基本介紹
- 中文名：程式性壞死
- 外文名：necroptosis
- 別名：壞死性凋亡
壞死特徵,生理生化特徵,形態學特徵,壞死通路,
壞死特徵
生理生化特徵
程式性壞死的特點是在壞死過程中，產生ROS，DNA隨機降解，產生大量促炎症因子，並且常形成壞死小體（necrosome）結構。檢測程式性壞死的非鏡檢手段，主要是檢測細胞內ROS的生成和壞死小體及其下游蛋白的表達量進行。如，壞死小體組成蛋白RIP1/3，磷酸化的MLKL。
形態學特徵
形態上，程式性壞死的細胞表現出明顯的壞死特徵，包括細胞變圓，胞質腫脹，細胞器膨大，但染色質不凝結，最終細胞膜破裂，細胞內容物流出，細胞死亡。 電鏡下，則可以看到程式性壞死的細胞的溶酶體破裂，其他細胞器變形扭曲，細胞核發生一部分的超微結構改變,染色質溶解等。右圖1為5微米尺度下的程式性壞死細胞。
圖1 程式性壞死細胞
壞死通路
程式性壞死的最經典通路為：TNFα-RIP1/3-MLKL，依靠TNFα與膜受體結合，信號轉導招募並形成胞內的複合體Ⅰ和複合體Ⅱ，再形成壞死小體，激活MLKL，最終導致程式性壞死。 而程式性壞死也有其他通路，比如由胞內信號介導的方式，toll樣受體（TLR）能感知內吞進入細胞的病毒核酸，從而激活RIP3相關的程式性壞死。 除了以上的受體介導通路外，還有非受體介導的通路。
程式性壞死的通路
TNFα介導的程式性壞死
TNFα，腫瘤壞死因子阿爾法，在caspase酶被抑制的時候激活，從而誘導程式性壞死。整個通路如下：TNFα與細胞膜上的受體TNFR結合，受體招募TRDD，RIPK1等形成複合體Ⅰ，接著複合體Ⅰ脫離TNFR，由RIPK1，RIPK3，FADD，TRADD，caspase-8形成複合體Ⅱ，然後如果caspase-8失活，則RIPK1和RIPK3將能夠相互磷酸化，從而成為壞死小體。RIPK1和RIPK3磷酸化後獲得激酶活性，將MLKL磷酸化，使其獲得活性。獲得活性的MLKL發生寡聚化，並與膜內側小葉結合，形成選擇性的離子通道，導致鈣離子，鎂離子，鉀離子內流，細胞滲透壓改變，最終導致細胞膜破裂，細胞壞死。
內源性分子介導的程式性壞死
當病毒釋放了核酸進入細胞內，就將激活內源性的程式性壞死通路。 Z-DNA結合蛋白1（ZBP1）能夠識別並結合細胞質中的雙鏈DNA分子，同時激活RIPK3，使其磷酸化，獲得激酶活性。激活的RIPK3磷酸化MLKL，誘導細胞程式性壞死。該通路不需要RIPK1的參與。 toll樣受體3（TLR3）能夠識別並結合細胞質中的雙鏈RNA分子，並通過結合的toll樣受體連線分子1（TRIF）招募並磷酸化RIPK1和RIPK3，從而促進壞死小體的生成，進而誘發程式性壞死。
其他通路
程式性壞死還有許多通路。雖然激活的方式各不相同，但最終都會激活RIPK和MLKL。干擾素Ⅰ/Ⅱ型可以激活雙鏈RNA依賴性激酶（PKR），而PKR則能夠結合RIPK1和RIPK3，介導其磷酸化，最終激活MLKL，執行程式性壞死功能。toll樣受體4（TLR4）屬於膜受體，能夠結合LPS等危險信號分子，並依靠結合的TRIF招募RIPK1和RIPK3，形成壞死小體並介導程式性壞死。TRAIL能夠在酸性環境下將細胞凋亡轉化為RIPK1依賴性的壞死通路。缺少死亡結構域的TNFR可以通過RIPK1-FADD-caspase-8複合物啟動壞死。甚至還有通過射線照射引發的RIPK1激活，從而誘導程式性壞死。此外，還有許多種參與程式性壞死的其他輔助通路。如PARP-1通過損傷線粒體和DNA誘發程式性壞死，ROS能夠破壞細胞膜誘發壞死，鈣離子可以活化LOX家族引發溶酶體脂質過氧化促進壞死，等等。參與程式性壞死的 通路複雜而精密，相互之間又有交集，這也反應了程式性壞死是受到嚴密調控的細胞死亡過程。
