津優力

津優力

津優力全名是聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液(Pegylated Recombinant Human Granulocyte Colony Stimulating Factor (PEG-rhG-CSF) for Injection),是我國第一個長效重組人粒細胞集落刺激因子注射液。

津優力適用於非髓性惡性腫瘤,可以降低發熱性中性粒細胞減少引起的感染髮生率。

基本介紹

  • 藥品名稱:聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液
  • 別名:津優力
  • 外文名稱:Pegylated Recombinant Human Granulocyte Colony Stimulating Factor (PEG-rhG-CSF) for Injection
  • 生產商:石藥集團有限公司
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津優力簡介

商品名:津優力
通用名:聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液
英文名稱:Pegylated Recombinant Human Granulocyte Colony Stimulating Factor (PEG-rhG-CSF) for Injection
生產商:石藥集團有限公司
我國第一個長效重組人粒細胞集落刺激因子注射液。非髓性惡性腫瘤患者在接受會發生有臨床意義發熱性中性粒細胞減少的抑制骨髓的抗腫瘤藥治療時,使用本品可降低發熱性中性粒細胞減少引起的感染髮生率。

津優力說明書

成份

活性成份:聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子。由重組人粒細胞刺激因子與20KD的聚乙二醇交聯反應並經純化得到。
分子量:38.8KD
輔料:醋酸-醋酸鈉緩衝液,山梨醇及聚山梨酯80

適應症

非髓性惡性腫瘤患者在接受會發生有臨床意義發熱性中性粒細胞減少的抑制骨髓的抗腫瘤藥治療時,使用本品可降低發熱性中性粒細胞減少引起的感染髮生率。
本品不用於造血幹細胞移植的外周血祖細胞的動員。

規格

3.0 mg/支,裝量1ml

用法用量

化療藥物給藥結束後48小時皮下注射本品,推薦的使用劑量皮下注射100 ug/kg,每個化療周期注射一次。100 mg/kg的劑量不能用於嬰兒、兒童和體重低於45 kg的未成年人。注射前,應當檢查本品溶液是否有懸浮物質,如果有懸浮物質產生,勿注射於人。

警告與注意

據國外文獻報導:
1 脾破裂
使用聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)後有可能發生脾破裂,包括致命個案。若患者在使用PEG-rhG-CSF後左上腹或肩疼痛應評估是否發生了脾腫大或脾破裂。
2 急性呼吸窘迫綜合症
使用PEG-rhG-CSF的患者可能發生急性呼吸窘迫綜合症。若患者在使用PEG-rhG-CSF後出現發熱和肺浸潤或呼吸窘迫,應評估其是否為急性呼吸窘迫綜合症。若患者出現急性呼吸窘迫綜合症需停止使用PEG-rhG-CSF。
3 嚴重變態反應
患者使用PEG-rhG-CSF後可發生嚴重變態反應。所報導的事件大多發生在初次給藥。變態反應包括過敏反應,可在中止最初抗過敏治療後的數日內復發。對PEG-rhG-CSF發生嚴重過敏反應的患者應長期停止用PEG-rhG-CSF。對PEG-rhG-CSF和重組人粒細胞刺激因子(rhG-CSF)有嚴重過敏反應病史的患者不得給予PEG-rhG-CSF。
4 鐮狀細胞病患者使用
鐮狀細胞病患者使用PEG-rhG-CSF後可能發生鐮狀細胞危象。鐮狀細胞病患者在使用rhG-CSF (PEG化重組人粒細胞刺激因子的母體化合物)後可發生嚴重的甚至致命的鐮狀細胞危象。
5 對腫瘤惡性細胞生長刺激效應的潛在性
在腫瘤細胞系中發現與PEG-rhG-CSF和rhG-CSF作用的重組人粒細胞刺激因子受體,PEG-rhG-CSF作為任何類型腫瘤的生長因子的可能性不能被排除,包括PEG-rhG-CSF未被批准套用的髓性惡性腫瘤和脊髓發育不良。

不良反應

以下幾項嚴重不良反應PEG-rhG-CSF見警告與注意項:脾破裂;急性呼吸窘迫綜合症;嚴重變態反應;在鐮狀細胞病患者使用;對腫瘤惡性細胞生長刺激效應的潛在性。
其他不良反應:
1.肌肉骨骼系統:骨痛、關節痛及肌肉酸痛較為常見,一般持續1-7天,嚴重程度多為輕度。
2.消化系統:偶有血丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶升高,發生率低於10%。
3.泌尿系統:極少有血肌酐、尿素氮的輕度升高。
4.其他系統:偶有患者出現乏力、發熱、頭暈、心悸、失眠、注射部位紅腫硬結及注射部位疼痛。
5.免疫原性:象所有的治療性蛋白一樣,PEG-rhG-CSF具有潛在的免疫原性。對本品抗體的檢測在後續研究中進行。

