海洋天然產物

海洋天然產物是海洋生物的代謝物。其中的蛋白質、核酸、多糖等大分子物質，有專門的研究，不在此列。這裡主要指分子量較低、結構特殊的次級代謝物。它們具有各種生物活性，如有的是在生物體內能調節個體各細胞間的功能的激素；有的是在生物同種或異種內通過海水介質而相互作用的化學傳訊物質，即信息素。

基本介紹

• 中文名：海洋天然產物
• 外文名：marine natural products
• 釋義：海洋生物的代謝物
• 學科：海洋科學

釋義

海洋天然產物是海洋生物的代謝物。其中的蛋白質、核酸、多糖等大分子物質，有專門的研究，不在此列。這裡主要指分子量較低、結構特殊的次級代謝物。它們具有各種生物活性，如有的是在生物體內能調節個體各細胞間的功能的激素；有的是在生物同種或異種內通過海水介質而相互作用的化學傳訊物質，即信息素。它們有能夠誘導交配、逃避、洄游、識別、告警等各種行為。對釋放信息素的生物有利的，稱為利己信息素；對接受傳訊物質一方有益的，為利他信息素。有的代謝物為含鹵化合物和含氮化合物，它們往往有毒，為化學防禦信息素，並有抗菌、殺蟲、降血脂、抗腫瘤、抗癌等藥效，這些天然產物，也是構成海水溶解有機物的組成部分。

分類

已分離出的海洋天然產物，按不同的化學結構，可歸納為：萜類化合物，甾體化合物，芳香族化合物，非異戊二烯化合物，含氮化合物等。

① 萜類化合物。以異戊二烯單元頭尾連線起來的化合物。有單萜(C10)、倍半萜(C15)、二萜(C20)、三萜(C30)等,多數萜含有鹵素，屬於有化學防禦傳訊作用的信息素或抗生素等。如紅藻凹頂藻，是含萜的種類最多的海洋生物；從軟珊瑚分離的二萜具有抗癌活性。

② 甾體化合物。從魚類、海綿、甲殼動物、棘皮動物和海藻等海洋生物中,已分離出100多種3-羥基甾體化合物。一種生物往往可含數種甾醇。這類物質屬於信息素或具有藥效。例如：雌蟹在蛻皮前放出的蛻皮激素，是一種甾醇，能引誘雄蟹在旁邊保護自己蛻皮，蛻皮之後，進行交尾；海星所含的皂角苷，是含硫酸基和糖的甾酮，有細胞毒性、溶血性和抗病毒等藥物活性。

③ 非異戊二烯化合物。多數是在脂肪酸的生物合成或代謝過程中生成的非異戊二烯結構的一類化合物，其中有的為含炔化合物、脂肪類化合物、含硫化合物等。從官能團、分子骨架上看，它們都與陸地生物來源的該類化合物截然不同。從網翼藻、水雲等的雌配子體釋放出的信息素，能吸引雄性配子體進行交配。凹頂藻和柳珊瑚分別所含的脫溴海兔素和前列腺素都具有顯著的藥物活性。

④ 芳香族化合物。從海綿、海藻（特別是凹頂藻、松節藻、多管藻等紅藻）等海洋生物中，可分離出多種溴代酚化合物。例如：從松節藻科海藻、海綿、蠕蟲等分離出的三溴代酚、二聯酚醚、三聯酚醚等；從海綿中分離出溴代吡咯化合物等。它們都具有不同程度的抗菌活性，可作為藥物。

⑤ 含氮化合物。海洋生物的次級代謝物中，有許多含氮化合物，其中有結構較簡單的特殊的胺基酸。例如：從紅藻分離出的海人草酸，是有效的驅蛔蟲劑；從海帶分離出的海帶氨酸，具有降血脂和降血壓的藥效。還有許多海洋動物所含的結構較複雜的有毒的含氮化合物，如從河豚分離出的河豚毒素，是該生物的防禦信息素。常用其研究神經系統的興奮現象，並用它作為癌症後期緩解疼痛的藥物。從沙蠶分離出的沙蠶毒素，含氮和硫，對魚有毒，具有殺蟲性能，已根據其化學結構合成出有效的稻田殺蟲劑。石房蛤以膝溝藻為餌，結果，從這兩者都分離出石房蛤毒素，其毒性與河豚毒素相似。從日本駿河灣的日本東方螺中分離出的駿河毒素，是一種防禦傳訊物質。

海洋生物代謝物的化學結構的多樣性和特異性，是陸地生物所不能比擬的。通過對它們的結構及其對生物的生理行為的研究，可進一步了解海洋生物在同種之間和異種之間賴以相互依存和相互聯繫的化學物質基礎。從這些特殊的化合物在各種生物中的分布狀況，可探求生物演化的化學特徵，並可作為生物化學分類的依據。為了開發利用海洋的藥物資源，沿海國家先後設立了專門的研究機構，對海洋生物代謝物進行了大量的藥物篩選工作，已確定了一些比較有效的抗菌、殺蟲、抗腫瘤和抗癌的化合物，為製備新藥物提供了新途徑。

