恩曲利替片（恩曲他濱/利匹韋林/富馬酸替諾福韋酯），作為一個完整方案，適用於治療HIV-1 RNA水平≤100,000拷貝/mL的初治成人HIV-1感染的患者。 初治成人患者在開始本品治療時應考慮以下幾點： ● 與基線HIV-1 RNA水平≤100,000拷貝/mL的患者相比，基線HIV-1 RNA >100,000拷貝/mL的患者接受利匹韋林治療後出現病毒學失敗者（HIV-1 RNA≥50拷貝/mL）更多（參見【臨床試驗】）。 ● 無論基線HIV-1 RNA水平如何，與基線CD4+細胞計數≥200個/mm3的患者 相比，CD4+細胞計數< 200個/mm3的患者接受利匹韋林治療後出現病毒學失敗者更多（參見【臨床試驗】）。 ● 利匹韋林治療患者的病毒學失敗率造成了總體治療耐藥率高於依非韋倫並 與非核苷類反轉錄酶抑制劑（NNRTI）藥物交叉耐藥（參見【藥理毒理】）。 ● 利匹韋林治療患者出現富馬酸替諾福韋酯和拉米夫定/恩曲他濱相關耐藥的人數多於依非韋倫治療患者（參見【藥理毒理】）。 本品不建議用於18歲以下患者（參見【藥代動力學】）。
警示語：,成份：,性狀：,適應症：,規格：,用法用量：,不良反應：,禁忌：,注意事項：,孕婦及哺乳期婦女用藥：,兒童用藥：,老年用藥：,藥物相互作用：,藥物過量：,藥理毒理：,藥代動力學：,貯藏：,包裝：,
警示語：
警告：乳酸酸中毒/重度脂肪性肝腫大和治療後B型肝炎急性加重 包括本品的組分富馬酸替諾福韋酯在內的核苷類似物與其他抗反轉錄病毒藥物聯用曾經報告過乳酸酸中毒和重度脂肪性肝腫大，其中包括致死性病例（參見【注意事項】）。 本品沒有被批准用於治療慢性B型肝炎（HBV）感染，尚未在合併感染HIV-1和HBV的患者中確定本品的安全性和有效性。曾經報告過合併感染HIV-1和HBV的患者在停用本品的二個組份恩曲他濱或富馬酸替諾福韋酯後B型肝炎重度急性加重。應通過臨床和實驗室隨訪密切監測這些合併感染HIV-1和HBV及停用本品後的上述患者的肝功能至少幾個月時間。如合適，可能需要開始抗B型肝炎治療（參見【注意事項】）。
成份：
本品為複方製劑，每片200mg恩曲他濱、27.5mg鹽酸利匹韋林（相當於25mg利匹韋林）和300mg富馬酸替諾福韋酯。
活性成份： 恩曲他濱 化學名稱： 5-氟-1-[(2R,5S)-2-羥甲基-1,3-氧硫環-5醯]胞嘧啶
化學結構式：
活性成份： 恩曲他濱 化學名稱： 5-氟-1-[(2R,5S)-2-羥甲基-1,3-氧硫環-5醯]胞嘧啶
化學結構式：
分子式： C8H10FN3O3S 分子量： 247.24
活性成份： 鹽酸利匹韋林 化學名稱： 4-[[4-[[4-[(E)-2氰基乙烯基]-2,6-二甲基苯基]氨基]-2嘧啶基]氨基]苄腈鹽酸鹽
化學結構式：
活性成份： 鹽酸利匹韋林 化學名稱： 4-[[4-[[4-[(E)-2氰基乙烯基]-2,6-二甲基苯基]氨基]-2嘧啶基]氨基]苄腈鹽酸鹽
化學結構式：
分子式： C22H18N6HCl 分子量： 402.88（366.42 + 36.46）
活性成份： 富馬酸替諾福韋酯 化學名稱： (R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(異丙氧羰基氧甲基)酯富馬酸鹽（1:1）
化學結構式：
活性成份： 富馬酸替諾福韋酯 化學名稱： (R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(異丙氧羰基氧甲基)酯富馬酸鹽（1:1）
化學結構式：
分子式： C23H34N5O14P 分子量： 635.52
性狀：
本品為薄膜衣片，除去包衣後顯白色。
適應症：
恩曲利替片（恩曲他濱/利匹韋林/富馬酸替諾福韋酯）作為一個完整方案，適用於治療HIV-1 RNA水平≤100,000拷貝/mL的初治成人HIV-1感染的患者。 初治成人患者在開始本品治療時應考慮以下幾點： ● 與基線HIV-1 RNA水平≤100,000拷貝/mL的患者相比，基線HIV-1 RNA >100,000拷貝/mL的患者接受利匹韋林治療後出現病毒學失敗者（HIV-1 RNA≥50拷貝/mL）更多（參見【臨床試驗】）。 ● 無論基線HIV-1 RNA水平如何，與基線CD4+細胞計數≥200個/mm3的患者 相比，CD4+細胞計數< 200個/mm3的患者接受利匹韋林治療後出現病毒學失敗者更多（參見【臨床試驗】）。 ● 利匹韋林治療患者的病毒學失敗率造成了總體治療耐藥率高於依非韋倫並 與非核苷類反轉錄酶抑制劑（NNRTI）藥物交叉耐藥（參見【藥理毒理】）。 ● 利匹韋林治療患者出現富馬酸替諾福韋酯和拉米夫定/
恩曲他濱相關耐藥的人數多於依非韋倫治療患者（參見【藥理毒理】）。 本品不建議用於18歲以下患者（參見【藥代動力學】）。
恩曲他濱相關耐藥的人數多於依非韋倫治療患者（參見【藥理毒理】）。 本品不建議用於18歲以下患者（參見【藥代動力學】）。
規格：
本品為片劑。每片含200 mg恩曲他濱、27.5 mg鹽酸利匹韋林（相當於25 mg利匹韋林）和300 mg富馬酸替諾福韋酯（相當於245 mg替諾福韋酯）。
用法用量：
成人患者 本品建議使用劑量為每日1次、每次1片，餐中口服（參見【藥代動力學】）。 腎臟損傷患者 由於本品是一個固定劑量複方，故不應將本品給予需要劑量調整的患者，如有中度、重度腎功能損傷（肌酐清除率估計值低於50 mL/min）（參見【注意事項】、【藥代動力學】）。 與利福布丁同時給藥 如本品與利福布丁同時給藥，建議服用本品時每日額外服用一片25 mg利匹韋林（恩臨®），與餐同服（參見【藥物相互作用】、【藥代動力學】）。 肝臟損傷患者 有輕度（Child-Pugh A級）或中度（Child-Pugh B級）肝功能損傷的患者不需要調整本品的劑量。尚未在重度肝功能損傷患者中對本品進行研究（Child-Pugh C級）（參見【藥代動力學】）。
不良反應：
在說明書的其他章節討論了以下藥物不良反應：
● 乳酸酸中毒/重度脂肪性肝腫大（參見【警示語】、【注意事項】）
● B型肝炎嚴重急性發作（參見【警示語】、【注意事項】）
● 皮膚反應和超敏反應（參見【注意事項】）
● 新發生或加重的腎功能損傷（參見【注意事項】）
● 抑鬱類疾病（參見【注意事項】）
● 肝臟毒性（參見【注意事項】）
● 富馬酸替諾福韋酯對骨骼的影響
● 免疫重建炎性綜合徵（參見【注意事項】） 來自臨床試驗的不良反應
由於臨床試驗的條件各異，故在一項藥物臨床試驗中觀察到的不良反應發生率不能直接與其他藥物臨床試驗的發生率相比較，不能反映在臨床實踐中觀察到的發生率。
研究 C209 和 C215 治療後出現的藥物不良反應：利匹韋林與其他抗反轉錄病毒藥物聯用的安全性評估是基於使用抗反轉錄病毒藥物初次進行治療的 HIV-1 感染成人受試者的 3 期試驗 TMC278-C209（ECHO）和 TMC278-C215（THRIVE）中 1368 名受試者的第 96 周合併數據。利匹韋林組總共有 686 名受試者，接受了利匹韋林聯合其他抗反轉錄病毒藥物的背景治療，其中多數（N = 550）接受了恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯作為背景方案。依非韋倫對照組 682 名受試者，其中 546 人接受了恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯作為背景方案（參見【臨床試驗】）。
任一治療組暴露時間的中位值為 104 周。
接受利匹韋林或依非韋倫聯合背景治療方案恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯治療受試者第 96 周觀察到的藥物不良反應（ADR）見表 1 所示。第 48 周至 96 周之間沒有發現新的不良反應類型。在這一亞組受試者中觀察到的藥物不良反應基本與參加這些研究的總體患者人群的結果一致（參見利匹韋林的處方信息）。
不考慮嚴重程度，因 ADR 而中止利匹韋林或依非韋倫+恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯治療的受試者比例分別為 2%和 5%。最常見的導致中止治療的 ADRs 為精神類疾病：利匹韋林+恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯組有 9 人（1.6%），依非韋倫+恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯組有 12 人（2.2%）。皮疹導致利匹韋林+恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯組的 1 名（0.2%）受試者和依非韋倫+恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯組的 10 名（1.8%）受試者中止治療。
常見藥物不良反應
至少有 2%成人受試者報告的≥中度（≥2 級）利匹韋林或依非韋倫臨床 ADRs
見表 1 所示。
表1：在研究C209和C215中報告的發生率≥2%的部分不良反應*（2 – 4級）（96周分析）
*基於經評估與研究藥物有關的所有2 – 4級治療後出現的不良事件計算不良反應發生率。
† 包括報告為抑鬱情緒、抑鬱、煩躁不安、重度抑鬱、情緒改變、消極想法、自殺企圖、自殺意念。
利匹韋林：在研究C209和C215中接受利匹韋林加任何允許的背景方案治療的 受試者中報告的中度及以上（≥2級）的不良反應包括（發生率≤2%，按身體系統分組）：嘔吐、腹瀉、腹部不適、腹痛、疲乏、膽囊炎、膽結石、食慾下降、嗜睡、睡眠障礙、焦慮、膜性腎小球腎炎、系膜增生性腎小球腎炎和腎結石。
恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯：在恩曲他濱或富馬酸替諾福韋酯與其他抗反 轉錄病毒藥物聯用的臨床試驗中觀察到了以下不良反應：
在恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯與另一種抗反轉錄病毒藥物聯用的3期臨床試驗中，至少在10%初治成人受試者中發生的最常見不良反應為腹瀉、噁心、疲乏、頭痛、頭暈、抑鬱、失眠、做夢異常和皮疹。另外，在臨床試驗中接受恩曲他濱或富馬酸替諾福韋酯與另一種抗反轉錄病毒藥物聯用的初治或已治療受試者中，至少有5%發生的不良反應包括腹痛、消化不良、嘔吐、發熱、疼痛、鼻咽炎、肺炎、鼻竇炎、上呼吸道感染、關節痛、背痛、肌痛、感覺錯亂、周圍神經病變（包括周圍神經炎和神經病變）、焦慮、咳嗽增多和鼻炎。
曾經報告皮膚顏色改變在恩曲他濱治療受試者中的發生率較高；表現為手掌和/或足底色素沉著過度，一般為輕度和無症狀性。機制和臨床意義不清。
實驗室異常：在研究C209和C215中接受利匹韋林+恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯或依非韋倫+恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯治療的受試者中，出現關注的給藥後實驗室檢查異常（1 – 4級）的受試者比例，按毒性最高級別計，參見表2所示。表2：在研究C209和C215中報告的部分治療後實驗室檢查異常（1 – 4級）（96周分析）
N ：每個治療組的受試者人數。
DAIDS：愛滋病處。
備註：根據在ITT人群中接受恩曲他濱+富馬酸替諾福韋酯作為背景治療方案的受試者人數計算百分比。
* ULN = 正常值上限。
恩曲他濱或富馬酸替諾福韋酯：在其他臨床試驗中接受恩曲他濱或富馬酸替 諾福韋酯與另一種抗反轉錄病毒藥物聯用的受試者曾經報告了以下實驗室異常：
3 級或 4 級胰澱粉酶升高（>2.0 x ULN）、血清澱粉酶升高（>175 U/L）、脂肪酶升高（>3.0 x ULN）、鹼性磷酸酶升高（>550 U/L）、血糖升高或降低（<40 或>250 mg/dL）、尿糖升高（≥3+）、肌酸激酶升高（M: >990 U/L; F: >845 U/L）、中性粒細胞減少（<750/mm3）和血尿（>75 RBC/HPF）。
腎上腺功能
在合併 3 期試驗 C209 和 C215 中接受利匹韋林加任何允許的背景方案治療的受試者中（N=686），利匹韋林組第 96 周的基礎皮質醇較基線平均改變數為
-19.1（95% CI: -30.9; -7.4）nmol/L，依非韋倫組為-0.6（95% CI: -13.3;12.2）nmol/L。在第 96 周，利匹韋林組的 ACTH 刺激皮質醇水平較基線平均改變數（+18.4± 8.36 nmol/L）低於依非韋倫組（+54.1± 7.24 nmol/L ）。第 96 周的基礎和 ACTH 刺激皮質醇平均值均在正常範圍內。總體上，沒有嚴重不良事件、死亡或明確因腎上
腺功能不全導致治療中止。不同 N(t)RTIs 對腎上腺功能的作用基本相同。
血清肌酐
在合併 3 期試驗 C209 和 C215 中接受利匹韋林加任何允許的背景方案治療的受試者中（N=686），經過 96 周利匹韋林治療，血清肌酐升高幅度小。多數升
高均發生在治療的前 4 周，至第 96 周平均升高 0.1 mg/天（範圍：-0.3 mg/dL - 0.6
mg/dL）。在入組試驗的中重度腎功能損傷受試者中，血清肌酐升高幅度與正常腎功能受試者相似。這些改變無臨床意義，沒有受試者因血清肌酐升高中止治療。不同背景 N(t)RTIs 的肌酐升高情況基本相同。
血脂
總膽固醇、LDL 膽固醇和甘油三酯較基線改變數見表 3 所示。
表 3：在研究 C209 和 C215 中報告的血脂檢查結果*