禁忌

對PEG-rhG-CSF、rhG-CSF及對大腸桿菌表達的其它製劑過敏者禁用。嚴重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用。

注意事項

1、本品應在化療藥物給藥結束48小時後使用。
2、使用本品過程中應每周監測血常規2次,特別是中性粒細胞數目變化的情況。
3、長期使用本品的安全有效性尚未建立。
4、若出現過敏反應,可表現為皮疹、蕁麻疹,需對症治療,若重複使用本品,過敏症狀仍然出現,提示本品與過敏反應有因果關係,建議不應再次使用本品。
5、本品不可在間隔14天內及細胞毒化療後24小時使用,因為這有潛在的可能會降低快速分泌的骨髓瘤細胞對細胞毒化療的敏感性。
6、本品僅供在醫生指導下使用。

藥物相互作用

目前還沒有進行本品和其他藥物之間相互作用的正式研究。但是金屬鋰可能對嗜中性白細胞的釋放有一定的促進作用,接受鋰和本品治療的病人需要更為頻繁地檢測中性粒細胞的數量。
生長因子治療使骨髓造血活力增加,從而導致骨顯像變化一過性陽性,當解釋骨顯像原因可考慮以上結果。

藥物過量

單次或多次安全給藥的最大劑量尚未確定。4位患有非小細胞肺癌的病人單次使用本品200 mg /kg皮下注射,沒有嚴重的不良反應發生,出現中性粒細胞平均最大值為18.92×10^9/L,相應的白細胞平均最大值為22.04×10^9/L。中性粒細胞最大值為38.51×10^9/L,相應的外周細胞最大值為42.3×10^9/L。

藥理毒理

本品的作用機理是粒細胞刺激因子與造血細胞的表面受體結合從而刺激增生和阻止功能活化細胞增生,受體結合機制及中性粒細胞功能的研究表明:PEG-rhG-CSF和rhG-CSF具有相同的作用機制。與rhG-CSF相比,PEG-rhG-CSF能降低血漿清除率,延長半衰期。
動物急性毒性試驗選擇小鼠和大鼠進行。臨床成人PEG-rhG-CSF使用劑量為100 μg/kg體重為基數,相當於小鼠劑量為1230 μg/kg,大鼠劑量為620 μg/kg。以最大允許容量,對20隻小鼠一次性尾靜脈注射PEG-rhG-CSF 3750 μg/kg,相當於臨床成人用量的3倍,PEG-rhG-CSF經大鼠尾靜脈給藥其最大耐受量為2250 μg/kg,相當於臨床成人用量的4倍,結果表明耐受性良好。動物長期(重複給藥)毒性研究,在Wistar大鼠和Beagle犬上進行。給藥時間均為連續用藥56天,另加21天恢復性觀察期。試驗設計了3個PEG-rhG-CSF劑量組和一個對照組。Wistar大鼠長期毒性試驗的三個劑量分別為80 μg/kg/day, 480 μg/kg/day和790μ g/kg/day, 分別相當於人臨床使用劑量的0.13倍、0.8倍和1.3倍。Beagle犬長毒試驗中給予PEG-rhG-CSF的3個劑量分別為30 μg/kg/day, 110 μg/kg/day和280 μg/kg/day,分別為人臨床使用劑量的0.17倍、0.6倍和1.52倍。結果顯示:在Wistar大鼠和Beagle犬兩種動物56天試驗期和21天恢復性觀察期間,各項檢查指標及組織病理學均未見由於藥物引起的異常改變,且均未發現延遲性毒性反應。主要的發現為中性粒細胞增多症及髓外造血活躍的組織病理改變,尤其在中劑量和高劑量明顯,且絕大多數指標在停藥後恢復,而無延遲性毒性反應。遺傳毒性研究如Ames試驗、CHL染色體畸變分析及小鼠骨髓微核試驗和生殖毒性研究以及免疫毒性和/或免疫原性研究均無明顯陽性發現。未見其它更高劑量用藥的動物安全性數據。

