炎性小體

炎性小體（inflammasome ）是由多種蛋白質組成的複合體，分子量約700 KDa，此概念由Tschopp研究小組於2002年首次提出。炎性小體能夠調節胱冬肽酶-1（caspase-1）的活化進而在天然免疫防禦的過程中促進細胞因子前體pro-IL-1β和pro-IL-18的成熟和分泌。其還能調節caspase-1依賴的形式編程性細胞焦亡（pyroptosis），誘導細胞在炎性和應激的病理條件下死亡。

基本介紹

• 中文名：炎性小體
• 外文名：inflammasome 
• 性質：多種蛋白質組成的複合體
• 死亡環境：炎性和應激的病理條件下

炎性小體

也稱炎症小體，是由胞漿內模式識別受體(PRRs)參與組裝的多蛋白複合物,是天然免疫系統的重要組成部分。炎症小體能夠識別病原相關分子模式(PAMPs)或者宿主來源的危險信號分子(DAMPs),招募和激活促炎症蛋白酶Caspase-1。活化的Caspase-1切割IL-1β和IL-18的前體,產生相應的成熟細胞因子。炎症小體的活化還能夠誘導細胞的炎症壞死(pyroptosis)。目前已經確定多種炎症小體參與了針對多種病原體的宿主防禦反應,病原體也已經進化出多種相應的機制來抑制炎症小體的活化。

目前已發現的炎性小體主要有5種，即NLRP1炎性小體、NLRP3炎性小體、NLRC4炎性小體、IPAF炎性小體和AIM2炎性小體。已知發現的炎性小體一般均含有凋亡相關微粒蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing CARD,，ASC）、caspase蛋白酶以及一種NOD樣受體（NOD-like receptor，NLR）家族蛋白（如NLRP1）或HIN200家族蛋白（如AIM2）。

炎性小體

NLRP3炎性小體作為固有免疫的重要組分在機體免疫反應和疾病發生過程中具有重要作用。由於能被多種類型的病原體或危險信號所激活,NLRP3炎症小體在多種疾病過程中都發揮了關鍵作用,包括最初被確認的家族性周期性自身炎症反應,到2型糖尿病、阿爾茲海默症和動脈粥樣硬化症等。因此,作為炎症反應的核心,NLRP3炎症小體可能為各種炎症性疾病的治療提供新的靶點 。

結構和功能

但大部分炎症小體（炎性小體）的基礎結構都是以NLR或ALR蛋白家族作為受體蛋白（receptor）、ASC作為接頭蛋白（adaptor）、caspase作為效應蛋白（effector）。對於ASC接頭蛋白，其蛋白結構較為統一，由下式表示：

對於效應蛋白，未激活狀態下，除了caspase還帶有CARD結構域，其蛋白結構式可以如下表示：

但對於受體蛋白，其種類較為複雜，為方便歸類，在大體上可以將受體蛋白的種類分為兩類：NLR家族的受體蛋白和非NLR家族的受體蛋白。對於NLR家族的受體蛋白又可以分為兩類：含有PYD結構域的受體蛋白和含有CARD結構域的受體蛋白。而對於研究較為深入的NLRP3/6屬於典型的PYD受體蛋白，因為其涉及領域廣泛，功能相對複雜，研究較為透徹，下面以它為例作著重介紹。

NLRP3炎症小體

結構和功能

NLRP3受體蛋白含有PYD、NACHT、LRR三個結構域，炎症小體組裝情況下，其PYD結構域和ASC的PYD結構域結合形成同型PYD:PYD相互作用（PPI），而ASC中的CARD結構域又可以和效應蛋白的CARD結構域結合形成類似的CARD:CARD相互作用，這樣ASC在這裡起到橋樑作用，連線受體蛋白和效應蛋白。在受體蛋白受到激動劑刺激時，通過以上相互作用最後激活caspase-1，誘導其自切割並活化。活化的caspase-1可以切割並促使細胞白介素和其他細胞因子的成熟。所以，組裝好的NLRP3炎症小體蛋白質結構可以表示如下：

而細胞白介素的釋放對於細胞的炎症反應起到重要作用。除此之外，caspase-1的成熟對於細胞的死亡也起到不可磨滅的作用。

激動劑

NLPR3的激動劑十分廣泛，大體有這幾種：鈣離子的胞質壓力、活性氧（ROS）壓力、氫質子的胞質壓力、鉀離子外流、細菌mRNA、氧化線粒體DNA壓力、溶酶體不穩定等。也正因為如此，激動劑-受體蛋白具體的作用機制和信號軸一直尚不完全清楚。而最近的研究提示，高爾基體反面網狀結構的解體可能對信號傳遞起到至關重要的作用，具體參見高爾基體。

其他炎症小體

其他常見的NLR家族炎症小體有NLRP1、NLRP12、NLRP6、NLRP7、NAIP和NLRP4C，常見的非NLR家族（ALR）炎症小體有AIM2、IFI16。在這裡著重介紹NLRP4C和ALR家族。

NLRP4C炎症小體特殊之處在於不含PYD結構域而含有CARD結構域，也就意味著其不需要ASC蛋白作為“橋樑”而可以直接通過CARD:CARD相互作用和效應蛋白連線。而NLRP4C的組裝是通過與NAIPs的相互作用完成的，鼠傷寒的入侵是該過程的激動劑。同時，蛋白激酶PKC-對NLRP4C的激活也是必要的。

而AIM2則是一類DNA感受器，可以通過它C端HIN200結構域識別並結合自體或異體的DNA，這一過程是不依賴序列就能完成的。而IFI16炎症小體被認為可以在細胞核內識別一些病毒如KSHV的DNA，其結構和AIM2類似，都需要ASC作為“橋樑”發揮連線作用。

除了NLRP4C之外，NLRP1b炎症小體受體蛋白也不含PYD結構域而含有CARD結構域，可以直接和效應蛋白結合不需要ASC的幫助，它和NLRP12都可被炭疽病感染所激動。

與病毒感染

NLRP3炎症小體在抵抗流感病毒感染中起重要作用。流感病毒可激活NLRP3炎症小體, 這個過程中病毒質子選擇性離子通道M2的活化和由此引發的氫離子濃度不平衡是必需的。NLRP3、ASC和Caspase-1缺陷的小鼠在流感病毒感染時呼吸道炎症明顯削弱且死亡率顯著提高。流感病毒感染的NLRP3和Caspase-1缺陷型小鼠IL-1β和IL-18的分泌也顯著降低。與野生型小鼠相比, NLRP3缺陷小鼠肺泡內有大量的膠原沉澱物, 並表現出嚴重的上皮細胞壞死和呼吸衰竭, 提示NLRP3炎症小體在感染後的組織修復中發揮作用。此外, NLRP3炎症小體的活化在誘導適應性抗病毒免疫中也發揮重要作用 。

參考資料

1．毛開睿 孫兵 NLRP3炎症小體研究進展《現代免疫學》2011年01期

2．雷國偉 毛立明 李華 安利國 楊桂文 孟廣勛 炎症小體在對抗微生物感染中的作用 《中國細胞生物學學報》2011年

NLRP詳細X網路釋義: 自然語NLRP言處理技術