N = 每個治療組的受試者人數。
*在治療期間接受降脂藥治療的受試者除外。
† 較基線改變數為同時有基線和第96周數值的受試者自身較基線改變數的平均值
合併感染乙型和/或C型肝炎病毒的受試者
在研究 C209 和 C215 中，合併感染乙型和/或C型肝炎患者的轉氨酶升高發生率高於未合併感染的利匹韋林治療受試者。依非韋倫組轉氨酶升高情況相同。合併感染受試者的利匹韋林藥代動力學暴露量與未合併感染受試者相同。
上市後經驗
在接受含利匹韋林或富馬酸替諾福韋酯的上市後使用中發現以下不良反應。因為上市後不良反應是樣本量不能確定的人群自發報告的，因此並不總是能可靠估計不良反應的發生頻率或確定與藥物暴露的相關性。
恩曲利替
皮膚及皮下組織類疾病
重症皮膚反應和超敏反應，包括藥物反應伴嗜酸性粒細胞增多症和全身性症狀
（DRESS）
利匹韋林
腎臟及泌尿系統疾病腎病綜合徵。
恩曲他濱
本章節沒有已發現的上市後不良反應。
富馬酸替諾福韋酯
免疫系統疾病
過敏反應，包括血管性水腫。代謝及營養類疾病
乳酸酸中毒、低鉀血症、低磷血症。呼吸系統、胸及縱膈疾病
呼吸困難。胃腸道疾病
胰腺炎、澱粉酶升高、腹痛。肝膽系統疾病
脂肪肝、肝炎、轉氨酶升高（最常見天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶、谷氨醯轉肽酶）。
皮膚及皮下組織疾病皮疹。
肌肉骨骼及結締組織疾病
橫紋肌溶解症、骨軟化（表現為骨痛，可能會導致骨折）、肌肉無力、肌病。腎臟及泌尿系統疾病
急性腎衰、腎衰、急性腎小管壞死、Fanconi 綜合徵、近端腎小管病、間質性腎炎（包括急性病例）、腎源性尿崩、腎功能不全、肌酐升高、蛋白尿、多尿。全身性疾病及給藥部位反應
乏力。
在上述系統器官名稱下列出的以下不良反應可以是近端腎小管病變的結果： 橫紋肌溶解症、骨軟化、低鉀血症、肌無力、肌病和低磷血症。
● 乳酸酸中毒/重度脂肪性肝腫大（參見【警示語】、【注意事項】）
● B型肝炎嚴重急性發作（參見【警示語】、【注意事項】）
● 皮膚反應和超敏反應（參見【注意事項】）
● 新發生或加重的腎功能損傷（參見【注意事項】）
● 抑鬱類疾病（參見【注意事項】）
● 肝臟毒性（參見【注意事項】）
● 富馬酸替諾福韋酯對骨骼的影響
● 免疫重建炎性綜合徵（參見【注意事項】） 來自臨床試驗的不良反應
由於臨床試驗的條件各異，故在一項藥物臨床試驗中觀察到的不良反應發生率不能直接與其他藥物臨床試驗的發生率相比較，不能反映在臨床實踐中觀察到的發生率。
研究 C209 和 C215 治療後出現的藥物不良反應：利匹韋林與其他抗反轉錄病毒藥物聯用的安全性評估是基於使用抗反轉錄病毒藥物初次進行治療的 HIV-1 感染成人受試者的 3 期試驗 TMC278-C209（ECHO）和 TMC278-C215（THRIVE）中 1368 名受試者的第 96 周合併數據。利匹韋林組總共有 686 名受試者，接受了利匹韋林聯合其他抗反轉錄病毒藥物的背景治療，其中多數（N = 550）接受了恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯作為背景方案。依非韋倫對照組 682 名受試者，其中 546 人接受了恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯作為背景方案（參見【臨床試驗】）。
任一治療組暴露時間的中位值為 104 周。
接受利匹韋林或依非韋倫聯合背景治療方案恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯治療受試者第 96 周觀察到的藥物不良反應（ADR）見表 1 所示。第 48 周至 96 周之間沒有發現新的不良反應類型。在這一亞組受試者中觀察到的藥物不良反應基本與參加這些研究的總體患者人群的結果一致（參見利匹韋林的處方信息）。
不考慮嚴重程度，因 ADR 而中止利匹韋林或依非韋倫+恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯治療的受試者比例分別為 2%和 5%。最常見的導致中止治療的 ADRs 為精神類疾病：利匹韋林+恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯組有 9 人（1.6%），依非韋倫+恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯組有 12 人（2.2%）。皮疹導致利匹韋林+恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯組的 1 名（0.2%）受試者和依非韋倫+恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯組的 10 名（1.8%）受試者中止治療。
常見藥物不良反應
至少有 2%成人受試者報告的≥中度（≥2 級）利匹韋林或依非韋倫臨床 ADRs
見表 1 所示。
表1：在研究C209和C215中報告的發生率≥2%的部分不良反應*（2 – 4級）（96周分析）
*基於經評估與研究藥物有關的所有2 – 4級治療後出現的不良事件計算不良反應發生率。
† 包括報告為抑鬱情緒、抑鬱、煩躁不安、重度抑鬱、情緒改變、消極想法、自殺企圖、自殺意念。
利匹韋林：在研究C209和C215中接受利匹韋林加任何允許的背景方案治療的 受試者中報告的中度及以上（≥2級）的不良反應包括（發生率≤2%，按身體系統分組）：嘔吐、腹瀉、腹部不適、腹痛、疲乏、膽囊炎、膽結石、食慾下降、嗜睡、睡眠障礙、焦慮、膜性腎小球腎炎、系膜增生性腎小球腎炎和腎結石。
恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯：在恩曲他濱或富馬酸替諾福韋酯與其他抗反 轉錄病毒藥物聯用的臨床試驗中觀察到了以下不良反應：
在恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯與另一種抗反轉錄病毒藥物聯用的3期臨床試驗中，至少在10%初治成人受試者中發生的最常見不良反應為腹瀉、噁心、疲乏、頭痛、頭暈、抑鬱、失眠、做夢異常和皮疹。另外，在臨床試驗中接受恩曲他濱或富馬酸替諾福韋酯與另一種抗反轉錄病毒藥物聯用的初治或已治療受試者中，至少有5%發生的不良反應包括腹痛、消化不良、嘔吐、發熱、疼痛、鼻咽炎、肺炎、鼻竇炎、上呼吸道感染、關節痛、背痛、肌痛、感覺錯亂、周圍神經病變（包括周圍神經炎和神經病變）、焦慮、咳嗽增多和鼻炎。
曾經報告皮膚顏色改變在恩曲他濱治療受試者中的發生率較高；表現為手掌和/或足底色素沉著過度，一般為輕度和無症狀性。機制和臨床意義不清。
實驗室異常：在研究C209和C215中接受利匹韋林+恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯或依非韋倫+恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯治療的受試者中，出現關注的給藥後實驗室檢查異常（1 – 4級）的受試者比例，按毒性最高級別計，參見表2所示。表2：在研究C209和C215中報告的部分治療後實驗室檢查異常（1 – 4級）（96周分析）
N ：每個治療組的受試者人數。
DAIDS：愛滋病處。
備註：根據在ITT人群中接受恩曲他濱+富馬酸替諾福韋酯作為背景治療方案的受試者人數計算百分比。
* ULN = 正常值上限。
恩曲他濱或富馬酸替諾福韋酯：在其他臨床試驗中接受恩曲他濱或富馬酸替 諾福韋酯與另一種抗反轉錄病毒藥物聯用的受試者曾經報告了以下實驗室異常：
3 級或 4 級胰澱粉酶升高（>2.0 x ULN）、血清澱粉酶升高（>175 U/L）、脂肪酶升高（>3.0 x ULN）、鹼性磷酸酶升高（>550 U/L）、血糖升高或降低（<40 或>250 mg/dL）、尿糖升高（≥3+）、肌酸激酶升高（M: >990 U/L; F: >845 U/L）、中性粒細胞減少（<750/mm3）和血尿（>75 RBC/HPF）。
腎上腺功能
在合併 3 期試驗 C209 和 C215 中接受利匹韋林加任何允許的背景方案治療的受試者中（N=686），利匹韋林組第 96 周的基礎皮質醇較基線平均改變數為
-19.1（95% CI: -30.9; -7.4）nmol/L，依非韋倫組為-0.6（95% CI: -13.3;12.2）nmol/L。在第 96 周，利匹韋林組的 ACTH 刺激皮質醇水平較基線平均改變數（+18.4± 8.36 nmol/L）低於依非韋倫組（+54.1± 7.24 nmol/L ）。第 96 周的基礎和 ACTH 刺激皮質醇平均值均在正常範圍內。總體上，沒有嚴重不良事件、死亡或明確因腎上
腺功能不全導致治療中止。不同 N(t)RTIs 對腎上腺功能的作用基本相同。
血清肌酐
在合併 3 期試驗 C209 和 C215 中接受利匹韋林加任何允許的背景方案治療的受試者中（N=686），經過 96 周利匹韋林治療，血清肌酐升高幅度小。多數升
高均發生在治療的前 4 周，至第 96 周平均升高 0.1 mg/天（範圍：-0.3 mg/dL - 0.6
mg/dL）。在入組試驗的中重度腎功能損傷受試者中，血清肌酐升高幅度與正常腎功能受試者相似。這些改變無臨床意義，沒有受試者因血清肌酐升高中止治療。不同背景 N(t)RTIs 的肌酐升高情況基本相同。
血脂
總膽固醇、LDL 膽固醇和甘油三酯較基線改變數見表 3 所示。
表 3：在研究 C209 和 C215 中報告的血脂檢查結果*
N = 每個治療組的受試者人數。
*在治療期間接受降脂藥治療的受試者除外。
† 較基線改變數為同時有基線和第96周數值的受試者自身較基線改變數的平均值
合併感染乙型和/或C型肝炎病毒的受試者
在研究 C209 和 C215 中，合併感染乙型和/或C型肝炎患者的轉氨酶升高發生率高於未合併感染的利匹韋林治療受試者。依非韋倫組轉氨酶升高情況相同。合併感染受試者的利匹韋林藥代動力學暴露量與未合併感染受試者相同。
上市後經驗
在接受含利匹韋林或富馬酸替諾福韋酯的上市後使用中發現以下不良反應。因為上市後不良反應是樣本量不能確定的人群自發報告的，因此並不總是能可靠估計不良反應的發生頻率或確定與藥物暴露的相關性。
恩曲利替
皮膚及皮下組織類疾病
重症皮膚反應和超敏反應，包括藥物反應伴嗜酸性粒細胞增多症和全身性症狀
（DRESS）
利匹韋林
腎臟及泌尿系統疾病腎病綜合徵。
恩曲他濱
本章節沒有已發現的上市後不良反應。
富馬酸替諾福韋酯
免疫系統疾病
過敏反應，包括血管性水腫。代謝及營養類疾病
乳酸酸中毒、低鉀血症、低磷血症。呼吸系統、胸及縱膈疾病
呼吸困難。胃腸道疾病
胰腺炎、澱粉酶升高、腹痛。肝膽系統疾病
脂肪肝、肝炎、轉氨酶升高（最常見天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶、谷氨醯轉肽酶）。
皮膚及皮下組織疾病皮疹。
肌肉骨骼及結締組織疾病
橫紋肌溶解症、骨軟化（表現為骨痛，可能會導致骨折）、肌肉無力、肌病。腎臟及泌尿系統疾病
急性腎衰、腎衰、急性腎小管壞死、Fanconi 綜合徵、近端腎小管病、間質性腎炎（包括急性病例）、腎源性尿崩、腎功能不全、肌酐升高、蛋白尿、多尿。全身性疾病及給藥部位反應
乏力。
在上述系統器官名稱下列出的以下不良反應可以是近端腎小管病變的結果： 橫紋肌溶解症、骨軟化、低鉀血症、肌無力、肌病和低磷血症。
禁忌：
本品不應與下列藥物同時使用，這主要是因為這些藥物對CYP3A 酶有誘導作用或導致胃液的pH 升高，從而可能顯著減低利匹韋林的血漿濃度，並可能導致病毒學應答失敗和可能產生對本品或對非核苷類反轉錄酶抑制劑(NNRTIs)的耐藥性（參見【藥物相互作用】、【藥理毒理】）：
¡ñ 抗驚厥藥物：卡馬西平、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英。
¡ñ 抗分枝桿菌藥利福平，利福噴丁。
¡ñ 質子泵抑制劑：如右蘭索拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑。
¡ñ 全身性糖皮質激素治療：地塞米松（超過單次給藥）。
¡ñ 聖約翰草（貫葉連翹）。
¡ñ 抗驚厥藥物：卡馬西平、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英。
¡ñ 抗分枝桿菌藥利福平，利福噴丁。
¡ñ 質子泵抑制劑：如右蘭索拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑。
¡ñ 全身性糖皮質激素治療：地塞米松（超過單次給藥）。
¡ñ 聖約翰草（貫葉連翹）。
注意事項：
乳酸酸中毒/重度脂肪性肝腫大
包括本品的組分富馬酸替諾福韋酯在內的核苷類似物與其他抗反轉錄病毒藥物聯用曾經報告過乳酸酸中毒和重度脂肪性肝腫大，包括致死性病例。這些病例多數見於女性。肥胖和長期暴露於核苷類藥物可能是危險因素。任何已知有肝臟疾病危險因素的患者在使用核苷類似物時尤其應謹慎。但是，在無已知危險因素的患者中也曾經報告過此類病例。出現提示乳酸酸中毒或明顯肝毒性的臨床或實驗室發現的任何患者都應暫停本品的治療（即使沒有顯著的轉氨酶升高也可能有脂肪性肝腫大）。
合併感染 HIV-1 和 HBV 的患者
建議所有 HIV-1 患者在開始抗反轉錄病毒治療前檢查是否存在慢性B型肝炎病毒感染。本品沒有被批准用於治療慢性 HBV 感染，尚未在合併感染 HIV-1 和 HBV 的患者中確定本品的安全性和有效性。曾經報告過合併感染 HIV-1 和
