神經鞘脂貯積症

概述

神經鞘脂 (sphingolipid) 是一類複合脂，其共同結構是醯基鞘氨醇 (ceramide) 。醯基鞘氨醇是由鞘氨醇 (sphingosine) 通過氨基與脂肪酸鏈共價連線而成。因連線的側鏈基團和脂肪酸鏈的不同，神經鞘脂分為不同的類型。神經節苷脂是神經鞘脂的一大類，其結構特徵是 N- 神經氨酸 (NANA ，又稱唾液酸 ) 與己糖共價連線。神經鞘脂廣泛分布於機體各組織，是細胞膜的重要組成成分。不同的神經鞘脂其分布表現為組織特異性，如中性鞘脂、葡糖醯基鞘氨醇主要分布於肝、脾，半乳糖醯基鞘氨醇和硫脂則是神經組織中髓鞘的主要成分 ( 白質以半乳糖醯基鞘氨醇和硫脂堆積為主，灰質以神經節苷脂為主 ) ，鞘磷脂是所有細胞膜的成分。這種神經鞘脂分布的特異性與神經鞘脂貯積症的組織特異性損害有關。

神經鞘脂貯積症 (sphingolipidosis) 是一類因溶酶體內神經鞘脂分解代謝相關酶的遺傳性缺乏，使神經鞘脂降解障礙而堆積，導致器官的損害。本組疾病的共同特徵是 (1) 屬遺傳病，因基因突變所引起 ; (2) 多以中樞和 / 或周圍神經變性為特徵改變 ; (3) 表現為正常脂類的異常積聚 ; (4) 主要為溶酶體酸性水解酶類的缺乏。

神經鞘脂貯積症包括一大類疾病，見下表。最早的報導可追溯到 1881 年 Tay 報導的 Tay-Sachs 病，多以首報者命名，現推薦用神經鞘脂貯積物的種類來分類。發病率因疾病類型和地區、人群不同。以 Gaucher 氏病、 GM2 神經節苷脂貯積症、 MLD 等發病率較高。 Ashkenazi 猶太人中 Gaucher 氏病 I 型、 Niemann-Pick 病和 Tay-Sachs 氏病發病率很高，約為 1/3 600 新生兒。日本人中 GM1 常見。

神經鞘脂貯積症分類

疾病名稱		貯積物 種類	全身症狀	累及神 經系統	櫻桃 紅斑	酶缺陷	基因定位
GM1神經節苷脂貯積症		GM1	主要特徵為精神性運動障礙 , 肝脾腫大 , 多發性骨發育不良	是	有	β -半乳糖苷酶-1	3p21.33
Tay-Sachs病 (黑朦性白痴)		GM2	無全身症狀，主要表現為 進行性神經系統退化症狀和視力喪失	是	有	β -氨基己糖苷酶A	15q23-24
Sandhoff病		GM2; (II)	臨床表現多變 ,基本同Tay-Sachs病,但出現肝脾腫大,心肌病	是	有	β -氨基己糖苷酶A,B	5q13
Niemann-Pick氏病(A, B)		鞘髓磷脂	重度精神運動性障礙 ,肝脾腫大,骨髓可見泡沫細胞	是 (A)	有 (A); 無 (B)	鞘髓磷脂酶	11p15.4-15.1
Gaucher; 氏病		葡糖醯基鞘脂	生長停滯 , 進行性脾增大和脾亢 , 骨髓等組織可見 Gaucher氏細胞	否 (I); 是 (Ⅱ,Ⅲ)	無	β -葡萄糖苷酶	1q21
Farber氏病		鞘氨醇	瀰漫性神經系統外肉芽腫 , 累及皮膚、肺、肝、脾、關節囊等	是	有	鞘氨醇酶	?
Fabry氏病		三己糖醯基鞘氨醇	主要累及周圍神經、皮膚、腎臟、血管和角膜 , 以皮損常見	周圍; 神經	無	α -半乳糖苷酶	Xq22
MLD (異染性白質營養不良)		硫脂	主要累及膀胱 , 逐漸出現強直症狀和營養不良	是	罕見	芳基硫酯酶 B	22q13.31-ter
Krabbe氏病	半乳糖醯基鞘氨醇		精神性運動障礙為主 , 並導致強直 , 視萎縮失明 , 耳聾等	是	罕見	β -半乳糖苷酶	14q31

因溶酶體與神經鞘脂降解有關的酸性水解酶或其激活蛋白的缺乏，導致細胞內 ( 主要為溶酶體和胞漿 ) 和間質中神經鞘脂的積聚，不同的神經鞘脂引起相應的組織分布特異性器官的損害。中樞神經系統 (CNS) 是主要受累的器官，除 Fabry 氏病和部分 Gaucher 氏或 Niemann-Pick 氏病亞類外，所有神經鞘脂貯積症都出現因神經鞘脂堆積引起的神經系統症狀。

臨床表現

器官增大常表示貯積症。骨發育不良是粘多糖貯積症、 I 細胞病和 GM1 神經節苷脂病的共同表現。 Fabry 氏病伴角膜改變。多數神經鞘脂貯積症和寡多糖貯積症表現為櫻桃紅斑。 Gaucher 氏病、 Niemann-Pick 氏病、 GM2 神經節苷脂貯積症均表現為眼睛運動異常。遲發作 GM2 神經節苷脂貯積症和神經膠質樣脂褐素沉著症 (neuronal ceroid lipofuscinosis ， NCL) 可表現視網膜色素改變。皮膚和關節損害主要為 Fabry 氏病和 Farber 氏病的特徵。小腦共濟失調和眼球震顫是 MLD 、嬰兒型 NCL 、 Niemann-Pick 氏病和遲發作神經節苷脂貯積症的主要特徵。

診斷與防治

病史、家族史、神經系統症狀和體格檢查是重要的診斷和鑑別診斷依據。放射學診斷對骨發育不良的診斷、腦部 CT 和 MRI 的檢查可輔助診斷。確診一般通過測定相關酶活性或其激活蛋白，測定酶活性進行診斷時應注意假性缺乏症。也可進行基因診斷。患者確診後，建議對其同胞和雙親進行檢查。酶活性測定有助於對某些類型雜合子的診斷。組織活檢對於某些不能進行酶測定的疾病可輔助診斷。羊水或絨毛組織酶活性的測定、基因連鎖分析或突變診斷可對多數神經鞘脂貯積症進行產前診斷。也有報導用單細胞 PCR 對 Tay-Sachs 病進行植入前診斷。

目前基本缺乏對神經鞘脂貯積症的有效或根治手段，主要為支持和對症治療。酶替代療法仍很昂貴，但對症狀的改善，特別是中樞神經系統外症狀有一定療效。也有進行器官或組織移植、骨髓移植等治療某些類型神經鞘脂貯積症患者。已用逆轉錄病毒載體試行對 Gaucher 氏病和 MLD 的基因治療方案。根據“去其所余”的治療原則，正試用某些藥物體內清除過多的神經鞘脂。

遺傳諮詢

除 Fabry 氏病為 X 連鎖隱性遺傳外，所有神經鞘脂貯積症均為常染色體隱性遺傳病。個別 Fabry 氏病女性攜帶者因 X 選擇性失活也可發病。多數神經鞘脂貯積症為兒童致死性疾病，有些在宮內已受損害，出生時即發病，諮詢時除對患者預後評估外，應強調 產前診斷 和選擇性流產的重要性。