海洋天然產物研究的歷史回顧

現代海洋產物的研究始於20世紀30年代，當時國外少數科學家已經注意到了海洋天然產物的發展潛力，但是由於20世紀40年代未至50年代正是磺胺藥物和抗生素藥物發展的黃金時代，人們對海洋天然產物的發展潛力普遍認識不足，加之海洋天然產物結構又比較複雜、測試條件尚不成熟，這些科學家的研究並沒有引起人們足夠的重視。到20世紀50年代末至60年代初，隨著人類生活和科技水平的提高以及合成藥物暴露出來的一些嚴重後果，特別是以“反應停事件”（thalidomide tragedy）為代表的合成藥物的致畸、致癌等不良反應，使人們越來越關注環境污染、生態平衡以及與化學致畸、致癌的關係，在西方已開發國家產生了“回歸自然”（return to nature）的“綠色浪潮”。特別是隨著1964年河豚毒素（tetrodotoxin）結構鑑定的完成和1969年美國科學家從加勒比海柳珊瑚Plexaura homomalla（Esper）中分離得到質量分數高達1.4%的前列腺素（15R）-PGA₂，極大地激發了科學家對來自海洋生物活性物質的興趣，被認為是推動海洋藥物發展的契機，從而促進了對海洋生物次生代謝產物的研究。20世紀60年代末至70年代初，海洋天然產物的研究出現了一個小高潮，“從海洋中獲取藥物”（drugs from the sea）的概念開始逐漸被人們接受。20世紀70年代海洋天然產物的研究對象主要是萜類化合物（包括鹵代的單萜、倍半萜、二萜、二倍半萜）以及一些鹵代的C₁₅-乙酸原類化合物，大量含鹵素原子的萜類有機物從海洋生物中不斷地被發現，改變了以往人們認為鹵代有機化合物在自然界中很少存在甚至認為鹵代有機化合物均有毒的不正確看法。但受當時客觀科技條件的限制，總的來說研究結果並不盡如人意。

到20世紀70年代後期特別是從80年代開始，隨著各種二維核磁技術以及軟離子質譜技術（如FAB-MS/MS和FD-MS/MS）的逐漸套用和成熟，大大加快了對海洋天然產物研究的進程，使得一些結構比較複雜的海洋天然產物的鑑定成為可能。20世紀80年代開至90年代，海洋天然產物的研究在已開發國家開始進入黃金時代，一些結構複雜的海洋天然產物（如聚醚類、多肽類、大環內酯類、生物鹼類、前列腺素類、多糖類和長鏈脂肪族化合物）完成了結構鑑定和生物活性研究，其中不乏相對分子質量超過2000甚至3000的超級碳鏈（super-carbon chain）化合物。由於這些海洋天然產物新穎的化學結構和獨特專一的生物活性，許多國家都把開發利用海洋資源作為一項基本國策。目前，美國、日本、歐共體國家和紐西蘭、澳大利亞等國家在海洋天然產物研究方面比較領先。在2007年由紐西蘭科學家Blunt和Munro編著的《海洋天然產物詞典》（Dictionary of Marine Natural Products）一書中記載了截止到2006年中期共發現的3萬餘種海洋天然產物。另外，僅2006年2007年就分別發現新的海洋天然產物779個和961個。

我國海洋天然產物研究起始於20世紀70年代末。1978年中山大學的龍康候小組率先對我國南海的珊瑚類生物進行了比較系統的化學成分研究，1985年就曾發現具有雙十四元環的新型四萜化合物。20世紀末我國政府也意識到了海洋生物資源的重要性，加大了對海洋產物的研發力度，但由於樣品的採集、快速處理、品種鑑定以及結構鑑定、經費投入等方面的原因，目前在我國僅有上海、北京和廣州的幾個研究小組從事海洋天然產物的研究。總體上看，我國海洋天然產物的研發尚處於起步階段，與已開發國家相比還有很大的差距，還遠遠不如對陸生植物天然產物的研究。

海洋天然產物的特點

海洋作為一個超級巨大的“立體水球”，是一個有巨大時空尺度的開放型的複雜體系，從海洋中出現最原始的生命開始到現在已有40多億年的歷史。從最初簡單的單細胞生物開始，在數10億年的生命演化過程中創造出了豐富多彩的海洋生物世界。海洋生物的生活環境與陸生生物相比有很大的不同，高鹽、高壓、寡營養、低溫，但相對恆溫（火山口附近有高溫、極地地區還有超低溫）以及有限的光照和缺氧等特殊的環境決定了海洋生物次生代謝產物與陸生生物的次生代謝產物相比有其非常獨特的特點。