HBV 的患者在停用本品的兩個組份恩曲他濱或富馬酸替諾福韋酯後B型肝炎重度急性加重。在部分接受恩曲他濱治療的 HBV 感染患者中，B型肝炎加重與肝臟失代償和肝衰竭相關。合併感染 HIV-1 和 HBV 的患者至少應在停止本品治療後數月內進行密切的臨床和實驗室隨訪。如合適，可能需要開始抗B型肝炎治療。皮膚反應和超敏反應
上市後經驗有接受含利匹韋林的治療方案後出現重症皮膚反應和超敏反應的報告，包括出現藥物反應伴嗜酸性粒細胞增多症和全身性症狀（DRESS）的病例。部分皮膚反應伴有全身症狀（例如發熱），其他皮膚反應則與器官功能障礙有關，包括肝臟血清生化指標升高。在Ⅲ期臨床試驗中，有 1%接受利匹韋林合併恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯治療的受試者報告出現了嚴重程度≥2 級的與治療相關的皮疹。總體來說，大部分皮疹的嚴重程度為 1 級或 2 級，且出現在治療開始的 4～6 周（參見【不良反應】）。
如出現重症皮膚反應或超敏反應的症狀或體徵，包括但不限於重症皮疹或皮疹 伴發熱、水皰、累及黏膜、結膜炎、面部水腫、血管性水腫、肝炎或嗜酸性粒 細胞增多，需立即停止本品治療。監測包括實驗室參數在內的臨床狀況，同時 給予適當的治療。
新發或加重的腎功能損傷
在富馬酸替諾福韋酯用藥中曾經報告過腎臟損傷包括急性腎衰和 Fanconi 綜合徵病例（腎小管損傷伴重度低磷血症）（參見【不良反應】）。
建議所有患者在治療開始前評估肌酐清除率，並於本品治療期間在適當臨床情況下進行評價。對於有腎功能損傷風險的患者包括在接受阿德福韋酯治療期間曾經出現過腎臟事件，應在本品治療開始前和治療期間定期評價肌酐清除率、血磷、尿糖和尿蛋白估值。
應避免在使用腎毒性藥物（例如，高劑量或多種非甾體抗炎藥[NSAID]）的同時或近期使用本品（參見【藥物相互作用】）。存在腎功能不全危險因素且在富馬酸替諾福韋酯治療期間表現穩定的 HIV 感染患者開始使用高劑量或多種
NSAID 後曾報告急性腎衰竭病例。部分患者需要住院並接受腎替代治療。如果存在腎功能不全危險因素的患者需要使用 NSAID，應考慮採用替代藥物進行治療。
持續性骨痛或骨痛加重、肢體疼痛、骨折和/或肌肉痛或肌無力可能是近端腎小管病的表現，存在危險因素的患者出現以上症狀時應立即進行腎功能評價。
恩曲他濱和替諾福韋主要經腎臟清除；利匹韋林除外。本品是複方製劑，每種組份的劑量固定，因此肌酐清除率估值低於 50 mL/min 的患者不應接受本品治療。
藥物相互作用
本品應慎與可能影響利匹韋林血藥濃度的藥物同時使用（參見【禁忌】、【藥物相互作用】、【藥理毒理】）。
在健康受試者中，曾經發現超治療劑量的利匹韋林（75 mg 每日1 次和300 mg 每日 1 次）延長了心電圖 QTc 間期（參見【藥物相互作用】）。本品應慎與已知有尖端扭轉型室性心動過速的藥物同時使用。
抑鬱類疾病
利匹韋林曾經報告過抑鬱類疾病的不良反應（抑鬱情緒、抑鬱、煩躁不安、重度抑鬱、情緒改變、消極想法、自殺企圖、自殺意念）。在 3 期試驗中（N = 1368） 經過 96 周，利匹韋林組（N=686）和依非韋倫組（N=682）報告的抑鬱類疾病發生率（不考慮相關性和嚴重程度）分別為 9%和 8%。多數事件均為輕度和中度。利匹韋林和依非韋倫組 3 級和 4 級抑鬱類疾病的發生率（不考慮相關性）均為
1%。利匹韋林或依非韋倫組因抑鬱類疾病中止治療的發生率均為 1%。每組有 4
名受試者報告了自殺意念，利匹韋林組有 2 名受試者報告了自殺企圖。有重度抑
鬱症狀的患者應立即就醫以評估症狀與本品相關的可能性，如果相關，確定繼續治療的危險是否超過了治療收益。
肝臟毒性
接受含利匹韋林方案治療的患者曾經報告過肝臟不良事件。在治療開始前患者有基礎乙型或C型肝炎，或血清肝臟生化指標顯著升高的患者在本品用藥期間發生血清肝臟生化指標升高或加重的危險增加。治療前不存在肝臟疾病或其他已識別危險因素的患者在接受含利匹韋林方案治療時也曾經報告過少數肝臟毒性病例。建議對於有基礎肝臟疾病如乙型或C型肝炎，或已有血清肝臟生化指標明顯升高的患者在本品治療之前和治療期間應進行相關實驗室檢查並監測肝臟毒性。對於治療前不存在肝功能障礙或其他危險因素的患者也可考慮檢測血清肝臟生化指標。
富馬酸替諾福韋酯對骨骼的影響骨密度
在成年 HIV-1 感染者的臨床試驗中，與對照藥相比，富馬酸替諾福韋酯治療後骨密度（BMD）降低的發生率略有增加且骨代謝生化標誌物升高，提示骨轉化加快。富馬酸替諾福韋酯組受試者的血清甲狀旁腺素水平和 1,25 維生素 D 水平也較高。
尚不清楚富馬酸替諾福韋酯BMD 和生物標記物改變對長期骨健康和骨折危險的影響。對於有病理性骨折病史或骨質疏鬆或骨質流失危險因素的患者，應考慮評估 BMD。儘管沒有對補充鈣和維生素 D 的作用進行相關研究，但補充可能對所有患者有益。如果懷疑骨異常則應進行適當的會診。
礦化缺陷
富馬酸替諾福韋酯用藥後，曾有患者報告與近端腎小管病相關的骨軟化，表現為骨痛或肢體疼痛，並可能導致骨折。近端腎小管病患者也曾報告關節痛和肌肉痛或肌無力。有腎功能不全危險因素的患者在使用含富馬酸替諾福韋酯的藥品時如果出現持續性骨痛或肌肉症狀或是上述症狀加重，應考慮是否為繼發於近端腎小管病的低磷酸血症和骨軟化（參見【注意事項】）。
與其他藥物同時給藥
本品不應與含有活性成份即恩曲他濱或 富馬酸替諾福韋酯 的藥物
[ATRIPLA®(依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯的固定劑量複方)、EMTRIVA
（恩曲他濱 STRIBILD® ）、(埃替拉韋/Cobicistat/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯的固定劑量複方)、TRUVADA®(恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯的固定劑量複方)、
VIREAD（富馬酸替諾福韋酯）]、含有拉米夫定的藥物[Epivir®(拉米夫定)、Epivir-HBV®、Epzicom®（阿巴卡韋/拉米夫定的固定劑量複方）、Combivir®（拉 米夫定/齊多夫定的固定劑量複方、Trizivir®（阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定固定劑量複方）]或 HEPSERA（阿德福韋酯）同時給藥。本品不應與利匹韋林（恩臨
®）同時給藥，除非需用利匹韋林調整劑量（例如與利福布汀同時給藥時）（參
見【用法用量】、【藥物相互作用】）。
本品不應與含有活性成份即恩曲他濱或 富馬酸替諾福韋酯 的藥物
[ATRIPLA®(依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯的固定劑量複方)、EMTRIVA
（恩曲他濱）STRIBILD®(埃替拉韋/Cobicistat/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯的固定劑量複方)、TRUVADA®( 恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯的固定劑量複方) 、
VIREAD（富馬酸替諾福韋酯）]、含有拉米夫定的藥物[Epivir®(拉米夫定)、Epivir-HBV®、Epzicom®（阿巴卡韋/拉米夫定的固定劑量複方）、Combivir®（拉 米夫定/齊多夫定的固定劑量複方、Trizivir®（阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定固定劑量複方）]或 HEPSERA（阿德福韋酯）同時給藥。本品不應與利匹韋林（恩臨
®）同時給藥，除非需用利匹韋林調整劑量（例如與利福布汀同時給藥時）（參
見【用法用量】、【藥物相互作用】）。脂肪重新分布
在接受抗反轉錄病毒治療的患者中曾經觀察到脂肪重新分布/聚積包括向心
性肥胖、頸背部脂肪增多（水牛背）、周圍型消瘦、面部消瘦、乳房增大和“類庫欣面容”。這些事件的發生機制及遠期結果目前尚不明確。事件與藥物是否存在因果關係尚未確定。
免疫重建炎性綜合徵
在接受抗反轉錄病毒藥物（包括本品的組份）聯合治療的患者中曾經報告過免疫重建炎性綜合徵。在抗反轉錄病毒藥物聯合治療初期，有免疫應答的患者可能對隱匿性或殘存機會性感染產生炎症反應（例如鳥型分枝桿菌複合感染, 巨細胞病毒感染，耶氏肺囊蟲肺炎和肺結核），可能需要進一步評價和治療。
在免疫重建的情況下也曾經報告過自身免疫病（如 Graves 病、多發性肌炎和 Guillain-Barré 綜合徵），但是服藥至發生事件的時間不定，可以在開始治療後數月發生。
請置於兒童不易拿到處。
包括本品的組分富馬酸替諾福韋酯在內的核苷類似物與其他抗反轉錄病毒藥物聯用曾經報告過乳酸酸中毒和重度脂肪性肝腫大，包括致死性病例。這些病例多數見於女性。肥胖和長期暴露於核苷類藥物可能是危險因素。任何已知有肝臟疾病危險因素的患者在使用核苷類似物時尤其應謹慎。但是，在無已知危險因素的患者中也曾經報告過此類病例。出現提示乳酸酸中毒或明顯肝毒性的臨床或實驗室發現的任何患者都應暫停本品的治療（即使沒有顯著的轉氨酶升高也可能有脂肪性肝腫大）。
合併感染 HIV-1 和 HBV 的患者
建議所有 HIV-1 患者在開始抗反轉錄病毒治療前檢查是否存在慢性B型肝炎病毒感染。本品沒有被批准用於治療慢性 HBV 感染，尚未在合併感染 HIV-1 和 HBV 的患者中確定本品的安全性和有效性。曾經報告過合併感染 HIV-1 和
HBV 的患者在停用本品的兩個組份恩曲他濱或富馬酸替諾福韋酯後B型肝炎重度急性加重。在部分接受恩曲他濱治療的 HBV 感染患者中，B型肝炎加重與肝臟失代償和肝衰竭相關。合併感染 HIV-1 和 HBV 的患者至少應在停止本品治療後數月內進行密切的臨床和實驗室隨訪。如合適，可能需要開始抗B型肝炎治療。皮膚反應和超敏反應
上市後經驗有接受含利匹韋林的治療方案後出現重症皮膚反應和超敏反應的報告，包括出現藥物反應伴嗜酸性粒細胞增多症和全身性症狀（DRESS）的病例。部分皮膚反應伴有全身症狀（例如發熱），其他皮膚反應則與器官功能障礙有關，包括肝臟血清生化指標升高。在Ⅲ期臨床試驗中，有 1%接受利匹韋林合併恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯治療的受試者報告出現了嚴重程度≥2 級的與治療相關的皮疹。總體來說，大部分皮疹的嚴重程度為 1 級或 2 級，且出現在治療開始的 4～6 周（參見【不良反應】）。
如出現重症皮膚反應或超敏反應的症狀或體徵，包括但不限於重症皮疹或皮疹 伴發熱、水皰、累及黏膜、結膜炎、面部水腫、血管性水腫、肝炎或嗜酸性粒 細胞增多，需立即停止本品治療。監測包括實驗室參數在內的臨床狀況，同時 給予適當的治療。
新發或加重的腎功能損傷
在富馬酸替諾福韋酯用藥中曾經報告過腎臟損傷包括急性腎衰和 Fanconi 綜合徵病例（腎小管損傷伴重度低磷血症）（參見【不良反應】）。
建議所有患者在治療開始前評估肌酐清除率，並於本品治療期間在適當臨床情況下進行評價。對於有腎功能損傷風險的患者包括在接受阿德福韋酯治療期間曾經出現過腎臟事件，應在本品治療開始前和治療期間定期評價肌酐清除率、血磷、尿糖和尿蛋白估值。
應避免在使用腎毒性藥物（例如，高劑量或多種非甾體抗炎藥[NSAID]）的同時或近期使用本品（參見【藥物相互作用】）。存在腎功能不全危險因素且在富馬酸替諾福韋酯治療期間表現穩定的 HIV 感染患者開始使用高劑量或多種
NSAID 後曾報告急性腎衰竭病例。部分患者需要住院並接受腎替代治療。如果存在腎功能不全危險因素的患者需要使用 NSAID，應考慮採用替代藥物進行治療。
持續性骨痛或骨痛加重、肢體疼痛、骨折和/或肌肉痛或肌無力可能是近端腎小管病的表現，存在危險因素的患者出現以上症狀時應立即進行腎功能評價。
恩曲他濱和替諾福韋主要經腎臟清除；利匹韋林除外。本品是複方製劑，每種組份的劑量固定，因此肌酐清除率估值低於 50 mL/min 的患者不應接受本品治療。
藥物相互作用
本品應慎與可能影響利匹韋林血藥濃度的藥物同時使用（參見【禁忌】、【藥物相互作用】、【藥理毒理】）。
在健康受試者中，曾經發現超治療劑量的利匹韋林（75 mg 每日1 次和300 mg 每日 1 次）延長了心電圖 QTc 間期（參見【藥物相互作用】）。本品應慎與已知有尖端扭轉型室性心動過速的藥物同時使用。
抑鬱類疾病
利匹韋林曾經報告過抑鬱類疾病的不良反應（抑鬱情緒、抑鬱、煩躁不安、重度抑鬱、情緒改變、消極想法、自殺企圖、自殺意念）。在 3 期試驗中（N = 1368） 經過 96 周，利匹韋林組（N=686）和依非韋倫組（N=682）報告的抑鬱類疾病發生率（不考慮相關性和嚴重程度）分別為 9%和 8%。多數事件均為輕度和中度。利匹韋林和依非韋倫組 3 級和 4 級抑鬱類疾病的發生率（不考慮相關性）均為
1%。利匹韋林或依非韋倫組因抑鬱類疾病中止治療的發生率均為 1%。每組有 4
名受試者報告了自殺意念，利匹韋林組有 2 名受試者報告了自殺企圖。有重度抑
鬱症狀的患者應立即就醫以評估症狀與本品相關的可能性，如果相關，確定繼續治療的危險是否超過了治療收益。
肝臟毒性
接受含利匹韋林方案治療的患者曾經報告過肝臟不良事件。在治療開始前患者有基礎乙型或C型肝炎，或血清肝臟生化指標顯著升高的患者在本品用藥期間發生血清肝臟生化指標升高或加重的危險增加。治療前不存在肝臟疾病或其他已識別危險因素的患者在接受含利匹韋林方案治療時也曾經報告過少數肝臟毒性病例。建議對於有基礎肝臟疾病如乙型或C型肝炎，或已有血清肝臟生化指標明顯升高的患者在本品治療之前和治療期間應進行相關實驗室檢查並監測肝臟毒性。對於治療前不存在肝功能障礙或其他危險因素的患者也可考慮檢測血清肝臟生化指標。
