新型非甾體類AR拮抗劑的設計合成及生物活性評價

《新型非甾體類AR拮抗劑的設計合成及生物活性評價》是依託山東大學，由趙桂森擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：新型非甾體類AR拮抗劑的設計合成及生物活性評價
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：趙桂森
• 依託單位：山東大學

中文摘要

1.研究內容：以雄激素受體（Androgen Receptor,AR）為靶標，設計合成系列新穎的非甾體類AR拮抗劑，測定化合物對AR的相對親和力、對AR的激動和拮抗作用以及對前列腺癌細胞的生長抑制作用，探討構效關係，通過測定化合物對激素依賴型和激素非依賴型以及AR高表達前列腺癌細胞的生長抑制作用，篩選對去勢抵抗型前列腺癌有潛在活性的AR拮抗劑。2.研究意義：AR的擴增及突變是前列腺癌發生和發展的基本特徵及根本動力，激素依賴型及激素非依賴型前列腺癌的發生、發展都依賴於AR的激活，因此，以AR為靶標，研究開發新型的非甾體類 AR 拮抗劑，發現對野生型和突變型AR均具有高親和力的AR拮抗劑，具有重要的臨床意義。

結題摘要

雄激素受體（Androgen Receptor, AR）是雄激素受體信號通路的關鍵調節因子，也是前列腺癌及去勢抵抗型前列腺癌（Castration resistant prostate cancer，CRPC）發生和發展的關鍵驅動因子，因此，AR是研究開發抗前列腺癌藥物的重要靶點。MDV3100（Enzalutamide）是第二代AR拮抗劑，用於治療CRCP。本項目以AR為靶點，利用me-too藥物開發策略設計合成了乙內醯硫脲系列化合物；採用基於藥效團和分子對接的虛擬篩選策略結合活性評價，發現了骨架結構全新的先導化合物T3，對T3進行結構修飾設計合成了三個系列吡唑類化合物；測定所合成目標化合物對前列腺癌細胞生長抑制活性、前列腺特異性抗原（Prostate specific antigen，PSA）表達抑制活性，AR拮抗活性，結果表明，乙內醯硫脲類化合物5j和5t對AR拮抗活性（IC50分別為13 nM和10 nM）優於MDV3100（IC50 = 137 nM），對前列腺癌LNCaP細胞生長抑制活性（GI50分別為5.8 μM和1.8 μM）亦明顯優於MDV3100（ GI50 = 23.5 μM），對PSA抑制率與MDV3100相當。1-甲基吡唑-5-甲醯胺類化合物JL20對LNCaP細胞生長抑制活性（GI50 = 7.7 μM）較MDV3100（GI50 = 23.5 μM）提高了3倍，對PSA抑制率與MDV3100相當。5-甲基-1,3-二取代吡唑類化合物A14表現出了較強的AR拮抗活性和LNCaP細胞生長抑制活性。3-(4-氟苯基)-1H-吡唑類化合物10d和10e對前列腺癌LNCaP細胞生長抑制活性（GI50分別為28 μM和18 μM）優於MDV3100 （GI50 = 32 μM）。通過螢光素酶報告基因實驗測定了化合物10d和10e的AR拮抗活性，結果表明，化合物10d和10e對AR拮抗活性與陽性對照藥MDV3100相當。總之，化合物5j，5t，A14，10d和10e表現出了良好的對雄激素受體的拮抗活性、對前列腺特異性抗原表達抑制活性和對前列腺癌細胞（LNCaP）的生長抑制活性，值得進行進一步的結構最佳化和深入的臨床前研究。