瘦體素

瘦體素（leptin），由脂肪細胞產生，作用是向腦部報告身體的脂肪水平。如果瘦體素水平下降，即向大腦發出信號鼓勵多吃食物以補充脂肪。體重下降後，體內瘦體素水平也隨之下降，追加注射瘦體素，可以使大腦“誤以為”脂肪攝入十分正常，就不傳導攝入脂肪的信號，因此就可以減輕體重。

基本介紹

• 中文名：瘦體素
• 外文名：leptin
• 成分：由169個胺基酸所組成的蛋白質
• 主要因素：外周組織中激素水平和某些代謝物

概述

瘦體素（瘦素）是由ob基因（位於人類染色體7q32）編碼的一種167個胺基酸組成的分泌型蛋白質，分子量約14～16kD，它主要由白色脂肪組織產生，進入血循環後，游離或與瘦素結合蛋白結合，通過多種組織及多種形式的瘦素受體，作用於包括中樞和外周的多個位點，影響機體許多生理系統及代謝通路，具有廣泛的生物學效應。一些臨床與研究顯示，瘦體素與肝纖維化具有密切的關係，作為新的肝纖維化形成因子，其機制研究已越來越引起人們的關注。瘦體素在肝纖維化中到底起到什麼樣的作用，學術界還是有較大的爭論。

研究發現

自從1950年發現肥胖型小白鼠以來，由於受當時技術水平的限制，人們一直無法弄清這種基因型鼠產生的原因。直到1994年，Zhang等報導了這是由於該類型鼠缺失了一種肥胖基因的表達物而造成的，並將這種表達物命名為瘦體素。隨後，Halase等(1995)報導了瘦體素具有顯著降低肥胖型鼠的體重和採食量的功能。從此，眾多學者，開始對瘦體素的生物學功能和分子生物學特性進行了研究，出現了大量的相關報導。

瘦體素是肥胖基因的表達產物，有人稱之為肥胖蛋白，但由於它具有顯著降低機體肥胖程度的功能，因此也有人稱之為瘦蛋白。美國洛克菲勒大學的Zhang等(1994)發現，小白鼠的能量平衡受某種物質調控，而這種物質是由肥胖基因編碼的。他們克隆了幾種類型小白鼠的肥胖基因並進行測序，發現它的mRNA由4.5kb組成，其中有一段編碼167個胺基酸的序列相當保守。進而他們又從小白鼠脂肪組織cDNA庫中克隆了肥胖基因的cDNA。與人的cDNA序列比較，發現保守段序列完全一致。這段保守序列編碼的產物就是高效調控能量平衡的物質，他們把它命名為瘦體素最近豬、雞瘦體素基因也得到了克隆，並獲得了表達產物。

1995年有人分離並克隆到了瘦體素的受體基因，發現該受體在下丘腦中表達豐富，並在外周組織也有存在，這一發現為解釋瘦體素的生物學功能提供了重要的理論依據。

生化功效

瘦體素是在機體的脂肪組織中合成和分泌的，並通過血液循環運輸到全身發揮作用。最早的研究報導瘦體素對動物體能量平衡產生巨大影響，瘦體素的，並通過血液循運輸到全身發揮作用。最早的研究報導瘦體素對動物體能量平衡產生巨大影響，瘦體素表達及分泌量的增加會顯著降低動物的體重和採食量，顯著加強機體能量的分解代謝及產熱反應。最近有報導瘦體素還具有提高子宮重量以及促進機體雄激素、雌激素的分泌，因此對於動物的正常發情，特別是在低營養水平下的發情、配種起著重要的作用。研究發現瘦體素而在中樞神經系統可以通過抑制下丘腦弓形核部神經肽Y(NPY)的合成和分泌調節能量平衡，也可通過促進下丘腦中GnRH和垂體中促性腺激素的合成和分泌來影響機體的發情。體外研究表明，瘦體素可以直接促進垂體細胞分泌促性腺激素。也可以通過NPY抑制促性腺激素分泌。在外周組織中，瘦體素的功能主要通過消弱胰島素的作用效應來實現，也可以改變胰島β細胞膜上的離子通道，從而抑制胰島素的分泌。

作用機理

瘦體素（leptin）是一中由169個胺基酸所組成的蛋白質，由脂肪組織合成，主要作用在下視丘以抑制食慾，並可增加能量消耗，藉此維持身體脂肪含量。正常人之所以能維持正常體重，是由於能量的攝取與消耗達到平衡；而能量的攝取與消耗則靠下視丘來調控。瘦體素的作用機制是在下視丘中降低Neuro Peptide Y（NPY）的作用，而NPY可刺激食慾、抑制交感神經且增加副交感神經活性；此外，瘦體素可能與血壓之調控有關。給正常人注射瘦體素可使其體重下降，但只有少部分肥胖者會有體重下降反應，這可能是由於肥胖者有瘦體素抗阻現象（leptin resistance）之故。

