槭糖尿病

槭糖尿病 maple syrup urine disease

又稱支鏈-α-酮酸尿。

支鏈胺基酸（纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸）先天性代謝異常所引起的症狀，是一種常染色體隱性遺傳病由於分支酮酸脫羥酶的先天性缺陷，致使分支胺基酸分解代謝受阻，因患兒尿液中排出大量α-酮-β-甲基戊酸故帶有楓糖漿的香甜氣味而得名是由於生後不久即發生吸乳困難、呼吸不整、四肢硬直、痙攣，如不治療數月內即行死亡。

發病原因

本病屬常染色體隱性遺傳病分支酮酸脫羥酶缺陷致使分支胺基酸分解代謝受阻

發病機制

支鏈-α-酮酸脫氫酶缺失，導致體內支鏈-α-酮酸在體內蓄積產生的毒性反應。常染色體隱形遺傳。

支鏈胺基酸在氨基轉移後所形成的α-支鏈酮酸（KICKMVKⅣ）必須由線粒體中的支鏈α-酮酸脫氫酶進一步催化脫羧該酶是一個複合酶系統（BCKAD complex）由脫羧酶（E1包括E1αE1β兩個亞單位）二氫硫辛醯胺醯基轉移（dihydrolipoyltransacetylaseE2）和二氫硫辛醯胺醯基脫氫酶（dihydrolipoyldehydrogenaseE3）等4部分組成它們的編碼基因分別位於19q13.1-q13.26p21-p221p2l-31和7q3l；其中E3還是人體內丙酮酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶的組成部分這一酶系統還需焦磷酸硫胺作為輔酶參與作用任一上列基因的突變均會導致這一酶複合體的缺陷造成各種不同類型的槭糖尿症

分支酮酸脫羥酶缺陷致使其相應酮酸不能進行氧化脫羧滯留體內並隨尿排出產生特殊氣味支鏈胺基酸代謝障礙使患兒神經系統中支鏈胺基酸增高；谷氨酸谷氨醯胺和γ-氨基丁酸等明顯下降；髓質脂類如腦苷脂蛋白脂質和硫酸腦苷脂等不足據認為分支胺基酸及酮酸衍生物在體內蓄積對腦有毒性作用如抑制髓鞘生成干擾腦內蛋白合成抑制神經遞質功能和酶的活性等使發育中的腦組織受到嚴重損傷除典型遺傳缺陷外尚有3種變異型造成的患兒腦白質發生海綿狀變化和髓鞘形成障礙以大腦半球胼胝體齒狀核周圍和錐體束等處最為顯著；由於急性代謝紊亂導致死亡的患兒大都有腦水腫發生。

症狀

MSUD由新陳代謝的酵素的缺乏造成 branched-chain αketo酸脫氫酶 (BCKDH）缺乏，導致積累 branched-chain胺基酸 （白氨酸，異白氨酸和 纈氨酸）和他們的毒性代謝產物在血液中積累，並從尿液排出。

嬰兒出生時似乎健康，但排出的尿會散發蜂蜜的氣味。如果不及時治療，患者的神經系統會遭受嚴重損傷，最終喪命。

疾病早期，患兒的症狀包括嘔吐，失水，慵倦，肌張力減退，酮酸中毒和神經衰弱。

表現和診斷

本症分為5型

⒈典型槭糖尿病 本型是最常見最嚴重的一型其支鏈α-酮酸脫氫酶活力低於正常兒的2%生後第4～7天逐漸呈現嗜睡不寧哺乳困難體重下降等症狀；肌張力減低和增高交替出現常見去大腦樣痙攣性癱瘓驚厥和昏迷等病情進展迅速患兒尿液有楓糖漿味；部分患兒可伴有低血糖酮酸中毒前囟飽滿等多數患兒於生後數月內死於反覆發作的代謝紊亂或神經功能障礙少數存活者亦都有智慧型落後痙攣性癱瘓皮質盲等神經系統傷殘

⒉輕（或中間）型 酶活力約為正常人的3%～30%血中支鏈胺基酸和支鏈酮酸僅輕度增高；尿液有過量支鏈酮酸排出少數可有酮症酸中毒等急性代謝紊亂情況發生；本型與硫胺有效型不易鑑別臨床可套用治療試驗協助診斷

⒊間歇型 酶活力約為正常人的5%～20%患兒平素無症狀體格和智慧型發育正常通常在嬰兒晚期或兒童期發病亦有遲至成人期發病者大多由於感染手術攝入高蛋白飲食等因素誘發發作時出現嗜睡共濟失調行為改變步態不穩重症可有驚厥昏迷甚至死亡尿液呈現楓糖漿味患兒在發作間期血尿生化檢查正常少數有智慧型低下

⒋硫胺有效型 酶活力約為正常人的30%～40%其臨床表現與中間型患兒類似使用硫胺（維生素B1）治療可使患兒臨床症狀好轉血尿生化改變恢復正常劑量一般100～500mg/d同時限制每天蛋白質攝入量

