維拉帕米，一種罌粟鹼的衍生物，在1962年被當作冠脈擴張劑。維拉帕米又名異搏定、戊脈安，為鈣通道阻滯劑。近年來用於治療高血壓、心絞痛、心律失常、腦血管病、手指血管痙攣、腹痛、食道失馳緩症、偏頭痛、肺動脈高壓和預防早產。
基本介紹
化合物簡介,基本信息,物化性質,安全信息,生產方法,藥物說明,分類,劑型,作用與用途,藥理藥動學,適應症,用法用量,不良反應,禁忌症,藥物相互作用,注意事項,中毒,專家點評,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：維拉帕米
中文別名：5-((3,4-二甲氧基苯乙基)甲基氨基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-異丙基戊腈；異搏定；異搏停；戊脈安；凡拉帕米；蓋衡；鹽酸維拉帕米緩釋片；鹽酸維拉帕米
英文名稱：2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile
英文別名：eronitrile；aleronitrile；VPL；Vasolan；Verapamil；Cordilox；Iproveratril；Veraloc；Verapamilum IproveratrilISOPTIN；Isoptin；Veraloc；Iproveratril
CAS號：52-53-9
分子式：C27H38N2O4
結構式：
分子式成分
分子式成分分子量：454.60200
精確質量：454.28300
PSA：63.95000
LogP：5.09308
物化性質
外觀與性狀：黏的,淡黃色油狀，常用其鹽酸鹽，為白色粉末；無臭。在甲醇、乙醇或氯仿中易溶，在水中溶解。
熔點：140℃~145℃。
密度：1.058 g/cm3
沸點：243-246 °C (1.3 Pa)
閃點：308.3ºC
折射率：1.5448
穩定性：常溫常壓下穩定
儲存條件：陰涼、乾燥環境下密封保存
安全信息
包裝等級：II
危險類別：8
危險品運輸編碼：UN 1939 8/PG 2
WGK Germany：3
危險類別碼：R14; R34; R37
安全說明：S26; S36/37/39; S43
危險品標誌：C
生產方法
二甲氧基苯乙腈與溴異丙烷進行烴化反應後,與1,3-氯溴丙烷進行氯丙基化反應,然後與3,4-二甲氧基苯乙胺縮合製成維拉帕米。
藥物說明
分類
循環系統藥物>抗心律失常藥物 > 鈣通道阻滯劑
劑型
1.片劑: 40mg；
2.緩釋片劑：240mg；
3.注射劑：2ml，5ml。
作用與用途
為鈣通道阻滯劑（鈣拮抗劑）。由於抑制鈣內流可降低心臟舒張期自動去極化速率，而使竇房結的發放衝動減慢，也可減慢傳導。可減慢前向傳導， 因而可以消除房室結折返。對外周血管有擴張作用，使血壓下降，但較弱，一般可引起心率減慢，但也可因血壓下降而反射性心率加快。對冠狀動脈有舒張作用，可 增加冠脈流量，改善心肌供氧，此外，它尚有抑制血小板聚集作用。
維拉帕米
維拉帕米藥理藥動學
藥效學
屬Ⅳ類抗心律失常藥，為一種鈣離子內流的抑制劑（慢通道阻滯劑）。在心臟，鈣離子內流受抑制使竇房結和房室結的自律性降低，傳導減慢，但很少影響心房、心室減低，影響收縮蛋白的活動，心肌收縮減弱，心臟做功減少，心肌氧耗減少。對血管，鈣離子內流動脈壓下降，心室後負荷降低。
藥代動力學
口服後90%以上被吸收，生物利用度低，約20～35%。蛋白結合率為90%（87～93%）。主要在肝內代謝，口服後經首次關卡效應後僅20～35%進入血循環，故口服量需是靜注量的10倍才能達到同等血藥濃度，代謝產物中去甲維拉帕米具有心臟活性。單劑口服半衰期為2.8～7.4小時，多劑為4.5～12小時.靜脈給藥的藥-時曲線呈雙相，半衰期α約4分鐘， 半衰期β為2～5小時；去甲維拉帕米半衰期約為9小時。口服後1～2小時作用開始，3～4小時達最大作用，持續6小時。靜脈給藥抗心律失常作用於2分鐘（1～5分鐘）開始，2～5 分鐘達最大作用，作用持續約2小時，血液動力學作用3～5分鐘開始，約持續10～20分鐘。主要經腎清除，代謝產物在24小時內排出50%，5 天內為70%，原形藥為3%，9～16%經消化道入糞便清除。血液透析不能清除該品。