石藥津優力上市

3月17日,由石藥集團有限公司研發的我國第一個長效重組人粒細胞集落刺激因子注射液(商品名:津優力®)獲得國家食品藥品監督管理局批准正式上市。國家“重大新藥創製”專項技術總師桑國衛副委員長及重大專項相關領導、我國著名腫瘤內科專家、中國工程院院士、廣州南洋腫瘤醫院名譽院長孫燕院士等專家以及石藥集團董事長蔡東晨等出席了會議。
據孫燕院士介紹,骨髓抑制是腫瘤化療最主要的不良反應,也是限制劑量提高的主要原因,集落刺激因子G-CSF的上市解決了這個難題,可以給病人更高的劑量做化療,使得白細胞迅速恢復,同時也可以預防套用。但G-CSF的常規劑型需要多次注射,使用不便。石藥集團研製的長效的G-CSF,經過臨床實驗獲得了國家藥監局批准上市,是一件非常重要的事,是腫瘤治療非常重要的一個輔助藥物,提高了病人的依從性,方便使用。中國醫學科學院腫瘤醫院副院長、內科主任石遠凱教授說:“這個產品從2002年拿到臨床試驗批文,到今天上市,歷經了十年時間,臨床專家、研發人員付出了大量心血。”
臨床亟需長效升白製劑
中性粒細胞(ANC)減少症是大多數化療中最常見也是最嚴重的一種併發症。它可增加患者感染的危險性,導致化療劑量減少、時間延誤。研究顯示,約25%~40%接受常規化療的患者會出現中性粒細胞減少性發熱(FN);當ANC<1500/mm3時,感染危險性增加;當ANC<500/mm3時,嚴重感染危險性明顯增加;當ANC<100/mm3時,10%~20%甚至可能更多的患者會發生菌血症。
石遠凱教授介紹說,近20年來,重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)是防治化療引起的中性粒細胞減少的必備有效藥物之一。1992年,國外首次上市rhG-CSF,我國則於1997年批准上市。rhG-CSF可特異性地刺激粒系祖細胞向中性粒細胞增殖分化,並維持其功能和存活,其療效確定、安全性好。但是,它的缺陷是半衰期短,需每日注射才能維持有效的血藥濃度,導致患者治療費用高、依從性差。因此,如何在達到相同療效的基礎上,減少患者注射藥物次數,讓他們在比較安全、減少痛苦的情況下接受化療,一直是臨床關注的重點問題。
津優力破繭而出
1997年,科研人員廣泛徵求權威專家意見,參考了大量國際臨床試驗研究數據,並結合對中國患者使用rhG-CSF的臨床經驗,啟動了長效rhG-CSF相關研究課題。
津優力是由一個20KDa的PEG分子選擇性地與rhG-CSF蛋白質N末端定點交聯而成。PEG分子沒有毒性和免疫原性,並可被肌體安全清除,而經過PEG化蛋白修飾的rhG-CSF,其血漿半衰期延長至47小時;藥物的免疫原性和抗原性降低;藥物溶解性增加、生物利用度提高;製劑穩定性增強,因而具有長效製劑的套用潛力。大量臨床研究結果顯示,一個化療周期注射一次津優力與多次注射rhG-CSF,在預防粒細胞減少上療效相同,其不良反應明顯少與rhG-CSF。
石遠凱教授解釋說,PEG-rhG-CSF(津優力)最大的特點就是“安全”,這主要得益於其血藥濃度的“自我調節”(Self-regulation)作用。與rhG-CSF主要由腎小球濾過清除不同,津優力的受體表達於早期粒細胞和成熟粒細胞的表面,其在體內與細胞表面的受體結合後經細胞吞噬作用被介導清除。且隨著外周血中ANC的升高,其血漿濃度明顯下降。因此,即使臨床給藥量相對較高,也是相對安全的。這也有助於臨床簡化化療劑量的計算工作。
值得關注的是,津優力每個化療周期只需用藥一次,可避免反覆注射G-CSF帶來的痛苦,以及長時間醫患接觸帶來的感染可能;其升白作用更平穩,可避免每兩天檢查血常規的次數,並使多周期標準化療方案成為可能,從而提高化療的療效。同時,也減少住院時間、提高醫院病床周轉,使患者門診化療成為可能。
石藥集團董事長蔡東晨說:“我國重大疾病及常見病發病率較高,對有效防治藥物的需求十分迫切。然而,由於大量新藥依賴進口,藥物價格居高不下。十一五期間,石藥集團承擔了科技部重大新藥創製專項,共研發完成40種新藥,其中5種已經上市。預計十二五期間,石藥將上市12種新藥。津優力經國家食品藥品監管局、藥審中心多次嚴格審查,終於成功上市,從而打破了國外製藥企業的壟斷局面,將讓廣大患者受益。”
據了解,近年來,重組人粒細胞刺激因子市場需求年均增速在18%左右。2002年,美國安進公司研發的PEG-G-CSF注射液“Neulasta”獲FDA批准上市,當年銷售額達4.64億美元,2003年達12.6億美元,2010年高達30億美元。而津優力的臨床試驗結果表明該產品使用方便,安全有效,長效持久,並且為國內首個長效升白藥,市場前景看好石藥上市長效重組人粒細胞集落刺激因子津優力。

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