存在大量含鹵有機物

海洋天然產物最重要的特點就是元素的組成。由於海水富含鹵素，因而導致海洋生物含有很多共價結合的含鹵有機物，有時鹵原子的量可達分子中元素總數的70%以上，最常見的是含溴、其次是含氯和碘。含有多鹵素是海洋天然產物所特有的，而有機溴化物和碘化物迄今尚未在陸源生物的代謝產物中發現。在陸生生物體內次級代謝過程中鹵素的利用僅在極少數細菌中偶爾觀察到，而在海洋生物體內則是常見的，海水中的鹵素不僅能進入各種結構的化合物中，而且在各類化合物的生物合成過程中起著非常重要的作用，特別是溴離子誘導作用產生的分子環化或重排。如在藻類特別是紅藻中常發現鹵代的萜類化合物，這些萜類化合物大多具有廣譜抗菌活性。以海藻為食的海洋動物海兔以及海綿和Lemnalia屬珊瑚等海洋生物也常常含有鹵代萜類化合物。

結構獨特複雜多變且生物活性強

一些海洋毒素（marinetoxins）是海洋生物的防禦物質，由於釋放後很快被海水稀釋，為了達到防禦的作用，其活性往往超強。如河豚毒素（tetrodotoxin，TTX，1）最初是在1909年因研究河豚魚卵的神經毒性成分而發現的，但直到1964年才確定其結構是一種複雜的籠形原酸酯類生物鹼。TTX是迄今為止在自然界中發現的最為奇特的小分子天然產物之一，不僅結構新穎而且性質獨特，在有機溶劑和水中都不溶解，僅溶於醋酸等酸性溶劑，並且在鹼性和強酸性溶劑中不穩定；在溶液中以兩種平衡體的形式存在等。TTX毒性極大，其LD₅₀為8.7μg/kg，是氰化物的1000倍；局部麻醉作用是普魯卡因（procaine）的4000倍，可用作某些癌症後期的緩解藥。然而更有意義的是TTX的作用機制與陸地發現的毒素不同，其在極低的濃度就能選擇性地抑制Na⁺通過神經細胞膜，但卻允許K⁺通過，是神經生物學和藥理學研究極為有用的工具藥。

結構中含有罕見或特殊基團

海洋生物次生代謝產物不僅含有結構獨特的骨架，有的還含有一些特殊的取代基團，如氯代碳醯亞胺基、異氰基、胍基、環多硫醚、過氧基以及自然界罕見的丙二烯基或乙炔基等。這些罕見基團在海洋天然產物中的發現使科學家大開眼界，也擴大了天然成分中存在多種多樣基團的範圍。

海洋天然產物的主要活性與開發

海洋天然產物新穎奇特的化學結構賦予它們強烈而特異的生物活性，特別是對腫瘤、神經、心血管等嚴重疾病的特殊效應更加令人振奮。在已經發現的具有形形色色生物活性的海洋次生代謝產物中，最引人注目的是抗腫瘤活性化合物，現已發現的海洋生物提取物中至少有10%具有抗腫瘤活性。海洋生物活性物質的抗腫瘤作用機制亦呈多樣性，有以影響DNA、RNA、蛋白質生物合成的，也有以干擾細胞有絲分裂或誘導細胞內信息分子的改變為主的。海洋生物世界已成為具有新作用機制的抗癌藥物的最重要來源，對它們的研究已經為有機化學、生物學提供了一些從陸源天然產物中難以預料的信息，一些特殊的海洋生物次生代謝產物的獨特作用機制已成為研究生命科學和基礎藥理學的探針和工具藥。除了上述抗腫瘤、抗炎及在心腦血管方面的活性外，海洋次生代謝產物的生物活性還表現在抗病毒、抗真菌、抗氧化、抗痙攣、抗瘧、殺蟲、抗附著和酶抑制活性等多方面。我國從20個世紀80年代開始利用高科技手段陸續開發出一些海洋藥物，包括河朋毒素（止痛）、珍珠精母注射液（治療子宮功能性出血）、刺參多糖鉀注射液（抗癌）、海星膠代血漿、角鯊烯（魚肝油）、褐藻澱粉硫酸酯（治療心血管疾病）、藻酸雙酯鈉（治療心血管疾病）等。其中最引人注目的是河豚毒素，可代替嗎啡、杜冷丁等起止痛作用而無成癮性，並對心腦血管疾病及高血黏度綜合徵的防治具有顯著療效。幻芋螺中芋螺毒素是一種新型的鎮痛藥，用於癌症、愛滋病和長期惡性疼痛的治療。頭孢菌素鈉（cephalos porin natrium，cefalotin）為從海洋微生物中發現並開發成功的第1個“海洋新型抗生素”，開創了開發海洋新抗生素藥的先例，我國已將其發展成為第4代先鋒黴素。預測新一代抗生素將來源於海洋微生物。