富馬酸替諾福韋酯對骨骼的影響骨密度
在成年 HIV-1 感染者的臨床試驗中，與對照藥相比，富馬酸替諾福韋酯治療後骨密度（BMD）降低的發生率略有增加且骨代謝生化標誌物升高，提示骨轉化加快。富馬酸替諾福韋酯組受試者的血清甲狀旁腺素水平和 1,25 維生素 D 水平也較高。
尚不清楚富馬酸替諾福韋酯BMD 和生物標記物改變對長期骨健康和骨折危險的影響。對於有病理性骨折病史或骨質疏鬆或骨質流失危險因素的患者，應考慮評估 BMD。儘管沒有對補充鈣和維生素 D 的作用進行相關研究，但補充可能對所有患者有益。如果懷疑骨異常則應進行適當的會診。
礦化缺陷
富馬酸替諾福韋酯用藥後，曾有患者報告與近端腎小管病相關的骨軟化，表現為骨痛或肢體疼痛，並可能導致骨折。近端腎小管病患者也曾報告關節痛和肌肉痛或肌無力。有腎功能不全危險因素的患者在使用含富馬酸替諾福韋酯的藥品時如果出現持續性骨痛或肌肉症狀或是上述症狀加重，應考慮是否為繼發於近端腎小管病的低磷酸血症和骨軟化（參見【注意事項】）。
與其他藥物同時給藥
本品不應與含有活性成份即恩曲他濱或 富馬酸替諾福韋酯 的藥物
[ATRIPLA®(依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯的固定劑量複方)、EMTRIVA
（恩曲他濱 STRIBILD® ）、(埃替拉韋/Cobicistat/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯的固定劑量複方)、TRUVADA®(恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯的固定劑量複方)、
VIREAD（富馬酸替諾福韋酯）]、含有拉米夫定的藥物[Epivir®(拉米夫定)、Epivir-HBV®、Epzicom®（阿巴卡韋/拉米夫定的固定劑量複方）、Combivir®（拉 米夫定/齊多夫定的固定劑量複方、Trizivir®（阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定固定劑量複方）]或 HEPSERA（阿德福韋酯）同時給藥。本品不應與利匹韋林（恩臨
®）同時給藥，除非需用利匹韋林調整劑量（例如與利福布汀同時給藥時）（參
見【用法用量】、【藥物相互作用】）。
本品不應與含有活性成份即恩曲他濱或 富馬酸替諾福韋酯 的藥物
[ATRIPLA®(依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯的固定劑量複方)、EMTRIVA
（恩曲他濱）STRIBILD®(埃替拉韋/Cobicistat/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯的固定劑量複方)、TRUVADA®( 恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯的固定劑量複方) 、
VIREAD（富馬酸替諾福韋酯）]、含有拉米夫定的藥物[Epivir®(拉米夫定)、Epivir-HBV®、Epzicom®（阿巴卡韋/拉米夫定的固定劑量複方）、Combivir®（拉 米夫定/齊多夫定的固定劑量複方、Trizivir®（阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定固定劑量複方）]或 HEPSERA（阿德福韋酯）同時給藥。本品不應與利匹韋林（恩臨
®）同時給藥，除非需用利匹韋林調整劑量（例如與利福布汀同時給藥時）（參
見【用法用量】、【藥物相互作用】）。脂肪重新分布
在接受抗反轉錄病毒治療的患者中曾經觀察到脂肪重新分布/聚積包括向心
性肥胖、頸背部脂肪增多（水牛背）、周圍型消瘦、面部消瘦、乳房增大和“類庫欣面容”。這些事件的發生機制及遠期結果目前尚不明確。事件與藥物是否存在因果關係尚未確定。
免疫重建炎性綜合徵
在接受抗反轉錄病毒藥物（包括本品的組份）聯合治療的患者中曾經報告過免疫重建炎性綜合徵。在抗反轉錄病毒藥物聯合治療初期，有免疫應答的患者可能對隱匿性或殘存機會性感染產生炎症反應（例如鳥型分枝桿菌複合感染, 巨細胞病毒感染，耶氏肺囊蟲肺炎和肺結核），可能需要進一步評價和治療。
在免疫重建的情況下也曾經報告過自身免疫病（如 Graves 病、多發性肌炎和 Guillain-Barré 綜合徵），但是服藥至發生事件的時間不定，可以在開始治療後數月發生。
請置於兒童不易拿到處。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
妊娠
妊娠分類B
恩曲他濱：小鼠和兔在暴露量（AUC）約為推薦日劑量下人體暴露量的60倍和120倍暴露量下，在恩曲他濱胚胎毒性研究中沒有發現胎仔變異和畸形發生率升高。
利匹韋林：在妊娠婦女中尚無充分的嚴格隨機對照研究和藥代動力學研究。
在動物試驗顯示，沒有證據證明存在相關的胚胎或者胎仔毒性，或者對生殖功能有影響。妊娠和哺乳期間接受利匹韋林治療的大鼠和兔試驗數據中，沒有證據證明存在明顯的發育毒性。在大鼠和兔中的胚C胎仔未觀察到不良反應的劑量水
平(NOAELs)的暴露量，分別較成人推薦劑量的暴露量（25 mg每天1次）高15和70倍。
富馬酸替諾福韋酯：在按體表面積計相當於人體劑量14和19倍的劑量下進行了大鼠和兔的生殖毒性研究，結果顯示沒有因替諾福韋導致生育力受損或對胚胎有傷害的證據。
但是尚未在妊娠女性中進行適當的對照研究。由於動物生殖研究並不總能夠預測人體反應，故妊娠期間只有潛在受益大於對胎兒的潛在危險時才能使用本品。
哺乳母親
恩曲他濱：從感染HIV-1的五個母親中獲得的乳汁樣本顯示恩曲他濱可以分泌到乳汁中。正在服用恩曲他濱的哺乳母親的嬰兒有發生恩曲他濱的病毒耐藥的風險。恩曲他濱治療的母親哺乳的嬰兒其他恩曲他濱相關風險未知。
利匹韋林：哺乳大鼠及其子代的研究顯示利匹韋林存在於大鼠乳汁中。尚不清楚利匹韋林是否可分泌到人乳汁中。
富馬酸替諾福韋酯：從感染HIV-1的五個母親產後第1周的乳汁樣本中發現替諾福韋可以分泌到人乳汁中。這種暴露對哺乳嬰兒的影響未知。
考慮到有HIV傳播的可能，以及哺乳嬰兒有產生嚴重不良反應的可能，故應建議正在接受本品治療的母親不要哺乳。
妊娠分類B
恩曲他濱：小鼠和兔在暴露量（AUC）約為推薦日劑量下人體暴露量的60倍和120倍暴露量下，在恩曲他濱胚胎毒性研究中沒有發現胎仔變異和畸形發生率升高。
利匹韋林：在妊娠婦女中尚無充分的嚴格隨機對照研究和藥代動力學研究。
在動物試驗顯示，沒有證據證明存在相關的胚胎或者胎仔毒性，或者對生殖功能有影響。妊娠和哺乳期間接受利匹韋林治療的大鼠和兔試驗數據中，沒有證據證明存在明顯的發育毒性。在大鼠和兔中的胚C胎仔未觀察到不良反應的劑量水
平(NOAELs)的暴露量，分別較成人推薦劑量的暴露量（25 mg每天1次）高15和70倍。
富馬酸替諾福韋酯：在按體表面積計相當於人體劑量14和19倍的劑量下進行了大鼠和兔的生殖毒性研究，結果顯示沒有因替諾福韋導致生育力受損或對胚胎有傷害的證據。
但是尚未在妊娠女性中進行適當的對照研究。由於動物生殖研究並不總能夠預測人體反應，故妊娠期間只有潛在受益大於對胎兒的潛在危險時才能使用本品。
哺乳母親
恩曲他濱：從感染HIV-1的五個母親中獲得的乳汁樣本顯示恩曲他濱可以分泌到乳汁中。正在服用恩曲他濱的哺乳母親的嬰兒有發生恩曲他濱的病毒耐藥的風險。恩曲他濱治療的母親哺乳的嬰兒其他恩曲他濱相關風險未知。
利匹韋林：哺乳大鼠及其子代的研究顯示利匹韋林存在於大鼠乳汁中。尚不清楚利匹韋林是否可分泌到人乳汁中。
富馬酸替諾福韋酯：從感染HIV-1的五個母親產後第1周的乳汁樣本中發現替諾福韋可以分泌到人乳汁中。這種暴露對哺乳嬰兒的影響未知。
考慮到有HIV傳播的可能，以及哺乳嬰兒有產生嚴重不良反應的可能，故應建議正在接受本品治療的母親不要哺乳。
兒童用藥：
本品不建議用於18歲以下患者，因為並非本品的所有組份對不同年齡段的兒童均有安全、有效的可用推薦劑量（參見【藥代動力學】）。
老年用藥：
恩曲他濱、利匹韋林或富馬酸替諾福韋酯的臨床研究沒有入組足夠數量的65歲及以上受試者，故無法確定這些受試者的反應是否與年輕受試者不同。總體上，老年患者肝臟、腎臟或心臟功能降低的發生率更高，並發疾病或其他藥物治療的比例也更高，故劑量選擇應謹慎（參見【藥代動力學】）。
藥物相互作用：
本品是治療 HIV-1 感染的完整方案，因此，本品不得與治療HIV-1 感染的其他抗反轉錄病毒藥物合用。關於與其他抗反轉錄病毒藥物的潛在藥物相互作用信息尚未提供。請根據需要參見利匹韋林、富馬酸替諾福韋酯和恩曲他濱說明書。
沒有用固定劑量複方片進行藥物相互作用試驗。本品的組份恩曲他濱、利匹韋林或富馬酸替諾福韋酯進行了藥物相互作用研究。本部分描述了與本品的使用有臨床意義的藥物相互作用（參見【用法用量】、【禁忌】、【藥理毒理】）。
CYP3A酶的藥物誘導或抑制
利匹韋林主要經細胞色素 P450（CYP）3A 酶代謝，因此誘導或抑制CYP3A的藥物可能影響利匹韋林的清除率（參見【藥理毒理】、【禁忌】）。利匹韋林與誘導CYP3A的藥物同時給藥可以造成利匹韋林的血藥濃度降低，病毒學反應減弱，可能產生對利匹韋林或對NNRTIs類藥物的耐藥性。利匹韋林與抑制CYP3A的藥物同時給藥可以造成利匹韋林的血藥濃度升高。
利匹韋林按劑量25 mg每天1 次使用時，一般不會對經CYP酶代謝的藥物的暴露量產生臨床相關性影響。
提高胃內 pH 值的藥物
利匹韋林與提高胃內 pH 值的藥物同時給藥可以造成利匹韋林的血藥濃度降低，病毒學反應減弱，可能產生對利匹韋林或對NNRTIs類藥物的耐藥性（見表4）。
影響腎功能的藥物
因為恩曲他濱和替諾福韋主要通過腎小球濾過和腎小管主動分泌兩種機制相結合的機制經腎臟消除，本品與降低腎功能或競爭腎小管主動分泌的藥物同時給藥可以提高恩曲他濱、替諾福韋和/或其他經腎清除藥物的血藥濃度。部分通過腎小管主動分泌機制消除的藥物包括，但不限於阿昔洛韋、阿德福韋酯、西多福韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、氨基糖苷類抗生素（例如慶大黴素）和高劑量或多種NSAID（參見【注意事項】）。
QT 延長藥物
目前利匹韋林與導致心電圖 QTc 間期延長的藥物是否具有相互作用資料有限。在一項健康受試者的研究中，超治療劑量使用利匹韋林(75 mg每天1 次和300 mg每天1 次)時曾出現受試者心電圖QTc間期延長。本品與已知的可能導致
15
尖端扭轉型室性心動過速的藥物同時使用時需謹慎。
已確定和其他可能有意義的藥物相互作用
本品的重要藥物相互作用信息見表 4 總結。其中描述的藥物相互作用基於恩曲他濱、利匹韋林或富馬酸替諾福韋酯作為單個藥物進行的研究，也可能會發生於本品，是潛在的藥物相互作用。本複方未進行藥物相互作用試驗（參見【藥代
動力學】，表9-10）。表格給出了可能有意義的相互作用但不包括所有情況。
表4：已確定和其他可能有意義*的藥物相互作用：基於藥物相互作用研究或預期的相互作用可能建議調整劑量或方案
沒有用固定劑量複方片進行藥物相互作用試驗。本品的組份恩曲他濱、利匹韋林或富馬酸替諾福韋酯進行了藥物相互作用研究。本部分描述了與本品的使用有臨床意義的藥物相互作用（參見【用法用量】、【禁忌】、【藥理毒理】）。
CYP3A酶的藥物誘導或抑制
利匹韋林主要經細胞色素 P450（CYP）3A 酶代謝，因此誘導或抑制CYP3A的藥物可能影響利匹韋林的清除率（參見【藥理毒理】、【禁忌】）。利匹韋林與誘導CYP3A的藥物同時給藥可以造成利匹韋林的血藥濃度降低，病毒學反應減弱，可能產生對利匹韋林或對NNRTIs類藥物的耐藥性。利匹韋林與抑制CYP3A的藥物同時給藥可以造成利匹韋林的血藥濃度升高。
利匹韋林按劑量25 mg每天1 次使用時，一般不會對經CYP酶代謝的藥物的暴露量產生臨床相關性影響。
提高胃內 pH 值的藥物
利匹韋林與提高胃內 pH 值的藥物同時給藥可以造成利匹韋林的血藥濃度降低，病毒學反應減弱，可能產生對利匹韋林或對NNRTIs類藥物的耐藥性（見表4）。
影響腎功能的藥物
因為恩曲他濱和替諾福韋主要通過腎小球濾過和腎小管主動分泌兩種機制相結合的機制經腎臟消除，本品與降低腎功能或競爭腎小管主動分泌的藥物同時給藥可以提高恩曲他濱、替諾福韋和/或其他經腎清除藥物的血藥濃度。部分通過腎小管主動分泌機制消除的藥物包括，但不限於阿昔洛韋、阿德福韋酯、西多福韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、氨基糖苷類抗生素（例如慶大黴素）和高劑量或多種NSAID（參見【注意事項】）。
QT 延長藥物
目前利匹韋林與導致心電圖 QTc 間期延長的藥物是否具有相互作用資料有限。在一項健康受試者的研究中，超治療劑量使用利匹韋林(75 mg每天1 次和300 mg每天1 次)時曾出現受試者心電圖QTc間期延長。本品與已知的可能導致
15
尖端扭轉型室性心動過速的藥物同時使用時需謹慎。
已確定和其他可能有意義的藥物相互作用
本品的重要藥物相互作用信息見表 4 總結。其中描述的藥物相互作用基於恩曲他濱、利匹韋林或富馬酸替諾福韋酯作為單個藥物進行的研究，也可能會發生於本品，是潛在的藥物相互作用。本複方未進行藥物相互作用試驗（參見【藥代
動力學】，表9-10）。表格給出了可能有意義的相互作用但不包括所有情況。
表4：已確定和其他可能有意義*的藥物相互作用：基於藥物相互作用研究或預期的相互作用可能建議調整劑量或方案
†升高 = ↑；降低 = ↓；無影響 = ↔
