發作性睡眠四聯症

概述

1975年，在法國召開了第一次發作性睡眠四聯症國際研討會，會上對該病做了如下定義：這是一種病因不清的綜合徵，其特點是伴有異常的睡眠傾向，包括白天過度嗜睡，夜間睡眠不安和病理性REM睡眠。

這種原因不明的睡眠障礙，主要表現為長期的警醒程度減退和發作性的不可抗拒的睡眠。大多數患者伴有一種或數種其他症狀，包括猝倒症、睡癱症和入睡性幻覺，故又稱為發作性睡病。發作性睡眠四聯症多於兒童或青年期起病，男女發病率相似。部分病人可有腦炎或顱腦外傷史。其發病機制尚未清楚，可能與腦幹網狀結構上行激活系統功能降低或橋腦尾側網狀核功能亢進有關。一般預後尚好，通常持續多年後可緩解。疾病本身不直接引起嚴重後果，但由於發作性嗜睡可影響學習和工作。此類病人不宜從事高空、水下、駕駛和高壓電器等危險工作，以防發生意外。

疾病名稱

發作性睡眠四聯症

英文名稱

narcolepsy

別名

發作性睡病；昏睡病；嗜眠發作

分類

神經內科 > 睡眠障礙

ICD號

G47.4

流行病學

發作性睡眠四聯症（narcolepsy）於1877年由Westhal首先報告，並不罕見。國外報告在0.02%～0.06%，香港報告在O.01%～0.04%，國內尚無發病率方面的報告。男性較女性稍多見，發病年齡一般在6～50歲，80%以上在10～40歲之間發病。30%有家族史。

病因

發作性睡眠四聯症病因不甚明了，目前研究認為系常染色體顯性遺傳性疾病，儘管在某些種族如日本人中發生率較高，但各種族和世界各地均有病例報告。在各種群中其遺傳特徵均與人HLA最小組織相關基因（DR和DQ位點）密切相關。發病機制為REM睡眠的調節障礙，對緊隨在NREM睡眠周期後的REM睡眠的控制喪失。不論在睡眠開始還是在清醒期，進入REM睡眠的傾向均增加。

發病機制

Sandyk（1995）認為：松果體及其分泌褪黑素的功能失常可能與發作性睡眠四聯症的發生有關。也有人認為可能與腦外傷，病毒感染，免疫功能紊亂，腦腫瘤，多發性硬化等疾病有關。正常REM睡眠的發生有賴於腦幹縫際核5-羥色胺系統對其他遞質系統的觸發，而此種觸發的節律失調可發生本病。

Yoss於1960年報告，在1個家族的3代中有12例（7男5女）發病者。動物實驗顯示，當狗的雙親均為發作性睡眠四聯症時，所有一窩小狗都受影響，而這些狗和無血緣關係或血緣關係較遠的狗交配繁殖的小狗不受影響。傳遞的模式可能是常染色體隱性遺傳。但同時發現，並不是所有種類的狗都顯示出發作性睡眠四聯症的遺傳學傳遞，可能存在不同的病因。

Honda等報告，日本的發作性睡眠四聯症患者100%表現出人類白細胞抗原HLA-DR2陽性。歐洲和美洲的學者也證實，大多數白種人發作性睡眠四聯症患者為HLA-DR2，DQWl，DW2陽性。但Guilleminault等認為：發作性睡眠四聯症的傳遞是多因素的，而且環境因素也起著重要的作用。

發作性睡眠四聯症的臨床表現

起病年齡一般在兒童期至成年人早期，但在青少年期以前一般不被覺查。以10～20歲為最多，男女發病率相同，少數患者有腦炎或顱腦損傷史，但與本病關係未得到證實。

第一次出現症狀多在青春期。白天發作性嗜睡，猝倒和睡眠癱瘓，以及入睡前幻覺是該病的四個主要症狀。

發作性嗜睡

患者醒時一般處於經常而波動的警醒水平低落狀態之下，午後更為明顯。嗜睡程度增加時，即發生短促睡眠。大多數患者在發作前先感到睡意加重，僅少數患者自相對的清醒狀態突然陷入睡眠。單調的環境，如在閱讀和聽課時，容易誘發，典型病例可發生於各種活動中，例如進食、發言、操作機器、駕駛車輛等。每次發作持續數秒鐘至數小時，多數持續數十分鐘。睡眠程度大多不深，容易喚醒。醒後一般感到暫時清醒。一天可發作數次。

