科西莫的父親斐迪南一世·德·美第奇為其提供了現代教育。在1605年至1608年期間，伽利略·伽利雷成為了科西莫的導師。1608年，在父親的安排下，科西莫與內奧地利大公查理二世的女兒，奧地利的瑪麗亞·馬格達萊納女大公結婚。這對夫婦一共育有八名子女，其中包括科西莫的繼承人斐迪南二世·德·美第奇、前奧地利大公夫人安娜·德·美第奇、帕爾馬公爵夫人瑪格麗塔·德·美第奇和兩名紅衣主教。
1609年，斐迪南一世去世。由於他的身體狀況不穩定，科西莫並沒有積極地參與大公國的統治，但是他卻對科學和文學事業提供了大量的贊助。儘管他對統治缺乏興趣，但大公還是孜孜不倦地擴大海軍。
科西莫於1621年2月28日因肺結核去世，托斯卡納大公之位由他的長子斐迪南二世·德·美第奇繼任。由於斐迪南繼位時還是個未成年人，因此，根據科西莫的遺願，大公國由其妻子瑪麗亞·馬格達萊納攝政。