適應症
口服適用於治療：①各種類型心絞痛，包括穩定型或不穩定型心絞痛，以及冠狀動脈痙攣所致的心絞痛，如變異型心絞痛；②房性過早搏動，預防心絞痛或陣發性室上性心動過速；③肥厚型心肌病；④高血壓病。
靜注適用於治療快速性室上性心律失常，使陣發性室上性心動過速轉為竇性，使心房撲動或心房顫動的心室率減慢。
口服用於治療房性早搏或預防室上性心動過速發作。也用於治療輕、中度高血壓、肥厚性心肌病、口吃、食管痙攣和食管失弛緩症等。靜脈推注用於中止陣發性室上性心動過速發作、房顫伴快速室率，也用於中止觸發活動引起的極短聯律或特發性尖端扭轉型室性心動過速。該品對中止陣發性室上性心動過速奏效迅速，效果顯著，為治療室上性心動過速的首選藥物。
用法用量
1、口服吸收完全，30～45分鐘血藥濃度達峰值，90分鐘起效，維持5～6小時。口服的85%經肝滅活，故口服劑量較靜注者大10倍。在血漿中90%與血漿蛋白結合。靜注後1～2分鐘開始作用，10分鐘達最大效應，作用持續15分鐘。
2、成人常用量：①口服，開始一次 40～80mg，一日 3～4次，按需要及耐受情況可逐日或逐周增加劑量，每日總量一般在 240～480mg；②靜脈注射，開始用 5mg（或按體重 0.07S—0.15mg/kg），靜注 2～3分鐘，如無效則 10～30分鐘後再注射一次；在老年患者，為了減輕不良反應，上述劑量應經 3～4分鐘緩慢注入；③靜脈滴注，每小時 5～10mg，加入氯化鈉注射液或 5%葡萄糖注射液中靜滴，一日總量不超過 50～100mg。
3、成人處方極量口服一日 480mg，分次服用。
4、小兒常用量①口服，2歲以下一次 20mg，一日 2～3次；2歲以上一次 40～120mg，一日 2～3次，依年齡及反應而異；②靜脈注射，新生兒至 1周歲首劑按體重 0.1～0.2mg/kg；1歲至 15歲首劑按體重 0.1～0.2mg/kg，總量不超過 5mg，2～3分鐘緩慢靜注，心電圖連續監護，必要時 30分鐘後可再給一劑。
不良反應
多與劑量有關，常發生於劑量調整不當時。
⑴心血管：心動過緩（50次/分以下），偶爾發展成 Ⅱ或 Ⅲ度房室傳導阻滯及心臟停搏；可能使預激或 L-G-L綜合徵伴心房顫動或心房撲動者旁路傳導加速，以致心率增快；心力衰竭；低血壓；下肢水腫。
⑵神經：頭暈或眩暈，偶可致肢冷痛、麻木及燒灼感。
⑶過敏反應：偶可發生噁心、輕度頭痛及關節痛、皮膚瘙癢及蕁麻疹。
⑷內分泌：偶可致血催乳激素濃度增高或溢乳。
不良反應的治療：一般反應可以減量或停用。嚴重不良反應須緊急治療，心動過緩、傳導阻滯或心臟停搏可靜脈給阿托品、異丙腎上腺素、去甲腎上腺素或人工心臟起搏器。心動過速發生在預激或 L-G-L綜合徵者可以直流電轉復心律，靜注利多卡因或普魯卡因胺。低血壓可以靜脈給異丙腎上腺素、間羥胺或去甲腎上腺素。
眩暈，噁心，嘔吐，便秘，心悸，低血壓（血壓下降），心動過緩，傳導阻滯，甚至停博. 個別病例室性期外收縮，可引起肝損害，惡夢或多夢，酸中毒，充血性心力衰竭，個別病例皮膚壞死、局部組織損傷.嚴重過量時個別有大腦血栓形成.腎功能不全者可引起中毒.
口服可有噁心、嘔吐、便秘、心悸、眩暈等不良反應。靜脈推注可致低血壓，偶可致竇性心動過緩、竇性停博、Ⅱ或Ⅲ度房室傳導阻滯。
禁忌症
⑴下列情況應禁用：①心源性休克；②充血性心力衰竭，除非繼發於室上性心動過速而對該品有效者；③ Ⅱ至 Ⅲ度房室傳導阻滯；④重度低血壓，收縮壓<12kPa（90mmHg）；⑤病態竇房結綜合徵，除非已有人工心臟起搏；⑥預激或 L-G-L綜合徵伴房顫或房撲，除非有人工心臟起搏。
⑵下列情況應慎用：①極度心動過緩；②心力衰竭，給該品前須先用洋地黃及利尿劑控制心力衰竭，中或重度心力衰竭[即肺楔嵌壓>2.67kPa（20mmHg），噴血分數<20%]給該品可使病情惡化；③肝功能損害；④輕度至中度低血壓，該品的周圍血管擴張作用加重低血壓；⑤腎功能損害。
腎功能不全者可引起中毒.支氣管哮喘慎用，心力衰竭者慎用或禁用.傳導阻滯及心源性休克者禁用.