⒌二氫硫辛醯胺醯基脫氫酶（E3）缺乏型 罕見臨床表現類似中間型但由於E3亞單位的缺陷患兒除支鏈α-酮酸脫氫酶活力低下外其丙酮酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶功能亦受損故伴有嚴重乳酸酸中毒一般在出生數月發病逐漸出現進行性的神經系統症狀如肌張力減低運動障礙發育遲滯等尿液中大量排出乳酸丙酮酸α-酮戊二酸α-羥基異戊酸和α-羥基酮戊二酸等；由於丙酮酸的大量累積血中丙氨酸濃度亦增高

當臨床症狀提示本病時需做實驗室檢查確定診斷尿中分支酮酸的過篩檢查可用三氯化鐵試驗（綠灰色為陽性）和二硝基苯肼試驗（黃色沉澱為陽性）檢查血和尿中分支胺基酸增多可用紙層析或柱層析法測定酮酸可用薄層層析法或氣相色譜法測定酶活性的測定可用白細胞或皮膚成纖維細胞典型病例不能將14C標記的亮氨酸變為14CO2酶活性為正常的0～2%間歇型為8%～16%輕型介於兩者之間B1有效型為正常的25%以上雜合子的酶活性為正常的50%用經培養的羊水細胞測定酶活性可做出產前診斷

檢查

⒈新生兒期篩查 大多套用Guthrie細菌生長抑制法篩查本病當血中亮氨酸濃度>4mg/dl（305µmol/L）時應進一步檢測尿中支鏈酮酸排出量

⒉生化檢測 對臨床擬診患兒應進行電解質和血氣分析如有代謝性酸中毒和陰離子間隙增寬應進行血和尿液的胺基酸和有機酸分析部分患兒在急性期可有低血糖

⒊胺基酸和有機酸分析 套用GC-MS對患兒的血尿或腦脊液中胺基酸和有機酸的定量檢測可確診：

⑴血中支鏈胺基酸和支鏈有機酸水平增高

⑵在急性期血中α-酮異戊酸濃度增高尿液中α-羥異戊酸增高

⑶血中可檢出本病特有的L-別異亮氨酸（L-alloisoleucine)

⒋酶學檢測 可檢測培養的成纖維細胞淋巴母細胞支鏈酮酸脫氫酶複合體的活力

⒌DNA分析 對已知突變類型的家庭成員可用PCR擴增DNA後用標記的寡核苷酸探針檢測

智力檢查水平降低腦電圖檢查可見異常腦波形腦CT檢查可發現急性代謝紊亂所致腦水腫等

疾病診別

患兒出現神經系統症狀應注意與其他中樞神經系統疾病相鑑別，患兒尿及汗液有楓糖樣氣味和實驗室檢查有助鑑別。

並發疾病

發生痙攣性癱瘓、驚厥和昏迷，可伴有低血糖酸中毒、智慧型落後共濟失調、運動障礙、發育遲滯、行為改變等

治療

(一）治療 　⒈飲食治療應儘早開始，終身堅持，若在嚴重神經系統症候出現前（生後1周以內）開始，可望達到正常發育，食物中支鏈胺基酸的攝入量必須限制，以使血中支鏈胺基酸濃度能維持在正常範圍內為準，由於高亮氨酸血症對神經系統的損傷最大，且自然食物中的3種支鏈胺基酸含量以亮氨酸為最高，因此一般推薦每天攝入含亮氨酸300～600mg的蛋白質，通常僅給予推薦量的1/2～2/3，應每周進行血胺基酸分析，進行調整如亮異亮氨酸攝入量，限制過度則會產生皮膚損害，如口周乳頭狀紅疹或類似腸原性肢端皮炎和尿布皮炎表現的皮膚損傷等。

⒉急性代謝危象的治療， MSUD急性代謝失調導致血中支鏈胺基酸，及其酮酸大量累積，重度酮症酸中毒和神經系統功能迅速衰退，必須採取積極措施以挽救患兒生命。治療原則是：迅速減少體內累積的毒性代謝產物；提供足夠的營養物質；促進機體的合成代謝，抑制分解代謝，

可採用的措施：

⑴腹膜或血液透析

⑵全靜脈營養：可用去除支鏈胺基酸的標準全靜脈營養液

⑶胰島素：用胰島素0.3～0.4U/kg和葡萄糖26g/kg治療需持續數天以使血支鏈胺基酸及其酮酸保持在低水平

⑷基因重組生長激素（r-hGH）：皮下注射可減少組織蛋白分解

⒊其他藥物治療 對維生素B1（硫胺素）有效型可給予維生素B1 10～1000mg/d

⒋肝移植 典型MSUD患兒一經確診即可考慮肝移植術後很快見效生化代謝恢復正常

（二）預後

分支胺基酸低的飲食已被成功地用於終止典型槭糖尿病病人疾病的發展但是開始治療前已造成的不同程度中樞神經系統損害可能持續

預防

避免近親婚配，酶活性的測定可用白細胞或皮膚成纖維細胞，典型病例不能將14C標記的亮氨酸變為14CO2，酶活性為正常的0～2%間歇型為8%～16%，輕型介於兩者之間，B1有效型為正常的25%，以上雜合子的酶活性為正常的50%，用經培養的羊水細胞測定酶活性可做出產前診斷，必要時終止妊娠。