受體分布

瘦體素要發揮生物學效應，必須與相應的受體（ob-R）結合。ob-R屬於Ⅰ型細胞因子受體家族，為跨膜蛋白，根據細胞內位點不同，分為長受體（ob-Rb）和短受體（ob-Ra、c、d、f）以及游離型的ob-Re等6種異構體，其中ob-Rb 是主要的功能受體，瘦體素結合長受體OB-R(L)激活Janus激酶信號轉導和Jak-Stat、MAPK信號轉導途徑。Saxena NK為證實瘦體素是否可能通過OB-R(L)直接刺激活化的HSC導致肝纖維化，分析了星狀細胞系HSC-T6和分離的大鼠星狀細胞中瘦體素受體和它們的信號轉導途徑的變化，並且研究了ob/ob小鼠瘦體素體內纖維化作用。結果顯示HSC-T6和培養活化的星狀細胞表達OB-R(L)，Scatchard分析證實瘦體素和HSCs特異性連線，瘦體素導致HSCs α2 I型膠原mRNA顯著表達，瘦體素刺激活化的HSCs Stat3的激活，所以他們認為瘦體素通過Jak-Stat信號轉導途徑，上調瘦體素信號轉導增強肝纖維化。

同時Tang M報導在人星狀細胞系LX-1運用螢光免疫染色和共聚焦顯微鏡檢測到Ob-R(s)，但未檢測到Ob-R(l)mRNA表達，這又與Saxena NK的研究結果相矛盾。Ikejima等用Zucker (fa/fa)大鼠腹腔注射TAA (200 mg/kg body wt, 3 times/wk) 製備肝纖維化模型，結果顯示正常肝臟不產生瘦體素，TAA誘發的纖維化中激活的HSCs產生瘦體素，Zucker大鼠TAA誘發的肝纖維化幾乎完全被防止，TGF-β1和HSCs的活化被阻止。但對於HSC的激活，瘦體素似乎不是通過自分泌的途徑，同時HSC上只有Ob-R(s)，未檢測到Ob-R(l)mRNA表達。相反，SECs和Kupffer細胞包含Ob-Rb，瘦體素是通過竇內皮細胞和Kupffer細胞上調包括TGF-β1在內的基質改造基因的表達。瘦體素和它的功能受體Ob-Rb在肝纖維化形成中起到中樞的作用。

相關疾病

瘦體素與肝纖維化、肝硬化的關係

流行病學調查許多臨床資料顯示慢性肝病的患者血清瘦體素水平顯著增高。Lin SY等發現肝硬化病人血清瘦體素 水平顯著高於正常對照組，Bischoff SC證實了這一觀點。但也有不同的報導。Testa R等對30個男性和10個女性慢性病毒性肝炎、42個男性和10個女性肝硬化病人進行調查，發現慢性肝炎和肝硬化患者血清瘦體素顯著低於正常對照組，肝硬化組比肝炎組高，肝硬化女性病人比正常對照組高，慢性病毒性肝病患者，血清瘦體素隨肝功能惡化而升高。

為了明確瘦體素是否與肝纖維化、肝硬化有關，許多學者又針對不同病因對肝纖維化、肝硬化病人進行了調查。肝纖維化是許多病因導致的肝臟的慢性疾患，如果瘦體素是肝纖維化的決定因素，那么它與各種導致肝纖維化的病因必然有內在聯繫。Greco AV等調查了64個不同程度肝炎後肝硬化或Child C酒精性肝硬化，發現肝炎後肝硬化隨Child-Pugh分級，血清瘦體素明顯下降，相反，只有酒精性肝硬化的男性與對照組瘦體素下降（女性患者不變）。Child C酒精性肝硬化女病人瘦體素水平明顯高於肝炎後肝硬化女病人。Piche T 等對78個慢性C型肝炎患者進行調查，結論瘦體素水平是增加的。Crespo J 等對檢測了35個慢性C肝患者血清瘦體素濃度，發現瘦體素、TNF水平隨著纖維化進程增加，提示瘦體素可能調節肝纖維化起一定的作用。