‡在臨床研究中評價了相互作用。所有其他藥物相互作用可預測。
§相互作用研究是在高於利匹韋林推薦劑量的劑量下晶型的。用藥建議適用於利匹韋林的推薦劑量25 mg每日1次。
與本品未觀察到或預期無相互作用的藥物
未觀察到恩曲他濱與以下藥物產生有臨床意義的藥物相互作用：泛昔洛韋或富馬酸替諾福韋酯；同樣，在健康受試者的試驗中也未觀察到富馬酸替諾福韋酯與以下藥物產生有臨床意義的藥物相互作用：恩替卡韋、美沙酮、口服避孕藥、利巴韋林或他克莫司。未觀察到利匹韋林與以下藥物產生有臨床意義的藥物相互作用：對乙醯氨基酚、阿托伐他汀、氯唑沙宗、乙烯雌酚、炔諾酮、西地那非、特拉匹韋或富馬酸替諾福韋酯。利匹韋林對地高辛或二甲雙胍的藥代動力學不會產生有臨床意義的影響。預期利匹韋林與利巴韋林同時給藥不會產生有臨床意義的藥物相互作用。
藥物過量：
如果發生過量則必須監測患者的毒性證據。本品過量的治療包括一般支持性措施如監測生命體徵和ECG（QT間期），以及觀察患者的臨床狀態。
恩曲他濱：在高於恩曲他濱的治療劑量下給藥的臨床經驗有限。在一項臨床藥理學研究中，11名受試者接受了恩曲他濱1200 mg單次給藥。沒有報告重度不良反應。更高劑量的效應未知。
在恩曲他濱給藥1.5小時開始透析治療，經過3小時透析期可去除大約30%的恩曲他濱劑量（血流速度為400 mL/min，透析液流速為600 mL/min）。尚不清楚恩曲他濱是否可以通過腹膜透析去除。
利匹韋林：利匹韋林過量沒有特異性解毒劑。利匹韋林過量的人體經驗有限。 由於利匹韋林與血漿蛋白結合率高，故透析不可能大量清除利匹韋林。
可以使用活性炭以幫助清除未吸收的活性藥物。
富馬酸替諾福韋酯：在高於富馬酸替諾福韋酯300 mg治療劑量下給藥的臨床經驗有限。在一項研究中，8名受試者連續28天口服600 mg富馬酸替諾福韋酯， 沒有報告重度不良反應。更高劑量的作用未知。
替諾福韋可有效通過血液透析去除，提取係數約為54%。富馬酸替諾福韋酯300 mg單次給藥後，經過4小時血液透析可去除大約10%的替諾福韋給藥劑量。
恩曲他濱：在高於恩曲他濱的治療劑量下給藥的臨床經驗有限。在一項臨床藥理學研究中，11名受試者接受了恩曲他濱1200 mg單次給藥。沒有報告重度不良反應。更高劑量的效應未知。
在恩曲他濱給藥1.5小時開始透析治療，經過3小時透析期可去除大約30%的恩曲他濱劑量（血流速度為400 mL/min，透析液流速為600 mL/min）。尚不清楚恩曲他濱是否可以通過腹膜透析去除。
利匹韋林：利匹韋林過量沒有特異性解毒劑。利匹韋林過量的人體經驗有限。 由於利匹韋林與血漿蛋白結合率高，故透析不可能大量清除利匹韋林。
可以使用活性炭以幫助清除未吸收的活性藥物。
富馬酸替諾福韋酯：在高於富馬酸替諾福韋酯300 mg治療劑量下給藥的臨床經驗有限。在一項研究中，8名受試者連續28天口服600 mg富馬酸替諾福韋酯， 沒有報告重度不良反應。更高劑量的作用未知。
替諾福韋可有效通過血液透析去除，提取係數約為54%。富馬酸替諾福韋酯300 mg單次給藥後，經過4小時血液透析可去除大約10%的替諾福韋給藥劑量。
藥理毒理：
藥理作用作用機制
本品是一種含有恩曲他濱、鹽酸利匹韋林和富馬酸替諾福韋酯的固定劑量複方片劑。
微生物學作用機制
恩曲他濱：恩曲他濱是一種合成的胞嘧啶核苷類似物，被細胞內的酶磷酸化 形成 5'-三磷酸鹽。5'-三磷酸恩曲他濱通過與天然底物 5'-三磷酸脫氧胞苷競爭以及摻入到新合成病毒 DNA 中造成鏈終止而發揮抑制 HIV-1 反轉錄的活性。二磷酸替諾福韋是哺乳動物 DNA 聚合酶 α、β、ε 和線粒體 DNA 聚合酶 γ 弱抑制劑。利匹韋林：利匹韋林是一種二芳基嘧啶衍生物，是 HIV-1 反轉錄的非競爭性
抑制劑。利匹韋林對人細胞 DNA 聚合酶 α、β 和線粒體 DNA 聚合酶 γ 沒有抑制作用。
富馬酸替諾福韋酯：富馬酸替諾福韋酯是單磷酸腺苷的開環核苷磷酸二酯類 似物。富馬酸替諾福韋酯首先需要進行二酯水解轉化為替諾福韋，然後被細胞內的酶磷酸化形成二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋通過與天然底物 5'-三磷酸脫氧腺苷競爭、然後摻入到 DNA 中造成 DNA 鏈終止而發揮抑制 HIV-1 反轉錄的活性。5'-三磷酸恩曲他濱是哺乳動物 DNA 聚合酶 α、β 和線粒體 DNA 聚合酶 γ 弱抑制劑。
抗病毒活性
恩曲他濱、利匹韋林和富馬酸替諾福韋酯：在細胞培養中恩曲他濱、利匹韋林和替諾福韋三藥聯用沒有拮抗性。
恩曲他濱：在淋巴母細胞系即 MAGI-CCR5 細胞系和外周血單核細胞中分析了恩曲他濱抗實驗室和臨床 HIV-1 分離株的抗病毒活性。恩曲他濱的 50%有效濃度（EC50）在 0.0013~0.64 μM 範圍內。在細胞培養體系中，恩曲他濱對 HIV-1 A、
B、C、D、E、F 和 G 亞型有抗病毒活性（EC50 值在 0.007~0.075 μM 範圍內）， 對 HIV – 2 有病毒株特異活性（EC50 值在 0.007~1.5 μM 範圍內）。在恩曲他濱與核苷類反轉錄酶抑制劑（阿巴卡韋、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋、齊多夫定）、非核苷類反轉錄酶抑制劑（地拉韋啶、依非韋倫、奈韋拉平和利匹韋林）以及蛋白酶抑制劑（安普那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋）的藥物聯用研究中， 沒有觀察到拮抗作用。
利匹韋林：在急性感染T細胞系中，利匹韋林對野生型HIV-1的實驗室病毒株 有抗病毒活性，抗HIV-1IIIB的中位EC50值為0.73 nM。已證實利匹韋林在細胞培養體系中抗HIV – 2的活性有限，中位EC50值為5220 nM（範圍在2510~10830 nM）。已證實利匹韋林對多種HIV-1 M組（A、B、C、D、F、G、H亞型）原代分離株有抗病毒活性，EC50值在0.07~1.01 nM範圍內，抗O組原代分離株的活性較弱，
EC50值在2.88~8.45 nM範圍內。利匹韋林與NNRTIs依非韋倫、依曲偉林或奈韋拉平；N(t)RTIs阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋或齊多夫定；PIs安普那韋、阿扎那韋、地瑞那韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋或替拉那韋；融合抑制劑恩夫韋肽；CCR5共同受體拮抗劑Maraviroc（馬拉威若）或整合酶鏈轉移抑制劑拉替拉韋聯用的抗病毒活性沒有拮抗作用。
富馬酸替諾福韋酯：在淋巴母細胞系、原代單核/巨噬細胞和外周血淋巴細胞 中分析了替諾福韋抗實驗室和臨床 HIV-1 分離株的抗病毒活性。替諾福韋的 EC50 值在 0.04–8.5 μM 範圍內。在細胞培養體系中，替諾福韋對 HIV-1 A、B、C、D、E、F、G 和 O 亞型有抗病毒活性（EC50 至在 0.5~2.2 μM 範圍內），對 HIV – 2
有病毒株特異活性（EC50 至在 1.6 μM~5.5 μM 範圍內）。在替諾福韋與 NRTIs（阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、齊多夫定）、NNRTIs（地拉韋啶、依非韋倫、奈韋拉平和利匹韋林）以及蛋白酶抑制劑（安普那韋、茚地那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋）的藥物聯用研究中，沒有觀察到拮抗作用。
耐藥性
在細胞培養中
恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯：曾經在細胞培養體系中選擇出了對恩曲他濱 和替諾福韋敏感性降低的HIV-1分離株。HIV-1 RT的M184V/I取代與對恩曲他濱敏感性降低有關。替諾福韋選擇的HIV-1分離株表達HIV-1 RT的K65R取代，對替諾福韋的敏感性降低2~ 4倍。此外，經替諾福韋選擇出的HIV-1 RT的K70E取代，導致對阿巴卡韋、恩曲他濱、拉米夫定和替諾福韋的低水平敏感度降低。
利匹韋林：在細胞培養體系中從不同來源和亞型的野生型HIV-1中選擇出了 利匹韋林耐藥株以及耐NNRTI HIV-1。使對利匹韋林敏感性降低的常見胺基酸取代為：L100I、K101E、V106I 和A、V108I、E138K和G、Q、R、V179F和I、Y181C 和I、V189I、G190E、H221Y、F227C和M230I 和L。
初治HIV-1感染受試者
在3期臨床試驗C209和C215中接受依非韋倫與恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯聯用的受試者的96周合併耐藥性分析中，利匹韋林加恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯組受試者產生耐藥性的病毒多於依非韋倫加恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯組， 與基線病毒載量有關。在合併耐藥性分析中，利匹韋林加恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯組符合耐藥性分析條件的受試者（耐藥性分析受試者）有61% (47/77)出現了對利匹韋林的耐藥基因型和/或表型，相比之下依非韋倫加恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯組的耐藥性分析受試者中有42% (18/43)出現了對依非韋倫的耐藥基因型和/或表型。而且，利匹韋林組的耐藥性分析受試者中有57% (44/77)、依非韋倫組有26% (11/43)產生了對恩曲他濱或替諾福韋的耐藥基因型和/或表型。
在受試者病毒的利匹韋林耐藥性分析中出現的NNRTI 取代包括V90I 、K101E/P/T、E138K/A/Q/G、V179I/L、Y181C/I、V189I、H221Y、F227C/L和M230L，利匹韋林的表型倍數變化在2.6 – 621範圍內。在利匹韋林治療期間最常見E138K 取代經常伴有M184I取代。在利匹韋林耐藥性分析受試者中，恩曲他濱和拉米夫定耐藥相關取代M184I或V和NRTI耐藥相關取代（K65R/N、A62V、D67N/G、K70E、Y115F、K219E/R）比在依非韋倫耐藥性分析受試者中更常見（見表7）。
在基線病毒載量≤100,000拷貝/mL的受試者的病毒耐藥性分析中，NNRTI和NRTI耐藥取代較基線病毒載量>100,000拷貝/mL的受試者少見：NNRTI耐藥取代分別為23%(10/44) vs. 77%(34/44)，NRTI耐藥取代分別為20% (9/44) vs. 80%(35/44) 。在單個恩曲他濱/拉米夫定和替諾福韋耐藥性取代中也觀察到了這種差異：M184I/V分別為22% (9/41) vs. 78% (32/41)，K65R/N分別為0% (0/8) vs. 100%(8/8)。另外，在基線CD4+細胞計數≥200細胞/mm3的受試者的病毒耐藥性分析中，NNRTI和/或NRTI耐藥取代較基線CD4+細胞計數< 200細胞/mm3的受試者少見：NNRTI耐藥取代分別為32% (14/44) vs. 68% (30/44)，NRTI耐藥取代分別為27% (12/44) vs. 73% (32/44)。
表 7：在合併 3 期 TMC278-C209 和 TMC278-C215 試驗的第 96 周分析中，接受利匹韋林或依非韋倫與恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯聯用治療的受試者的 HIV-1 病毒耐藥性分析*中的常見反轉錄酶取代比例
C209 和 C215
N=1096
利匹韋林+ FTC/TDF 依非韋倫+ FTC/TDF
N=550 N=546
符合耐藥性分析條件的受試者 14% (77/550) 8% (43/546)
有可評價基線後耐藥性數據的受試者 70 31
出現的NNRTI取代†
任何 63% (44/70) 55% (17/31)
V90I 14% (10/70) 0
K101E/P/T/Q 19% (13/70) 10% (3/31)
K103N 1% (1/70) 39% (12/31)
E138K/A/Q/G 40% (28/70) 0
E138K+M184I‡ 30% (21/70) 0
V179I/D 6% (4/70) 10% (3/31)
Y181C/I/S 13% (9/70) 3% (1/31)
V189I 9% (6/70) 0
H221Y 10% (7/70) 0
出現的NRTI取代§
任何 63% (44/70) 32% (10/31)
M184I/V 59% (41/70) 26% (8/31)
K65R/N 11% (8/70) 6% (2/31)
A62V、D67N/G、K70E、Y115F或K219E/R¶ 20% (14/70) 3% (1/31)
* 符合耐藥性分析條件的受試者。
†V90、L100、K101、K103、V106、V108、E138、V179、Y181、Y188、V189、G190、H221、
P225、F227和M230。
‡這一NRTI與NNRTI取代組合是有E138K取代者的一個子集。
§A62V、K65R/N、D67N/G、K70E、L74I、Y115F、M184V/I、L210F、K219E/R。
¶在利匹韋林耐藥性分析受試者中，除主要取代M184V/I或K65R外還出現了這些取代；A62V