猝倒症

猝倒（cataplexy）是一種短暫的、完全可逆的運動抑制的發作，表現為突然發作的隨意肌肌力喪失或降低。可出現於50%～70%的患者。常由於大笑、發怒、情緒激動、緊張、疲勞或飽食而誘發。

典型發作為頜部鬆弛，頭向前垂落，雙臂倒向一側和雙膝張開。肌力完全喪失可導致創傷甚至骨折。但發作程度並非都是如此嚴重，也可僅僅表現為一種短暫的、局部或者全身的一種無力感。患者可主訴視物模糊（瞼肌受累）、語言中斷（杓肌受累）、呼吸不規則（腹肌或膈肌受累）、膝部輕微彎曲或持物突然墜落（上下肢肌肉受累）。可伴有不自主運動，如頭及眼瞼震顫、面部痙攣，也可伴隨出現心悸、蒼白等自主神經症狀。這些不典型的發作常常被醫生忽視，應特別注意。

症狀常在情感恢復正常或身體被觸及後消失。猝倒發作時伴有腱反射的抑制，但始終保持神志清醒。發作頻率可隔數天或數月發作1次，也有每天發作4～5次者。一次發作可持續數秒至30min（Zancone，1973）。

猝倒與其他症狀的關係，50%同時期出現，25%在嗜睡發作出現後1～5年，15%發生於嗜睡發作出現10年之後，猝倒先於發作性睡眠之前出現的情況極為罕見。

睡癱症

睡癱症約見於20%～30%的發作性睡眠四聯症患者，亦可能單獨出現。在睡醒後或入睡時（無論為午睡或夜間睡眠）偶然發生四肢弛緩性癱瘓。患者意識清楚，但不能出聲或動作，往往伴有焦慮和幻覺。多在數秒鐘至數分鐘緩解，偶然長達數小時。他人碰及患者身體或對其講話時常可中止發作，但緩解後如不行動可能復發。

入睡時幻覺

入睡時幻覺可出現於30%左右的患者。常與睡癱症同時出現。主要在倦睡期發生幻覺，以視、聽幻覺為主，亦可能為觸、痛覺等體覺性幻覺。內容大多鮮明，多為患者日常經歷。

發作性睡眠四聯症的併發症

除了睡眠發作，有的患者訴說乏力睏倦，整天處於低警覺狀態，記憶力差，工作效率低下，影響身體健康及工作效率，使生活質量下降。長期缺睡可以引致煩躁、抑鬱、自主神經功能紊亂、消化功能障礙等以及免疫功能降低。

實驗室檢查

多次小睡潛伏期試驗（multiplesleeplatencytest，MSLT）

多次小睡潛伏期試驗是一種評定嗜睡程度的試驗。受試者在一個舒適、安靜、光線暗淡的房間裡，每隔2小時讓其小睡20min共5～6次，通常在10點、12點、14點、16點及18點進行，同時用PSG進行監測。記錄從關燈到睡眠開始的時間（根據腦電圖），REM期的有無以及出現的時間。一般認為正常人的睡眠潛伏期應在10min以上，如平均在8min以內屬於病理性的；小睡中出現REM期且在睡眠起始15min之內（正常人在睡眠起始後90min左右出現），被認為是一次起始於REM期的睡眠。如果在MSLT中有2次以上起始於REM期的睡眠，而且整夜多導睡眠圖又排除了可引起嗜睡的其他疾病，則可以確診為發作性睡眠四聯症。

多導睡眠圖（PSG）檢查

多導睡眠圖（PSG）檢查可以將SAS與發作性睡眠四聯症區別開來，SAS有典型的呼吸事件發生，少數發作性睡眠四聯症患者也有睡眠呼吸暫停（Zancone，1973），與OSAS的鑑別應注意有無病理性REM睡眠。

帶有脛前肌電圖的PSG檢查

帶有脛前肌電圖的PSG檢查可以診斷PLMS。其特徵是脛骨前肌電有周期性爆發活動，持續0.5～5s，伴有15～60s的間歇。

輔助檢查

在詢問病史和重點神經系統查體基礎上，其他必要的有選擇性的輔助檢查項目包括：

1.CT及MRI等檢查。

2.血常規、血電解質、血糖、尿素氮。

3.心電圖、腹部B超、胸透、甲狀腺功能檢查。

診斷

一般認為，如果有典型的嗜睡發作病史和猝倒症狀就可以診斷，也有人認為僅憑典型嗜睡發病史即可診斷。隨著睡眠醫學的不斷發展，人們認識到：多種疾病可以引起白天嗜睡發作，如睡眠呼吸暫停綜合徵（SAS）、周期性腿動綜合徵（periodi 1imb movement syndrome，PLMS）等，應予以區別。

