定量構效關係研究方法有多種，多數方法需用定量的生物活性數據，有些方法可以使用半定量的生物活性數據，而有的方法則可套用於定性的活性數據。但是通常所說的定量構效關係，系指套用定量的生物活性數據進行構效關係的研究。因此，生物活性數據的可靠性(即精確性)及是否符合定量構效關係研究的需要，是關係到研究結果的可信性問題。
基本介紹
- 中文名：生物活性數據
- 外文名：Bioactive data
- 套用：研究定量構效關係
- 分類：定性、定量、半定量生物活性數據
- 定量構效關係：套用定量的生物活性數據進行研究
- 影響因素：可靠性(即精確性)等
生物活性數據的獲得及數據處理,生物活性數據的獲得,生物活性數據的類型,生物活性數據的種類及精確性,
生物活性數據的獲得及數據處理
定量構效關係研究需要定量的生物活性數據，而生物活性數據的可靠性以及符合QSAR研究的需要與否，是關係到研究結果的準確度和可信度的關鍵所在。
生物活性數據的獲得
生物活性數據可以分為定性、半定量、定量三類，其中定量數據最為重要，如ED50(半數有效量)、IC50(半數抑制率)、Ka(結合常數，親和力常數)、Ki(抑制常數)等，在利用Hansch法、Free—Wilson法、分子連線性法、CoMFA法等進行處理時均需要這些數據。
生物活性數據可來自體外(in vitro)試驗，也可來自於體內(in vivo)試驗。一般，體外實驗藥物用量少，可快速得到結果，實驗的影響因素較少且易於人為控制，測得的結果精確性和重現性較好。
生物活性數據的類型
定量的生物活性數據有兩種，即：①在固定劑量的情況下，得到不同的生物學效應，例如在相同濃度的情況下得到的有效率和抑制率。②在達到相同的生物效應時不同的化合物所需的劑量不同，如ED50、IC50、MIC(最低抑制濃度)、PA2(使激動劑的有效量增加一倍時，拮抗劑所需的劑量的負對數)等。
因為藥物是以分子與酶、受體等相互作用的，一個藥物活性的強弱，應以其產生生理作用所需分子數的多少而不是用多少重量來判斷的，因此無論哪種生物活性數據，其劑量或濃度均應以mol為單位(即mol/kg，mol/L)。
第一種數據使用時需要經過換算，因為其生物活性為百分數(α)，百分數是不易直接用於構效關係研究的，需轉化為lgα/(1-α)。第二種數據只要是以mol為單位即可。
在體內，化合物與酶或受體的相互作用，藥物在體內的轉運、分布等過程均與系統的平衡和反應速率有關，因此，系統的自由能變化為：
ΔG=2.303RTlgK
按照上式的要求，所有的生物活性數據應轉化為對數值或負對數值，而以負對數值最為常用。化合物使用的劑量越小，生物活性越強；以負對數表示時，劑量越小其數值越大，易於用坐標圖表示。另外利用回歸分析的先決條件是，實驗誤差應該是常態分配，而生物試驗結果只有在對數值時其實驗誤差才是常態分配的。
生物活性數據的種類及精確性
生物活性數據從能否給出準確的數字來分類可分為定性的、半定量的及定量的三類。所謂定性的數據就是只有效(+)和無效(一)兩種。判別分析和模式識別方法可套用於這類生物活性數據的構效關係研究。半定量的生物活性數據通常以++++(最強)，+++(很強)，++(較強)，+(有效)，一(無效)表示，有強弱順序的概念。聚類分析及模式識別方法可套用於這類生物活性數據的構效關係研究。如果把這種數據數位化，例如用5，4，3，2，1來表示(數字為對數值)，也可以用多元回歸分析方法進行計算，但這種數值顯得過於粗糙，對結果的可信性是有影響的。定量的生物活性數據是對化合物的生物活性給出準確的數字，以具體的數值來表示強弱的順序，例如ED50(半數有效量)，IC50(半數抑制濃度)，Ka(結合常數，親和力常數)，Ki(抑制常數)等。Hansch方法，Free—Wilson方法，分子連線性方法及CoMFA方法等需用這類生物活性數據進行構效關係研究。
測定化合物的生物活性可以用體外(in vitro)實驗，也可以用體內(in vivo)實驗。體外實驗可以使用純酶、受體、細胞或離體組織如肌肉、心臟、血管、腸等來測試化合物的生物活性；體內實驗則使用動物甚至人體來測定生物活性。體外實驗的測試藥物用量均較小，且可以快速得到結果，實驗的影響因素較少且易於人為控制，測得生物活性數據的精確性及重現性均較好。體內實驗測試藥物的用量較大，動物的種屬差異、個體差異較大，測試結果受動物本身的情況、餵養情況、環境條件等的影響而波動，因此生物活性數據的精確性及重現性均不如體外測試的結果。用純酶、受體來測定生物活性有快速、微量、準確的特點，因此一般在可以得到純酶或受體時，均願意使用酶或受體來測定生物活性。分離技術及生物技術的發展，使酶和受體分離或克隆處理的種類愈來愈多，因此以酶或受體為靶標測試化合物生物活性將會愈加普遍。組合化學(combinatory chemistrv)的發展與快速微量的大量篩選(mass screening)是分不開的。但是判斷一個化合物能否做為藥用，即它是否安全、有效，需要依靠體內實驗的結果。藥物是要在體內發揮生理作用的。用酶或受體測得的結果反映的是化合物與酶的結合常數或抑制常數和與受體的親和力，屬藥效學(pharmacodynamic)的問題。用細胞、離體組織測定的結果還包括簡單轉運的問題而藥物在體內要經過多次轉運、分布才能達到作用部位的受體表面，在轉運分布的過程中藥物有可能被機體排泄和代謝。因此體內實驗結果既包括藥效學的問題又包括藥物動力學(pharmacokinetic)和藥物代謝的問題。同時藥物在體內還可能與其他受體相結合而顯示出副作用和毒性。這就是為什麼要以體內實驗的結果來判斷一個化合物是否安全、有效的原因。體外有效的化合物(可能生物活性很強)，但由於在體內不易被吸收、轉運、或是易於排泄、代謝而不能顯出生物活性，這種情況是不乏實例的。例如F．Kuyper等人所設計的長鏈羧酸取代的甲氧苄啶(Trimethoprim，TMP)類似物，體內抑制二氫葉酸還原酶的作用比TMP要強50倍，但體內則幾乎無效。體外無效的化合物不一定在體內也無效，因為化合物在體內經多種酶的作用可被代謝。一般是化合物經代謝而失活，但也有經代謝而致活的化合物，明顯的例子如前藥，另外如百浪多息(Prontosil)在體外無效，但在體內因代謝為磺胺而顯出制菌作用。體外實驗的結果與體內實驗的結果並不平行。因此，體外實驗只能作為初篩。體外有效的化合物需通過體內實驗加以肯定，體外無效的化合物需根據其化學結構推測一下，對於在體內有可能經代謝致活的化合物則應再以體內測定，以免漏篩。
以純酶、受體、細胞、組織或動物為測試生物活性的對象，其所顯示的生物活性包含有不同成分的藥物動力學及藥物代謝的問題。如果對某類化合物能分別以酶或受體、細胞或組織及動物，測試其生物活性，然後分別以測得的各種生物活性指標進行定量構效關係研究，可以使我們對這類化合物的構效關係研究由簡單到複雜，並有可能分別對藥動相和藥效相的構效關係進行了解，這無疑對於進一步的藥物設計有很大的幫助。但是這種做法在多數情況下是難以達到的。