(n=2)、D67N/G (n=3)、K70E (n=4)、Y115F (n=2)、K219E/R (n=8)。
病毒學抑制的HIV-1感染受試者
臨床試驗106：至第48周，轉換為本品治療的受試者和維持原利托那韋增效性蛋白酶抑制劑方案治療的受試者中分別有0.9%（4/469）和0.6%（1/159）的受試者對試驗藥物產生基因型和/或表型耐藥性。有證據顯示，本品治療期間產生耐藥性的上述4名受試者均對恩曲他濱耐藥，其中3人還對利匹韋林耐藥。
交叉耐藥
恩曲他濱、利匹韋林和富馬酸替諾福韋：
在細胞培養中
沒有證實利匹韋林耐藥HIV-1變異株對恩曲他濱或替諾福韋，或恩曲他濱或替諾福韋耐藥變異株對利匹韋林有明顯的交叉耐藥。
利匹韋林：
定點NNRTI突變病毒
在NNRTIs之間曾經觀察到交叉耐藥。單個NNRTI取代K101P、Y181I和Y181V 分別使對利匹韋林的敏感性降低52倍、15倍和12倍。E138K與M184I組合使對利匹韋林敏感性降低6.7倍，而僅有E138K降低2.8倍。K103N取代本身不降低對利匹韋林的敏感性。但是K103N與L100I組合使對利匹韋林敏感性降低7倍。在另一項研究中，Y188L取代使臨床分離株對利匹韋林的敏感性降低9倍，定點突變病毒降低6倍。2種或3種NNRTI耐藥相關取代組合分別使38%和66%的突變株對利匹韋林的敏感性降低（倍數變化在3.7~554之間）。
初治HIV-1感染受試者
考慮所有已有的細胞培養和臨床數據，當在基線即已存在以下任何胺基酸取代時，有可能降低利匹韋林的抗病毒活性：K101E、K101P、E138A、E138G、
E138K、E138R、E138Q、V179L、 Y181C、Y181I、Y181V、Y188L、H221Y、
F227C、M230I 、M230L和L100I與K103N的組合。
在病毒學失敗和出現利匹韋林耐藥性後有可能發生依非韋倫、依曲偉林和/ 或奈韋拉平的交叉耐藥。在合併3期TMC278-C209和TMC278-C215試驗中接受利
匹韋林與恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯聯用治療的受試者的合併96周分析中，在有基線後耐藥性數據的70名利匹韋林耐藥性分析受試者中，43人（61%）的病毒對利匹韋林敏感性下降（≥2.5倍）。其中，84% (n=36/43)對依非韋倫耐藥（倍數改變≥3.3）、88% (n=38/43)對依曲偉林耐藥（倍數改變≥3.2）、60% (n=26/43) 對奈韋拉平耐藥（倍數改變≥6）。在依非韋倫組，15名耐藥性分析受試者中有3 人（20%）對依曲偉林和利匹韋林耐藥，93%（14/15）對奈韋拉平耐藥。與依非韋倫治療失敗的受試者相比，在利匹韋林與恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯聯用治療病毒學失敗受試者中，病毒的NNRTI耐藥相關取代更多，產生了更多的NNRTI 交叉耐藥，對所有NNRTIs交叉耐藥的可能性更高。
恩曲他濱：恩曲他濱耐藥分離株（M184V/I）對拉米夫定交叉耐藥但在細胞 培養體系中仍保持對去羥肌苷、司他夫定、替諾福韋、齊多夫定和NNRTIs（地拉韋啶、依非韋倫、奈韋拉平和利匹韋林）的敏感性。在體內由阿巴卡韋、去羥肌苷和替諾福韋選擇出了攜帶K65R突變的HIV-1分離株，證明恩曲他濱抑制了對藥物的敏感性。攜帶降低對司他夫定和齊多夫定（M41L、D67N、K70R、L210W、
T215Y/F、K219Q/E）或去羥肌苷（L74V）敏感性的突變的病毒仍對恩曲他濱敏感。攜帶與NNRTI耐藥相關取代K103N或利匹韋林耐藥相關突變的HIV-1仍對恩曲他濱敏感。
富馬酸替諾福韋酯：在部分接受阿巴卡韋或去羥肌苷治療的HIV-1感染患者 中，也選擇出了由替諾福韋選擇的K65R和K70E取代。攜帶K65R和K70E取代的HIV-1分離株對恩曲他濱和拉米夫定的敏感性降低。因此，病毒攜帶K65R取代的患者可能發生NRTIs之間的交叉耐藥。HIV-1表達3種齊多夫定相關RT胺基酸取代
（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F或K219Q/E/N）的患者（N=20）的
HIV-1分離株對替諾福韋的敏感性降低了3.1倍。
病毒表達L74V取代但無齊多夫定耐藥性相關取代（N = 8）的受試者對富馬酸替諾福韋酯的敏感性降低。關於病毒表達Y115F取代（N = 3）、Q151M取代
（N = 2）或T69插入（N = 4）的患者數據有限，這些人的病毒學反應均降低。帶有 NNRTI 耐藥性相關取代 K103N 和 Y181C，或利匹韋林耐藥性相關取代
的 HIV-1 仍對替諾福韋敏感。
毒理研究恩曲他濱： 遺傳毒性：
在Ames試驗、小鼠淋巴瘤或小鼠微核試驗中，恩曲他濱未見遺傳毒性。生殖毒性：
雄性大鼠在比200 mg/日推薦劑量下的人體暴露量（AUC）高140倍、雄性和雌性小鼠在大約高60倍的暴露量下，恩曲他濱未見影響生育能力。小鼠自出生前
（宮內）至性成熟，每日暴露量（AUC）比200 mg/日推薦劑量下的人體暴露量高60倍，生育力正常。
在恩曲他濱胚胎毒性研究中，小鼠和兔在暴露量（AUC）約為推薦日劑量下人體暴露量的60倍和120倍下，未見胎仔異常和畸形發生率升高。
致癌性：
在恩曲他濱的長期致癌性研究中，小鼠在最高750 mg/kg/日的劑量下（相當於200 mg/日治療劑量下人體全身暴露量的26倍）或大鼠在最高600 mg/kg/日的劑量下（相當於治療劑量下人體全身暴露量的31倍）未見到腫瘤發生率出現藥物相關性升高。
利匹韋林： 遺傳毒性：
在存在或不存在代謝活化系統的條件下，利匹韋林的Ames試驗和體外小鼠淋巴瘤染色體畸變試驗均為陰性。利匹韋林在小鼠體內微核試驗中未見誘導染色體損傷。
生殖毒性：
在大鼠中進行的一項研究中，利匹韋林在最高400 mg/kg/日的劑量下對交配或生育力未見影響，在這一劑量下利匹韋林對母體有毒性。這一劑量所能達到的暴露量大約相當於在25 mg每日1次的推薦劑量下人體暴露量的40倍。
致癌性：
通過管飼經口給藥最長104周的方法在小鼠和大鼠中評價利匹韋林的致癌性。小鼠按20、60和160 mg/kg/日的日劑量給藥，大鼠按40、200、500 和1500 mg/kg/ 日的日劑量給藥。在大鼠中，未見藥物相關性腫瘤。在雌性和雄性小鼠中，利匹
韋林為肝細胞腫瘤陽性。在小鼠中觀察到的肝細胞結果可能是嚙齒類動物特異性反應。在致癌性研究的最低研究劑量下，利匹韋林的全身暴露量（基於AUC） 分別相當於在推薦劑量（25 mg每日1次）下人體暴露量的21倍（小鼠）和3倍（大鼠）。
富馬酸替諾福韋酯： 遺傳毒性：
富馬酸替諾福韋酯在體外小鼠淋巴瘤試驗中顯示了致突變性，在Ames試驗和雄性小鼠體內微核試驗中為陰性結果。
生殖毒性：
在按體表面積計相當於人體劑量10倍的劑量下給藥，雄性大鼠在交配前給藥
28天，雌性大鼠在交配前給藥15天直至妊娠第7天，富馬酸替諾福韋酯對生育力、交配能力或早期胚胎髮育沒有影響。但是，雌性大鼠的發情周期有所改變。
致癌性：
在大約相當於HIV-1感染的治療劑量下人體暴露量16倍（小鼠）和5倍（大鼠） 的暴露量下，在小鼠和大鼠中進行了富馬酸替諾福韋酯的長期經口給藥致癌性研究。雌性小鼠在高劑量下，在高於人體16倍的暴露量下肝臟腺瘤增多。在大鼠中， 在高於人體治療劑量5倍的暴露量下致癌性結果為陰性。
其它毒性：
在大鼠、犬和猴的毒理學研究中，替諾福韋和富馬酸替諾福韋酯在暴露量（基於AUC）≥人體暴露量6倍的劑量下給藥造成了骨毒性。在猴中，骨毒性診斷為骨軟化症。替諾福韋減量或停藥後在猴中觀察到的骨軟化似乎可逆。在大鼠和犬中，骨毒性表現為骨密度降低。骨毒性的發生機制尚不明確。
在 4 個種屬的動物中觀察到了腎毒性的證據。在這些動物中觀察到了不同程度的血清肌酐和 BUN 升高、尿糖、蛋白尿、磷酸鹽尿和/或鈣尿，以及血磷降低。這些毒性是在高於人體暴露量 2~20 倍的暴露量（基於 AUC）下觀察到的。腎臟異常，尤其是磷酸鹽尿與骨毒性的相關性尚不明確。
本品是一種含有恩曲他濱、鹽酸利匹韋林和富馬酸替諾福韋酯的固定劑量複方片劑。
微生物學作用機制
恩曲他濱：恩曲他濱是一種合成的胞嘧啶核苷類似物，被細胞內的酶磷酸化 形成 5'-三磷酸鹽。5'-三磷酸恩曲他濱通過與天然底物 5'-三磷酸脫氧胞苷競爭以及摻入到新合成病毒 DNA 中造成鏈終止而發揮抑制 HIV-1 反轉錄的活性。二磷酸替諾福韋是哺乳動物 DNA 聚合酶 α、β、ε 和線粒體 DNA 聚合酶 γ 弱抑制劑。利匹韋林：利匹韋林是一種二芳基嘧啶衍生物，是 HIV-1 反轉錄的非競爭性
抑制劑。利匹韋林對人細胞 DNA 聚合酶 α、β 和線粒體 DNA 聚合酶 γ 沒有抑制作用。
富馬酸替諾福韋酯：富馬酸替諾福韋酯是單磷酸腺苷的開環核苷磷酸二酯類 似物。富馬酸替諾福韋酯首先需要進行二酯水解轉化為替諾福韋，然後被細胞內的酶磷酸化形成二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋通過與天然底物 5'-三磷酸脫氧腺苷競爭、然後摻入到 DNA 中造成 DNA 鏈終止而發揮抑制 HIV-1 反轉錄的活性。5'-三磷酸恩曲他濱是哺乳動物 DNA 聚合酶 α、β 和線粒體 DNA 聚合酶 γ 弱抑制劑。
抗病毒活性
恩曲他濱、利匹韋林和富馬酸替諾福韋酯：在細胞培養中恩曲他濱、利匹韋林和替諾福韋三藥聯用沒有拮抗性。
恩曲他濱：在淋巴母細胞系即 MAGI-CCR5 細胞系和外周血單核細胞中分析了恩曲他濱抗實驗室和臨床 HIV-1 分離株的抗病毒活性。恩曲他濱的 50%有效濃度（EC50）在 0.0013~0.64 μM 範圍內。在細胞培養體系中，恩曲他濱對 HIV-1 A、
B、C、D、E、F 和 G 亞型有抗病毒活性（EC50 值在 0.007~0.075 μM 範圍內）， 對 HIV – 2 有病毒株特異活性（EC50 值在 0.007~1.5 μM 範圍內）。在恩曲他濱與核苷類反轉錄酶抑制劑（阿巴卡韋、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋、齊多夫定）、非核苷類反轉錄酶抑制劑（地拉韋啶、依非韋倫、奈韋拉平和利匹韋林）以及蛋白酶抑制劑（安普那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋）的藥物聯用研究中， 沒有觀察到拮抗作用。
利匹韋林：在急性感染T細胞系中，利匹韋林對野生型HIV-1的實驗室病毒株 有抗病毒活性，抗HIV-1IIIB的中位EC50值為0.73 nM。已證實利匹韋林在細胞培養體系中抗HIV – 2的活性有限，中位EC50值為5220 nM（範圍在2510~10830 nM）。已證實利匹韋林對多種HIV-1 M組（A、B、C、D、F、G、H亞型）原代分離株有抗病毒活性，EC50值在0.07~1.01 nM範圍內，抗O組原代分離株的活性較弱，
EC50值在2.88~8.45 nM範圍內。利匹韋林與NNRTIs依非韋倫、依曲偉林或奈韋拉平；N(t)RTIs阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋或齊多夫定；PIs安普那韋、阿扎那韋、地瑞那韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋或替拉那韋；融合抑制劑恩夫韋肽；CCR5共同受體拮抗劑Maraviroc（馬拉威若）或整合酶鏈轉移抑制劑拉替拉韋聯用的抗病毒活性沒有拮抗作用。
富馬酸替諾福韋酯：在淋巴母細胞系、原代單核/巨噬細胞和外周血淋巴細胞 中分析了替諾福韋抗實驗室和臨床 HIV-1 分離株的抗病毒活性。替諾福韋的 EC50 值在 0.04–8.5 μM 範圍內。在細胞培養體系中，替諾福韋對 HIV-1 A、B、C、D、E、F、G 和 O 亞型有抗病毒活性（EC50 至在 0.5~2.2 μM 範圍內），對 HIV – 2
有病毒株特異活性（EC50 至在 1.6 μM~5.5 μM 範圍內）。在替諾福韋與 NRTIs（阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、齊多夫定）、NNRTIs（地拉韋啶、依非韋倫、奈韋拉平和利匹韋林）以及蛋白酶抑制劑（安普那韋、茚地那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋）的藥物聯用研究中，沒有觀察到拮抗作用。
耐藥性
在細胞培養中
恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯：曾經在細胞培養體系中選擇出了對恩曲他濱 和替諾福韋敏感性降低的HIV-1分離株。HIV-1 RT的M184V/I取代與對恩曲他濱敏感性降低有關。替諾福韋選擇的HIV-1分離株表達HIV-1 RT的K65R取代，對替諾福韋的敏感性降低2~ 4倍。此外，經替諾福韋選擇出的HIV-1 RT的K70E取代，導致對阿巴卡韋、恩曲他濱、拉米夫定和替諾福韋的低水平敏感度降低。
利匹韋林：在細胞培養體系中從不同來源和亞型的野生型HIV-1中選擇出了 利匹韋林耐藥株以及耐NNRTI HIV-1。使對利匹韋林敏感性降低的常見胺基酸取代為：L100I、K101E、V106I 和A、V108I、E138K和G、Q、R、V179F和I、Y181C 和I、V189I、G190E、H221Y、F227C和M230I 和L。
初治HIV-1感染受試者