有低血壓、重度心力衰竭、心源性休克、Ⅱ或Ⅲ度房室傳導阻滯、病竇綜合徵、預激綜合徵伴旁路前傳型折返性心動過速，特別是合併心房顫動、心房撲動者禁用。
支氣管哮喘、肝功能不全者慎用。
靜脈推注速度不宜過快，否則可致心搏驟停的危險。
竇房結功能不全或房室傳導阻滯患者套用此藥，可發生竇性心動過緩、竇性停搏、心臟阻滯、低血壓、休克，甚至心臟停搏。不要用於異常通路傳導伴有QRS增寬的過速性心律失常。用於肥厚性心肌病可發生嚴重傳導紊亂。肺高壓症患者用此藥可發生心臟停搏及粹死。心衰患者套用，宜小心。
藥物相互作用
⑴與降壓藥物合用時須小心調整該品劑量以免血壓過低。不要飲酒。
⑵β受體阻滯劑，對房室傳導功能與左心室收縮功能正常者，同時口服該品與β受體阻滯劑不致引起嚴重不良反應。若用靜脈給藥則二藥必須相隔數小時，不宜合用，否則對心肌收縮和竇房結及房室結傳導功能均會造成抑制。
⑶在密切觀察下，口服洋地黃製劑與口服或注射該品同用，不致引起嚴重不良反應，但二者均減慢房室傳導，故須進行監護，及時發現房室傳導阻滯或心動過緩。洋地黃中毒時不宜用該品靜注，因可能產生嚴重房室傳導阻滯。該品可減低地高辛的腎清除，此作用與劑量有關，故二藥合用時須減小地高辛劑量。
⑷給該品前 48小時或後 24小時內不宜給丙吡胺。二藥均具負性肌力作用，可能引起房室傳導阻滯、心動過緩，或增加預激綜合徵旁路的前向傳導速度。
⑸蛋白結合力高的藥物，因競爭結合使該品游離型血藥濃度增高，故合用時必須小心。
⑹因該品可抑制細胞色素 P450代謝，故可致卡馬西平、環孢素(cyclosporine）、氨茶鹼、奎尼丁或丙戊酸鹽血藥濃度增加，從而增加毒性。
該品與β受體阻滯藥合用，由於兩者的負性肌力和負性頻率的相加作用，可致低血壓、竇房結功能失調、房室傳導阻滯，甚或導致心搏驟停的危險。與地高辛合用，可增高地高辛的血清濃度，容易引起洋地黃中毒。與奎尼丁合用，可引起低血壓。與胺碘酮合用，可致顯著的心動過緩或房室傳導阻滯。
此藥使健康者或房顫患者的血漿地高辛濃度明顯增高，其機理尚不明。
此藥與β受體阻滯劑合用，特別是靜脈給藥或心肌功能不全者可致嚴重的低血壓及心衰。已用β阻滯劑患者再靜注此藥時可發生竇房結功能失常、房室傳導阻滯或完全性心臟阻滯。用噻嗎洛爾點眼並口服此藥160mg發生嚴重心動過緩。
此藥與揮發性麻醉劑合用可加強該麻醉劑的負收縮作用，1例靜脈輸入此藥後，用氟烷麻醉發生心臟停搏。
此藥抑制腎臟排除地高辛，一般在幾周內這種抑制即消失，但抑制地高辛的腎外性排除是持久的，總的結果使血漿地高辛濃度升高。
單獨套用地高辛或地高辛與奎尼丁、普萘洛爾或丙吡胺合用的患者靜注維拉帕米可發生休克及/或心臟停搏。
此藥與茶鹼合用可引起茶鹼中毒。
此藥抑制卡馬西平在肝內代謝，致使血清濃度升高，出現神經毒性症狀如頭昏。噁心、共濟失調及復視。
治療骨質疏鬆的鈣鹽及維生素D2可對抗維拉帕米的抗心律失常作用。
注意事項
1.（1）心動過緩。（2）輕度心力衰竭，給維拉帕米前須先用洋地黃及利尿藥控制心力衰竭；中或重度心力衰竭，肺毛細血管楔加重低血壓。（4）肝功能損害。（5）腎功能損害。（6）支氣管哮喘。（7）孕婦。
2.藥物對哺乳的影響：母乳餵養安全。
3.藥物對檢驗值或診斷的影響：（1）血藥濃度小於30ng/ml時，心電圖P-R間期無變化，大於30ng/ml時P-R間期延長，延長程度與血藥濃度成正比，QRS間期、Q-T間期無變化。（2）氨基轉移酶和鹼性磷酸酶可增高。（3）總血清鈣濃度不受影響。（4）血壓可能降低。
