、確定正常年齡相關骨的喪失情況;

③確定骨折危險性閾值及骨折閾值;

④評價各種藥物與鍛鍊項目對BMC的影響。

緩解方法

1.一級預防巨人症和肢端肥大症至今仍是垂體瘤中較多見的一種，不僅對骨骼的影響，還影響體內多種臟器，晚期併發症較多且很嚴重，預防本病的重點在於早期發現，故對生長過速及增高顯著的可疑患者，要定期和及早檢測血GH濃度。行頭顱蝶鞍X片或垂體CT檢查，及早診斷。

2.二級預防

(1)早期治療：特別在疾病或未影響主要臟器前早期作垂體瘤摘除術，尤其開展顯微外科手術目前是首選的方法，成功率高，約80%患者術後GH分泌恢復正常，尤其腫瘤少於2cm者。如腫瘤超過2cm直徑，60%～70%術後GH恢復正常。

(2)放射治療：垂體瘤放療量為4500～5000rad①，有效率達60%～80%，但GH水平恢復慢，需幾年才比較明顯。放療還會影響垂體機能。近來，多採用對垂體腺瘤療效較快的重粒子放療法，治療2年即有顯效。垂體機能減退發生率約為40%

(3)內科治療：藥物治療常作為手術或放療的輔助性治療，常用藥物有：

①溴隱亭：為多巴胺增效劑，治療效果較好，具有抑制生長激素的作用。一般用量2.5～7.5mg/d，分次服用，用漸增藥量方法，副作用有噁心、嘔吐、低血壓和下肢痙攣等。

②賽庚啶：血清素拮抗劑，也有抑制生長激素分泌作用，用量為8～24mg/d。

③奧曲肽Sandostatin：為生長激素抑制素激動劑，治療劑量300～1500micro;g/d，分3次皮下注射。

3.三級預防當患者早期手術或輔以放療，常常GH分泌恢復正常而不出現後遺症狀，但仍有不少患者在本病治療後仍有復發，並常常後遺多種臟器病變甚至衰竭，且多伴有垂體功能減退，因此，無論術後或放療後仍需定期觀察，定期作GH、血漿磷、血糖以及垂體激素的檢測。對已發現有垂體功能減退症，除用激素替代，增加營養，增加蛋白及多種維生素攝入量，還應警惕危象的發生。