在3期臨床試驗C209和C215中接受依非韋倫與恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯聯用的受試者的96周合併耐藥性分析中，利匹韋林加恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯組受試者產生耐藥性的病毒多於依非韋倫加恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯組， 與基線病毒載量有關。在合併耐藥性分析中，利匹韋林加恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯組符合耐藥性分析條件的受試者（耐藥性分析受試者）有61% (47/77)出現了對利匹韋林的耐藥基因型和/或表型，相比之下依非韋倫加恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯組的耐藥性分析受試者中有42% (18/43)出現了對依非韋倫的耐藥基因型和/或表型。而且，利匹韋林組的耐藥性分析受試者中有57% (44/77)、依非韋倫組有26% (11/43)產生了對恩曲他濱或替諾福韋的耐藥基因型和/或表型。
在受試者病毒的利匹韋林耐藥性分析中出現的NNRTI 取代包括V90I 、K101E/P/T、E138K/A/Q/G、V179I/L、Y181C/I、V189I、H221Y、F227C/L和M230L，利匹韋林的表型倍數變化在2.6 – 621範圍內。在利匹韋林治療期間最常見E138K 取代經常伴有M184I取代。在利匹韋林耐藥性分析受試者中，恩曲他濱和拉米夫定耐藥相關取代M184I或V和NRTI耐藥相關取代（K65R/N、A62V、D67N/G、K70E、Y115F、K219E/R）比在依非韋倫耐藥性分析受試者中更常見（見表7）。
在基線病毒載量≤100,000拷貝/mL的受試者的病毒耐藥性分析中，NNRTI和NRTI耐藥取代較基線病毒載量>100,000拷貝/mL的受試者少見：NNRTI耐藥取代分別為23%(10/44) vs. 77%(34/44)，NRTI耐藥取代分別為20% (9/44) vs. 80%(35/44) 。在單個恩曲他濱/拉米夫定和替諾福韋耐藥性取代中也觀察到了這種差異：M184I/V分別為22% (9/41) vs. 78% (32/41)，K65R/N分別為0% (0/8) vs. 100%(8/8)。另外，在基線CD4+細胞計數≥200細胞/mm3的受試者的病毒耐藥性分析中，NNRTI和/或NRTI耐藥取代較基線CD4+細胞計數< 200細胞/mm3的受試者少見：NNRTI耐藥取代分別為32% (14/44) vs. 68% (30/44)，NRTI耐藥取代分別為27% (12/44) vs. 73% (32/44)。
表 7：在合併 3 期 TMC278-C209 和 TMC278-C215 試驗的第 96 周分析中，接受利匹韋林或依非韋倫與恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯聯用治療的受試者的 HIV-1 病毒耐藥性分析*中的常見反轉錄酶取代比例
C209 和 C215
N=1096
利匹韋林+ FTC/TDF 依非韋倫+ FTC/TDF
N=550 N=546
符合耐藥性分析條件的受試者 14% (77/550) 8% (43/546)
有可評價基線後耐藥性數據的受試者 70 31
出現的NNRTI取代†
任何 63% (44/70) 55% (17/31)
V90I 14% (10/70) 0
K101E/P/T/Q 19% (13/70) 10% (3/31)
K103N 1% (1/70) 39% (12/31)
E138K/A/Q/G 40% (28/70) 0
E138K+M184I‡ 30% (21/70) 0
V179I/D 6% (4/70) 10% (3/31)
Y181C/I/S 13% (9/70) 3% (1/31)
V189I 9% (6/70) 0
H221Y 10% (7/70) 0
出現的NRTI取代§
任何 63% (44/70) 32% (10/31)
M184I/V 59% (41/70) 26% (8/31)
K65R/N 11% (8/70) 6% (2/31)
A62V、D67N/G、K70E、Y115F或K219E/R¶ 20% (14/70) 3% (1/31)
* 符合耐藥性分析條件的受試者。
†V90、L100、K101、K103、V106、V108、E138、V179、Y181、Y188、V189、G190、H221、
P225、F227和M230。
‡這一NRTI與NNRTI取代組合是有E138K取代者的一個子集。
§A62V、K65R/N、D67N/G、K70E、L74I、Y115F、M184V/I、L210F、K219E/R。
¶在利匹韋林耐藥性分析受試者中，除主要取代M184V/I或K65R外還出現了這些取代；A62V
(n=2)、D67N/G (n=3)、K70E (n=4)、Y115F (n=2)、K219E/R (n=8)。
病毒學抑制的HIV-1感染受試者
臨床試驗106：至第48周，轉換為本品治療的受試者和維持原利托那韋增效性蛋白酶抑制劑方案治療的受試者中分別有0.9%（4/469）和0.6%（1/159）的受試者對試驗藥物產生基因型和/或表型耐藥性。有證據顯示，本品治療期間產生耐藥性的上述4名受試者均對恩曲他濱耐藥，其中3人還對利匹韋林耐藥。
交叉耐藥
恩曲他濱、利匹韋林和富馬酸替諾福韋：
在細胞培養中
沒有證實利匹韋林耐藥HIV-1變異株對恩曲他濱或替諾福韋，或恩曲他濱或替諾福韋耐藥變異株對利匹韋林有明顯的交叉耐藥。
利匹韋林：
定點NNRTI突變病毒
在NNRTIs之間曾經觀察到交叉耐藥。單個NNRTI取代K101P、Y181I和Y181V 分別使對利匹韋林的敏感性降低52倍、15倍和12倍。E138K與M184I組合使對利匹韋林敏感性降低6.7倍，而僅有E138K降低2.8倍。K103N取代本身不降低對利匹韋林的敏感性。但是K103N與L100I組合使對利匹韋林敏感性降低7倍。在另一項研究中，Y188L取代使臨床分離株對利匹韋林的敏感性降低9倍，定點突變病毒降低6倍。2種或3種NNRTI耐藥相關取代組合分別使38%和66%的突變株對利匹韋林的敏感性降低（倍數變化在3.7~554之間）。
初治HIV-1感染受試者
考慮所有已有的細胞培養和臨床數據，當在基線即已存在以下任何胺基酸取代時，有可能降低利匹韋林的抗病毒活性：K101E、K101P、E138A、E138G、
E138K、E138R、E138Q、V179L、 Y181C、Y181I、Y181V、Y188L、H221Y、
F227C、M230I 、M230L和L100I與K103N的組合。
在病毒學失敗和出現利匹韋林耐藥性後有可能發生依非韋倫、依曲偉林和/ 或奈韋拉平的交叉耐藥。在合併3期TMC278-C209和TMC278-C215試驗中接受利
匹韋林與恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯聯用治療的受試者的合併96周分析中，在有基線後耐藥性數據的70名利匹韋林耐藥性分析受試者中，43人（61%）的病毒對利匹韋林敏感性下降（≥2.5倍）。其中，84% (n=36/43)對依非韋倫耐藥（倍數改變≥3.3）、88% (n=38/43)對依曲偉林耐藥（倍數改變≥3.2）、60% (n=26/43) 對奈韋拉平耐藥（倍數改變≥6）。在依非韋倫組，15名耐藥性分析受試者中有3 人（20%）對依曲偉林和利匹韋林耐藥，93%（14/15）對奈韋拉平耐藥。與依非韋倫治療失敗的受試者相比，在利匹韋林與恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯聯用治療病毒學失敗受試者中，病毒的NNRTI耐藥相關取代更多，產生了更多的NNRTI 交叉耐藥，對所有NNRTIs交叉耐藥的可能性更高。
恩曲他濱：恩曲他濱耐藥分離株（M184V/I）對拉米夫定交叉耐藥但在細胞 培養體系中仍保持對去羥肌苷、司他夫定、替諾福韋、齊多夫定和NNRTIs（地拉韋啶、依非韋倫、奈韋拉平和利匹韋林）的敏感性。在體內由阿巴卡韋、去羥肌苷和替諾福韋選擇出了攜帶K65R突變的HIV-1分離株，證明恩曲他濱抑制了對藥物的敏感性。攜帶降低對司他夫定和齊多夫定（M41L、D67N、K70R、L210W、
T215Y/F、K219Q/E）或去羥肌苷（L74V）敏感性的突變的病毒仍對恩曲他濱敏感。攜帶與NNRTI耐藥相關取代K103N或利匹韋林耐藥相關突變的HIV-1仍對恩曲他濱敏感。
富馬酸替諾福韋酯：在部分接受阿巴卡韋或去羥肌苷治療的HIV-1感染患者 中，也選擇出了由替諾福韋選擇的K65R和K70E取代。攜帶K65R和K70E取代的HIV-1分離株對恩曲他濱和拉米夫定的敏感性降低。因此，病毒攜帶K65R取代的患者可能發生NRTIs之間的交叉耐藥。HIV-1表達3種齊多夫定相關RT胺基酸取代
（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F或K219Q/E/N）的患者（N=20）的
HIV-1分離株對替諾福韋的敏感性降低了3.1倍。
病毒表達L74V取代但無齊多夫定耐藥性相關取代（N = 8）的受試者對富馬酸替諾福韋酯的敏感性降低。關於病毒表達Y115F取代（N = 3）、Q151M取代
（N = 2）或T69插入（N = 4）的患者數據有限，這些人的病毒學反應均降低。帶有 NNRTI 耐藥性相關取代 K103N 和 Y181C，或利匹韋林耐藥性相關取代
的 HIV-1 仍對替諾福韋敏感。
毒理研究恩曲他濱： 遺傳毒性：
在Ames試驗、小鼠淋巴瘤或小鼠微核試驗中，恩曲他濱未見遺傳毒性。生殖毒性：
雄性大鼠在比200 mg/日推薦劑量下的人體暴露量（AUC）高140倍、雄性和雌性小鼠在大約高60倍的暴露量下，恩曲他濱未見影響生育能力。小鼠自出生前
（宮內）至性成熟，每日暴露量（AUC）比200 mg/日推薦劑量下的人體暴露量高60倍，生育力正常。
在恩曲他濱胚胎毒性研究中，小鼠和兔在暴露量（AUC）約為推薦日劑量下人體暴露量的60倍和120倍下，未見胎仔異常和畸形發生率升高。
致癌性：
在恩曲他濱的長期致癌性研究中，小鼠在最高750 mg/kg/日的劑量下（相當於200 mg/日治療劑量下人體全身暴露量的26倍）或大鼠在最高600 mg/kg/日的劑量下（相當於治療劑量下人體全身暴露量的31倍）未見到腫瘤發生率出現藥物相關性升高。
利匹韋林： 遺傳毒性：
在存在或不存在代謝活化系統的條件下，利匹韋林的Ames試驗和體外小鼠淋巴瘤染色體畸變試驗均為陰性。利匹韋林在小鼠體內微核試驗中未見誘導染色體損傷。
生殖毒性：
在大鼠中進行的一項研究中，利匹韋林在最高400 mg/kg/日的劑量下對交配或生育力未見影響，在這一劑量下利匹韋林對母體有毒性。這一劑量所能達到的暴露量大約相當於在25 mg每日1次的推薦劑量下人體暴露量的40倍。
致癌性：
通過管飼經口給藥最長104周的方法在小鼠和大鼠中評價利匹韋林的致癌性。小鼠按20、60和160 mg/kg/日的日劑量給藥，大鼠按40、200、500 和1500 mg/kg/ 日的日劑量給藥。在大鼠中，未見藥物相關性腫瘤。在雌性和雄性小鼠中，利匹
韋林為肝細胞腫瘤陽性。在小鼠中觀察到的肝細胞結果可能是嚙齒類動物特異性反應。在致癌性研究的最低研究劑量下，利匹韋林的全身暴露量（基於AUC） 分別相當於在推薦劑量（25 mg每日1次）下人體暴露量的21倍（小鼠）和3倍（大鼠）。
富馬酸替諾福韋酯： 遺傳毒性：
富馬酸替諾福韋酯在體外小鼠淋巴瘤試驗中顯示了致突變性，在Ames試驗和雄性小鼠體內微核試驗中為陰性結果。
生殖毒性：
在按體表面積計相當於人體劑量10倍的劑量下給藥，雄性大鼠在交配前給藥
28天，雌性大鼠在交配前給藥15天直至妊娠第7天，富馬酸替諾福韋酯對生育力、交配能力或早期胚胎髮育沒有影響。但是，雌性大鼠的發情周期有所改變。
致癌性：
在大約相當於HIV-1感染的治療劑量下人體暴露量16倍（小鼠）和5倍（大鼠） 的暴露量下，在小鼠和大鼠中進行了富馬酸替諾福韋酯的長期經口給藥致癌性研究。雌性小鼠在高劑量下，在高於人體16倍的暴露量下肝臟腺瘤增多。在大鼠中， 在高於人體治療劑量5倍的暴露量下致癌性結果為陰性。
其它毒性：
在大鼠、犬和猴的毒理學研究中，替諾福韋和富馬酸替諾福韋酯在暴露量（基於AUC）≥人體暴露量6倍的劑量下給藥造成了骨毒性。在猴中，骨毒性診斷為骨軟化症。替諾福韋減量或停藥後在猴中觀察到的骨軟化似乎可逆。在大鼠和犬中，骨毒性表現為骨密度降低。骨毒性的發生機制尚不明確。
在 4 個種屬的動物中觀察到了腎毒性的證據。在這些動物中觀察到了不同程度的血清肌酐和 BUN 升高、尿糖、蛋白尿、磷酸鹽尿和/或鈣尿，以及血磷降低。這些毒性是在高於人體暴露量 2~20 倍的暴露量（基於 AUC）下觀察到的。腎臟異常，尤其是磷酸鹽尿與骨毒性的相關性尚不明確。
藥代動力學：
本品：健康受試者（N=34）在餐後狀態下（食物中的總卡路里約為400 kcal， 其中約有13 克脂肪）單次給藥後，本品與恩曲他濱膠囊（200 mg）加利匹韋林片（25 mg）加富馬酸替諾福韋酯片（300 mg）相比，利匹韋林、恩曲他濱和替諾福韋的暴露量生物等效。
健康受試者在禁食狀態下接受本品單次給藥後，與恩曲他濱膠囊（200 mg） 加利匹韋林片（25 mg）加富馬酸替諾福韋酯片（300 mg）相比，利匹韋林的暴露量升高大約25%，而恩曲他濱和替諾福韋的暴露量相近（N = 15）。