4.用藥前後及用藥時應當檢查或監測：（1）血壓。（2）靜脈給藥或調整口服劑量時需注意監測心電圖。（3）維拉帕米可引起肝細胞損害，長期治療時須定期測定肝功能。
5.口服適於治療心絞痛，但須按患者需要及耐受狀況調整劑量。
6.用維拉帕米時出現心力衰竭或原有心力衰竭加重者，應加用強心藥及利尿藥。
7.靜脈注射適用於治療心律失常，注射速度不宜過快，否則可使心臟驟停。應備有急救設備與藥品，嚴密監護心率、心律和血壓的變化。已用β-受體阻滯藥或洋地黃中毒者不能靜脈注射維拉帕米。維拉帕米注射劑與林格液、5%葡萄糖注射劑或氯化鈉注射劑均無配伍禁忌。
8.不良反應的治療：一般反應可以減量或停用，嚴重不良反應須緊急治療。心動過緩、傳導阻滯或心臟停搏可靜脈給阿托品、異丙腎上腺上腺上腺素、去甲腎上腺上腺上腺素或安置人工心臟起搏器。心動過速發生在預激綜合徵者可採用直流電轉復心律，靜脈注射利多卡因或普魯卡因胺。低血壓可以靜脈給予異丙腎上腺上腺上腺素、間羥胺或去甲腎上腺上腺上腺素。
中毒
維拉帕米（異搏定、戊脈安、凡拉帕米、異搏停）為鈣通道阻滯劑，用於治療心律不齊，主要是室上性心律不齊。能擴張血管增加冠脈流量及腎血流量，有緩和降壓作用，減弱心肌收縮力，降低心肌耗氧量，用於冠心病的治療。本藥口服後2～3h血漿濃度達峰值，5h出現最大效應。靜脈注射1～5min起效，10min達高峰，可持續20min。大部分經腎排泄，25%經胃腸道排出，半衰期為5～7h。口服每次40～80mg，3～4/d，極量480mg/d，維持量每次40mg，3/d。
靜注或靜滴，用0.075～0.15mg/kg，溶於5%的葡萄糖液20～40ml中，5min注完，15min可重複一次。靜滴以5～10mg/h的滴速滴入，極量50～100mg/d。
小鼠經口LD50為170mg/kg，靜脈注射LD50為17mg/kg。本藥主要損害心臟、消化系統（肝臟）等。
臨床表現
1.不良反應噁心、嘔吐、腹脹、腹瀉、便秘、皮疹、瘙癢、頭暈、嗜睡、四肢麻木；心動過緩，誘發或加重心力衰竭，下肢水腫，傳導阻滯。
2.中毒表現
（1）心血管系統表現：嚴重的心動過緩、竇性靜止、竇性停搏、竇房傳導阻滯、房室傳導阻滯、交界性心律、期前收縮、房顫、室顫和心搏驟停、血壓下降、心源性休克。
（2）神經系統表現：幻視、耳鳴、暈厥、昏睡、抽搐、昏迷、腦梗死等。
（3）呼吸系統表現：非心源性肺水腫、支氣管哮喘。
（4）其他：肝腎損害；血糖升高及代謝性酸中毒。
治療
維拉帕米中毒的治療要點為：
1.有中毒表現者應立即停藥。
2.口服大量者，用清水洗胃，口服藥用炭1g/kg，後用硫酸鎂導瀉，再口服藥用炭0.5g/kg，每次4～6h，至排出含有藥用炭的大便為止。
3.套用鈣劑，10%氯化鈣10ml加入葡萄糖液20ml中，緩慢靜脈注射，繼之以20～50mg/ （kg·h），靜脈滴注。
4.心動過緩，給予阿托品或異丙腎上腺素，尤其在套用鈣劑的基礎上效果更好。
5.低血壓、心動過緩、房室傳導阻滯，用足量鈣劑無效時，可用多巴胺、腎上腺素、異丙腎上腺素。
6.高血糖素的套用，在上述鈣劑、阿托品、多巴胺治療效果不佳時，可使用高血糖素，成人起始量5～10mg靜脈注射，繼之以25mg/h靜滴，維持12～24h，最長維持48h。治療期間要求監測血鈣濃度在正常水平為宜，
7.嚴重的心律失常採用人工心臟起搏器和電復律治療。
8.換血療法。
專家點評
維拉帕米是一種具有多種治療作用的藥物，對高血壓，心絞痛、肥厚型心肌病和快速性心律失常均有顯效。其降壓作用不亞於β阻滯劑或利尿劑；治療變異型心絞痛、勞力型心絞痛療效顯著；對β阻滯劑無效的HCM也常可奏效，終止PSVT有效率達85%以上。