Widjaja A等發現慢性C肝患者 血清結合瘦體素明顯增高，且增高水平隨著抗病毒的治療而下降。Zwirska-Korczala K對18個慢性C肝病人進行檢測，提示血清瘦體素、肝細胞生長因子（HGF）濃度較對照組增高，瘦體素血清濃度與肝活檢炎症的分級相關，但HGF與肝纖維化的分期有關，他認為瘦體素和HGF血清濃度可以反映肝損傷的強度。但Giannini E等認為慢性C型肝炎患者脂肪變性和纖維化的嚴重程度不受瘦體素水平的影響，只與病毒負荷有關。他們從182組織學證實脂肪變性的CHC患者選擇48個，排除糖尿病、高脂血症、肥胖、酗酒，測定瘦體素水平、HCV RNA和HCV基因型、HGV RNA。結果顯示CHC組 瘦體素與健康對照組相似，瘦體素與脂肪變性的嚴重程度無關，CHC病人的HCV RNA、HCV基因型、HGV感染不同程度的脂肪變性沒有不同。瘦體素與纖維化程度無關，只有病毒負荷與纖維化指數相關。

瘦體素與與肝纖維化的研究進展

Ben-Ari Z研究了45例肝細胞性或膽汁淤積性肝疾病血清瘦體素的變化。原發性膽汁性肝硬化平均瘦體素水平比正常對照組和肝細胞組顯著降低，正常對照組和肝細胞組血清瘦體素水平和體重指數顯著正相關，但非原發性膽汁性肝硬化組，與肝病的嚴重程度無關。

影響因素

外周組織中激素水平和某些代謝物是調節瘦體素基因表達的最主要因素，其中胰島素的影響最大。血清中高胰島素水平將在3～5小時後提高瘦體素的水平;體外試驗表明，當脂肪細胞暴露在胰島素下12～48小時後，瘦體素的mRNA水平上升。體內、體外試驗表明，糖皮質激素有上調瘦體素基因表達的功能。此外，瘦體素的表達受腎上腺素能受體激動劑抑制，寒冷應激、二酚基cAMP均有這種效果。

機體內瘦體素的濃度呈波峰式，它的高峰正好與攝食行為的開始一致，而禁食將阻止高峰的出現，如果連續禁食12～48小時將導致瘦體素基因表達的迅速下降。同時，機體內能量平衡改變也影響瘦體素的表達，如果肥胖者體重下降10%將導致血清中瘦體素的濃度下降53%，而體重增加10%，血清中瘦體素的水平則上升300%。因此，瘦體素被看作動物體內能量平衡的敏感反映器。

典型實驗

美國哈佛大學醫學院研究人員對一組“先天不足”的老鼠進行實驗。研究人員在養殖它們時“動了點手腳”，使老鼠體內或是缺少一種控制食慾的激素“瘦素”（又稱瘦體素），或是無法對瘦素作出反應。因此這些老鼠嚴重肥胖，還患有糖尿病。

研究人員讓老鼠吃下藥片，激活POMC神經元的受體，使之能對瘦素作出反應，進而抑制食慾。

實驗結果顯示，雖然這些老鼠體形臃腫，行動遲緩，但它們的運動量比起實驗前增加一倍。它們還“自覺”減少攝入卡路里約30%，體重也隨之略有下降。

更讓人驚奇的是，雖然老鼠沒有改變飲食習慣，體重也沒有明顯下降，但它們的血糖水平已恢復到正常值。

體內和體外實驗

流行病學調查的結果差異很大，而動物實驗以及對肝臟細胞水平的研究似乎又為瘦體素與肝纖維化提供了有力的佐證。Leclercq IA等套用ob/ob小鼠，一個天然缺乏瘦體素的動物模型，發現瘦體素-缺乏的小鼠脂肪肝或CCL4所致的慢性肝損傷沒有發展成纖維化，如果給小鼠注射外源性的瘦體素使其回復生理水平，則模型小鼠I 型膠原增生，發生肝纖維化，這表明無論是代謝性還是中毒性慢性肝損傷，瘦體素是肝纖維化發生必須的因素。Honda H和Ikejima K研究了ob/ob小鼠和Zucker （fa/fa）大鼠（天然缺乏瘦體素受體）的動物模型，發現TAA誘發的肝纖維化幾乎完全被制止，有力地印證了上述的推論。Siegmund B等也發現瘦體素缺陷的ob/ob小鼠注射刀豆素Con A，不出現肝損傷，他們還證實是瘦體素缺乏，而不是肥胖保護ob/ob小鼠不出現Con A誘發的肝炎。