鑑別診斷

癲癇失神發作

癲癇失神發作多見於兒童或少年，以意識障礙為主要症狀，常突然意識喪失，瞪目直視，呆立不動，並不跌倒；或突然終止正在進行的動作，如持物落地，不能繼續原有動作，歷時數秒。腦電圖可有3Hz的棘-慢綜合波。不典型的嗜睡及猝倒與癲癇小發作很難區分，同一患者也可見有癲癇與發作性睡眠四聯症，腦電圖檢查可能對診斷有幫助。

昏劂

由於腦血液循環障礙所致短暫的一過性意識喪失。多有頭昏、無力、噁心、眼前發黑等短暫先兆，繼之意識喪失而昏倒。常伴有植物神經症狀，如面色蒼白、出冷汗、脈快微弱、血壓降低，多持續幾分鐘。

Kleine-Levin綜合徵

Kleine-Levin綜合徵又稱周期性嗜睡與病理性飢餓綜合症。通常見於男性少年，呈周期性發作（間隔數周或數月），每次持續3～10天，表現為嗜睡、貪食和行為異常。病因及發病機制尚不清楚，可能為間腦特別是丘腦下部功能異常或局灶性腦炎所致。

甲狀腺功能低下和低血糖

甲狀腺功能低下和低血糖也可出現疲勞好睡。基礎代謝率、甲狀腺功能及血糖檢查有助於鑑別。

發作性睡眠四聯症的治療

因為病因不清，所以治療以對症為主。應向患者充分做好解釋工作，讓患者了解疾病的性質，認識此病只是一個良性過程，不會發展得更為嚴重。藥物治療主要有兩大類：

治療白天嗜睡的苯丙胺類興奮劑

苯丙胺類興奮劑通過突觸前機制增加單胺能的傳遞而抑制REM睡眠。

常用的藥物有：利他靈，10～20mg，2～4次/d口服，國外最大劑量為80～120mg/d，對日間過度睡眠效果最好，尤其用於病初之治療；苯丙胺（安非他明），可加服匹莫林（異匹莫林）37.5mg，2～3次/d口服，以延長清醒期，增強安非他明的療效；右苯丙胺（右旋苯丙胺），50～60mg/d；去氧麻黃麻黃麻黃鹼（甲基苯丙胺），20～25mg/d；哌甲酯（哌醋甲酯），10～20mg，2～3次/d；匹莫林，10～30mg，2次/d。

治療本病的“金標準”藥物為右旋安非他明。去氧麻黃麻黃麻黃鹼（ 甲基安非他明）作用最強，對用其他藥物治療無效的患者有一定療效。興奮劑治療無效時，應採取兩種辦法：①測定苯丙胺（ 安非他明） 血漿濃度。②睡眠潛伏期測定以明確是否確實無效。

治療猝倒、睡眠癱瘓、入睡前幻覺的三環類抗抑鬱藥和SSRIs藥物

三環類抗抑鬱藥和SSRIs藥物可能通過阻滯去甲腎上腺上腺上腺素重吸收達到治療作用。如普羅替林，2.5～20mg/d；氯丙咪嗪，25～200mg/d。

其他的治療措施給予睡眠衛生指導，調節生活節奏，按時午睡，藥物假期，一定的心理刺激等。

預後

發作性睡眠四聯症只是一個良性過程，不會發展得更為嚴重。不要產生過度的思想負擔和恐懼心理。但發作性睡眠四聯症可以影響患者的智力，有人認為發病年齡愈小，對智力的影響愈大。因此。一旦確診應儘早治療。

發作性睡眠四聯症的預防

發作性睡眠四聯症患者應避免從事高危險性的工作，如高空作業和駕駛等。不要單獨去危險場所和從事有危險的娛樂活動，如游泳、攀崖等。

生活要有規律，避免情緒激動，避免過度勞累，避免過度暴食暴飲，戒除菸酒，保持規律、足夠的睡眠。並向家屬、單位的同事和領導、學校的老師和同學講清情況，取得大家的理解和諒解，以免產生誤解和誤會。

相關藥品

尿素、苯丙胺、匹莫林、右苯丙胺、氧、去氧麻黃鹼、麻黃鹼、哌甲酯、去甲腎上腺素、腎上腺素、普羅替林

相關檢查

5-羥色胺、尿素氮