為了明確肝纖維化過程中肝星狀細胞HSC（肝纖維化時細胞外基質的主要細胞來源）是否表達瘦體素，很多學者進行了大量的體外和體內實驗研究，結果顯示：在活化的人HSC細胞系，TAA、CCL4製備的鼠肝纖維化模型分離出的HSC中瘦體素 mRNA和蛋白質合成增加的同時，α1Ⅰ型前膠原蛋白mRNA、α-平滑肌肌動蛋白含量增加，靜止時其含量與對照組無差異。Tang M等認為瘦體素 缺乏的ob/ob小鼠使CCL4和曼氏血吸蟲導致的肝纖維化顯著降低，瘦體素在激活的大鼠HSC中存在，增加α1I型膠原mRNA和I型膠原產物，在人類星狀細胞系LX-1也可檢測到瘦體素。以上的研究似乎提示我們瘦體素是肝纖維化發生的必不可少的因素。但是仍有不同的報導。Potter JJ等研究了曼氏血吸蟲和CCL4誘發的ob/ob小鼠，發現纖維化在ob/ob和正常對照組小鼠均出現。但是對照組肝脯氨酸含量和纖維化程度顯著高於ob/ob小鼠，感染曼氏血吸蟲的ob/ob小鼠套用瘦體素治療後纖維化程度增高、分泌的TGF-β1與對照組無任何顯著差異。說明瘦體素缺乏減少但並不能完全消除肝纖維化，瘦體素 的作用很可能是通過TGF-β1介導。

相關報導

2009年6月出版的美國《細胞－代謝》月刊刊登了研究報告。

瘦素能對中樞神經系統內的下丘腦部分產生作用。而下丘腦部分含有兩種能產生相反作用的神經元，分別是抑制食慾的POMC神經元和促進食慾的AgRP神經元。因此瘦素通過作用於這兩種神經元實現能量平衡。

在老鼠實驗中，研究人員僅僅激活瘦素對POMC神經元的作用，從而抑制老鼠食慾，起到減肥效果。

英國《每日郵報》2009年6月2日援引研究人員之一、內分泌學家克里斯蒂安·比約爾貝克的話說：“只作用於這一小撮神經元，就足以生效。”

而先前研究還發現，同樣通過作用於下丘腦，瘦素還能控制血糖水平，影響人的活動欲望。

研究現狀

目前人們已得到了小鼠、豬、牛、羊、雞和人的cDNA克隆。通過比較發現，豬的序列與人的序列有88%的同源性，與鼠的序列有85%的同源性，而與牛的同源性高達92%。與此同時，人們也對瘦體素的蛋白質結構進行了分析，通過核磁共振法測定發現，瘦體素蛋白屬螺旋結構族，該族成員中胺基酸序列都有一個明顯的三維α螺旋纖管束狀結構。

最近報導，瘦體素在體內的運輸需要有結合蛋白參與，在瘦型大鼠的研究中發現，該結合蛋白的飽和程度與肥胖程度呈正比，而肥胖型大鼠中瘦體素的結合蛋白可能都已飽和，這就解釋了為什麼有些肥胖鼠血清中雖有較高濃度的瘦體素，但沒有減肥效果。此外，還發現瘦體素可能必須以結合形式才能被運輸通過大腦屏障，而在肥胖動物中這種轉運效率很低。因此，血清中瘦體素的結合蛋白的狀況將影響瘦體素的生物活性，這也是導致瘦體素具有抗性的主要原因。

套用價值

由於瘦體素獨特的生理功能，人們寄希望於解決困擾人類已久的肥胖問題，有的藥廠己獲得產品進行臨床試驗。瘦體素在畜牧業上的潛在用途在於它能改善畜禽胴體組成和提高畜禽的繁殖性能，將來有可能把它作為一種代謝改良劑來加以使用。在畜牧業中，我們應探明瘦體素基因表達的調節機制，以期通過改變外界因素調控其表達，從而控制畜禽的生長發育、發情配種等環節，以便在實際生產中發揮瘦體素的功效。

發展前景

雖然瘦體素研究成果為減肥人士帶來一道曙光，但研究人員說，研究仍處於起步階段，這一方法從實驗室走向市場尚需時日。

研究人員坦言，眼下研究僅限於老鼠，將這一方法推廣到人類仍要數年時間。不過他們相信這必將帶動未來研究。“這讓我們能夠進一步開發能促使胖人渴望運動的藥物，”比約爾貝克說。

另外，目前研究人員對瘦素和POMC神經元的認知仍然有限。比如，眼下還不清楚這一研究是否適用於瘦老鼠，POMC神經元對其他器官的作用機理仍未破解，研究人員也不知道究竟是哪種下腦丘內的神經元影響血糖水平，等等。