恩曲他濱：口服給藥後，恩曲他濱吸收的達峰時間約在給藥後1 – 2小時。20 名HIV-1感染受試者在接受恩曲他濱多次口服給藥後，恩曲他濱的平均穩態峰濃度Cmax為1.8 ± 0.7 μg/mL，24小時給藥間隔的AUC為10.0 ± 3.1 μg·hr/mL。給藥後24小時平均穩態谷濃度為0.09 μg/mL。恩曲他濱膠囊的平均絕對生物利用度為93%。在體外在0.02至200 μg/mL的濃度範圍內，恩曲他濱與人血漿蛋白的結合率低於4%。放射性標記的恩曲他濱給藥後，約86%經尿液回收， 14%存在於糞便中，13%以代謝產物的形式存在於尿液中。恩曲他濱的代謝產物包括3’亞碸非對映異構體（大約占劑量的9%）和葡萄糖醛酸結合物（大約占劑量的4%）。恩曲他濱主要通過腎小球濾過和腎小管主動分泌兩種機制相結合的機制消除，在肌酐清除率>80 mL/min的成人中腎臟清除率為213 ± 89 mL/min （均值± SD ）。恩曲他濱血漿半衰期約為10小時。
利匹韋林：在健康成人受試者和抗反轉錄病毒藥物初治的HIV-1感染受試者中評價了利匹韋林的藥代動力學特性。HIV-1感染受試者的利匹韋林暴露量總體低於健康受試者。口服給藥後，利匹韋林在4 – 5小時內達到Cmax。利匹韋林的絕對生物利用度未知。
表8：利匹韋林25 mg每日1次口服在抗反轉錄病毒藥物初治的HIV-1感染受試者中的群體藥代動力學估計值（3期試驗96周前的合併數據）
在體外，利匹韋林與血漿蛋白，主要為白蛋白的結合率約為99.7%。體外試驗發現利匹韋林主要經細胞色素CYP3A系統氧化代謝。利匹韋林的終末消除半衰期約為50小時。14C利匹韋林單次口服給藥後，分別可以從糞便和尿液中回收平均85%和6.1%的放射活性。在糞便中，原形利匹韋林占給藥劑量的25%。在尿液中只檢測中痕量原形利匹韋林（低於劑量的1%）。
富馬酸替諾福韋酯：HIV-1感染受試者在禁食狀態下接受300 mg富馬酸替諾福韋酯）單次口服給藥後，在1小時內達到Cmax。Cmax和AUC值分別為0.30 ± 0.09μg/mL和2.29 ± 0.69 μg·hr/mL。禁食後給藥替諾福韋口服生物利用度約為25%。在體外在0.01至25 μg/mL的濃度範圍內，替諾福韋與人血漿蛋白的結合率低於0.7%。替諾福韋靜脈給藥後，在72小時內可以原形藥物的形式從尿液中回收大約70 – 80%的給藥劑量。替諾福韋主要通過腎小球濾過和腎小管主動分泌兩種機制相結合進行消除，在肌酐清除率>80 mL/min的成人中腎臟清除率為243.5± 33.3 mL/min（均值± SD ）。單次口服給藥後，終末消除半衰期約為17小時。
食物對口服吸收的作用
在考察食物對本品影響的試驗中評價了兩種飲食。試驗中將熱量為390kcal（含12g脂肪）的飲食定義為清淡飲食，將熱量為540kcal（含21g脂肪）的飲食定義為標準飲食。與空腹條件下相比，健康成人受試者攝入以上兩種飲食後服用本品後利匹韋林和替諾福韋的暴露量均有所升高。攝入清淡飲食後，利匹韋林的Cmax和AUC分別升高34%和9%，攝入標準飲食後分別升高26%和16%。攝入清淡飲食後，替諾福韋的Cmax和AUC分別升高12%和28%，攝入標準飲食後分別升高32%和38%。恩曲他濱的暴露量不受食物影響。
尚未評價攝入高脂飲食後服用本品對利匹韋林、恩曲他濱和替諾福韋暴露量的影響。
本品應與餐同服。
特殊人群
種族
恩曲他濱：在恩曲他濱給藥後沒有發現種族導致的藥代動力學差異。
利匹韋林：在HIV-1感染受試者中，利匹韋林的群體藥代動力學分析說明種 族對利匹韋林的暴露量沒有有臨床意義的影響。
富馬酸替諾福韋酯：除高加索人外，沒有足夠數量的其他種族或人種，因此 無法確定富馬酸替諾福韋酯給藥後這些人群之間的藥代動力學差異。
性別
沒有觀察到男性和女性的恩曲他濱、利匹韋林和富馬酸替諾福韋酯之間存在有臨床意義的藥代動力學差異。
兒童患者
在3個月至17歲兒童受試者中對恩曲他濱進行了研究。在青少年受試者中對富馬酸替諾福韋酯進行了研究（12至<18歲）。尚未確定利匹韋林在兒童受試者中的藥代動力學。
老年患者
尚未在老年人（65歲及以上）中充分評價恩曲他濱、利匹韋林和替諾福韋的藥代動力學（參見【老年用藥】）。
腎功能損傷患者
恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯：在腎功能損傷受試者中，恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯的藥代動力學發生改變。在肌酐清除率低於50 mL/min或患有需要透析的終末期腎病的受試者中，恩曲他濱和替諾福韋的Cmax和AUC升高（參見【注意事項】、【用法用量】）。
利匹韋林：群體藥代動力學分析說明HIV-1感染伴輕度腎功能損傷的受試者與腎功能正常的HIV-1感染受試者的利匹韋林暴露量相似。關於利匹韋林治療中度或重度腎功能損傷患者或終末期腎病患者的藥代動力學信息有限或沒有信息， 由於腎功能不全導致藥物的吸收、分布和代謝改變，因此利匹韋林濃度可能升高（參見【用法用量】）。
健康受試者在禁食狀態下接受本品單次給藥後，與恩曲他濱膠囊（200 mg） 加利匹韋林片（25 mg）加富馬酸替諾福韋酯片（300 mg）相比，利匹韋林的暴露量升高大約25%，而恩曲他濱和替諾福韋的暴露量相近（N = 15）。
恩曲他濱：口服給藥後，恩曲他濱吸收的達峰時間約在給藥後1 – 2小時。20 名HIV-1感染受試者在接受恩曲他濱多次口服給藥後，恩曲他濱的平均穩態峰濃度Cmax為1.8 ± 0.7 μg/mL，24小時給藥間隔的AUC為10.0 ± 3.1 μg·hr/mL。給藥後24小時平均穩態谷濃度為0.09 μg/mL。恩曲他濱膠囊的平均絕對生物利用度為93%。在體外在0.02至200 μg/mL的濃度範圍內，恩曲他濱與人血漿蛋白的結合率低於4%。放射性標記的恩曲他濱給藥後，約86%經尿液回收， 14%存在於糞便中，13%以代謝產物的形式存在於尿液中。恩曲他濱的代謝產物包括3’亞碸非對映異構體（大約占劑量的9%）和葡萄糖醛酸結合物（大約占劑量的4%）。恩曲他濱主要通過腎小球濾過和腎小管主動分泌兩種機制相結合的機制消除，在肌酐清除率>80 mL/min的成人中腎臟清除率為213 ± 89 mL/min （均值± SD ）。恩曲他濱血漿半衰期約為10小時。
利匹韋林：在健康成人受試者和抗反轉錄病毒藥物初治的HIV-1感染受試者中評價了利匹韋林的藥代動力學特性。HIV-1感染受試者的利匹韋林暴露量總體低於健康受試者。口服給藥後，利匹韋林在4 – 5小時內達到Cmax。利匹韋林的絕對生物利用度未知。
表8：利匹韋林25 mg每日1次口服在抗反轉錄病毒藥物初治的HIV-1感染受試者中的群體藥代動力學估計值（3期試驗96周前的合併數據）
在體外，利匹韋林與血漿蛋白，主要為白蛋白的結合率約為99.7%。體外試驗發現利匹韋林主要經細胞色素CYP3A系統氧化代謝。利匹韋林的終末消除半衰期約為50小時。14C利匹韋林單次口服給藥後，分別可以從糞便和尿液中回收平均85%和6.1%的放射活性。在糞便中，原形利匹韋林占給藥劑量的25%。在尿液中只檢測中痕量原形利匹韋林（低於劑量的1%）。
富馬酸替諾福韋酯：HIV-1感染受試者在禁食狀態下接受300 mg富馬酸替諾福韋酯）單次口服給藥後，在1小時內達到Cmax。Cmax和AUC值分別為0.30 ± 0.09μg/mL和2.29 ± 0.69 μg·hr/mL。禁食後給藥替諾福韋口服生物利用度約為25%。在體外在0.01至25 μg/mL的濃度範圍內，替諾福韋與人血漿蛋白的結合率低於0.7%。替諾福韋靜脈給藥後，在72小時內可以原形藥物的形式從尿液中回收大約70 – 80%的給藥劑量。替諾福韋主要通過腎小球濾過和腎小管主動分泌兩種機制相結合進行消除，在肌酐清除率>80 mL/min的成人中腎臟清除率為243.5± 33.3 mL/min（均值± SD ）。單次口服給藥後，終末消除半衰期約為17小時。
食物對口服吸收的作用
在考察食物對本品影響的試驗中評價了兩種飲食。試驗中將熱量為390kcal（含12g脂肪）的飲食定義為清淡飲食，將熱量為540kcal（含21g脂肪）的飲食定義為標準飲食。與空腹條件下相比，健康成人受試者攝入以上兩種飲食後服用本品後利匹韋林和替諾福韋的暴露量均有所升高。攝入清淡飲食後，利匹韋林的Cmax和AUC分別升高34%和9%，攝入標準飲食後分別升高26%和16%。攝入清淡飲食後，替諾福韋的Cmax和AUC分別升高12%和28%，攝入標準飲食後分別升高32%和38%。恩曲他濱的暴露量不受食物影響。
尚未評價攝入高脂飲食後服用本品對利匹韋林、恩曲他濱和替諾福韋暴露量的影響。
本品應與餐同服。
特殊人群
種族
恩曲他濱：在恩曲他濱給藥後沒有發現種族導致的藥代動力學差異。
利匹韋林：在HIV-1感染受試者中，利匹韋林的群體藥代動力學分析說明種 族對利匹韋林的暴露量沒有有臨床意義的影響。
富馬酸替諾福韋酯：除高加索人外，沒有足夠數量的其他種族或人種，因此 無法確定富馬酸替諾福韋酯給藥後這些人群之間的藥代動力學差異。
性別
沒有觀察到男性和女性的恩曲他濱、利匹韋林和富馬酸替諾福韋酯之間存在有臨床意義的藥代動力學差異。
兒童患者
在3個月至17歲兒童受試者中對恩曲他濱進行了研究。在青少年受試者中對富馬酸替諾福韋酯進行了研究（12至<18歲）。尚未確定利匹韋林在兒童受試者中的藥代動力學。
老年患者
尚未在老年人（65歲及以上）中充分評價恩曲他濱、利匹韋林和替諾福韋的藥代動力學（參見【老年用藥】）。
腎功能損傷患者
恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯：在腎功能損傷受試者中，恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯的藥代動力學發生改變。在肌酐清除率低於50 mL/min或患有需要透析的終末期腎病的受試者中，恩曲他濱和替諾福韋的Cmax和AUC升高（參見【注意事項】、【用法用量】）。
利匹韋林：群體藥代動力學分析說明HIV-1感染伴輕度腎功能損傷的受試者與腎功能正常的HIV-1感染受試者的利匹韋林暴露量相似。關於利匹韋林治療中度或重度腎功能損傷患者或終末期腎病患者的藥代動力學信息有限或沒有信息， 由於腎功能不全導致藥物的吸收、分布和代謝改變，因此利匹韋林濃度可能升高（參見【用法用量】）。
肝功能損傷患者
恩曲他濱：沒有在肝功能損傷受試者中研究過恩曲他濱的藥代動力學；但是 恩曲他濱主要不經過肝酶代謝，因此肝功能損傷的影回響該有限。
利匹韋林：利匹韋林主要經肝臟代謝和消除。在一項研究中，8名輕度肝功 能損傷受試者（Child-Pugh A級）與8名匹配對照、8名中度肝功能損傷受試者
（Child-Pugh B級）與8名匹配對照進行了比較，利匹韋林的多次給藥暴露量比輕度肝功能損傷受試者高47%，比中度肝功能損傷患者高5%（參見【用法用量】）。富馬酸替諾福韋酯：在有中重度肝功能損傷的非 HIV-1 感染受試者中研究了
300 mg 富馬酸替諾福韋酯給藥後的藥代動力學。與無肝功能損傷的受試者相比， 有肝功能損傷的受試者的替諾福韋藥代動力學沒有明顯改變。
合併感染乙型和/或C型肝炎病毒
尚未在合併感染乙型和/或C型肝炎病毒的患者中充分評價恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯的藥代動力學。群體藥代動力學分析說明合併感染乙型和/或C型肝炎病毒對利匹韋林的暴露量的影響沒有臨床意義。
藥物相互作用評估
本品是治療HIV-1感染的完整方案，因此，本品不得與治療HIV-1感染的其他抗反轉錄病毒藥物合用。關於與其他治療HIV的抗反轉錄病毒藥物的潛在藥物相互作用信息未提供。請根據需要參見利匹韋林、富馬酸替諾福韋酯和恩曲他濱說明書。
本品的組份恩曲他濱、利匹韋林或富馬酸替諾福韋酯進行了藥物相互作用研究。沒有用固定劑量複方片進行藥物相互作用試驗。
恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯：體外試驗和臨床藥代動力學藥物相互作用研 究已經顯示 CYP 介導的恩曲他濱和替諾福韋與其他藥物產生相互作用的可能性低。
恩曲他濱和替諾福韋主要通過腎小球濾過和腎小管主動分泌兩種機制相結合的機制經腎臟排泄。沒有觀察到因競爭腎臟排泄導致的藥物相互作用；但是恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯與經腎小管主動分泌方式消除的藥物同時給藥可以提高恩曲他濱和/或其他合併用藥的濃度（參見【藥物相互作用】）。
恩曲他濱：沒有在肝功能損傷受試者中研究過恩曲他濱的藥代動力學；但是 恩曲他濱主要不經過肝酶代謝，因此肝功能損傷的影回響該有限。
利匹韋林：利匹韋林主要經肝臟代謝和消除。在一項研究中，8名輕度肝功 能損傷受試者（Child-Pugh A級）與8名匹配對照、8名中度肝功能損傷受試者
（Child-Pugh B級）與8名匹配對照進行了比較，利匹韋林的多次給藥暴露量比輕度肝功能損傷受試者高47%，比中度肝功能損傷患者高5%（參見【用法用量】）。富馬酸替諾福韋酯：在有中重度肝功能損傷的非 HIV-1 感染受試者中研究了
300 mg 富馬酸替諾福韋酯給藥後的藥代動力學。與無肝功能損傷的受試者相比， 有肝功能損傷的受試者的替諾福韋藥代動力學沒有明顯改變。
合併感染乙型和/或C型肝炎病毒
尚未在合併感染乙型和/或C型肝炎病毒的患者中充分評價恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯的藥代動力學。群體藥代動力學分析說明合併感染乙型和/或C型肝炎病毒對利匹韋林的暴露量的影響沒有臨床意義。
藥物相互作用評估
本品是治療HIV-1感染的完整方案，因此，本品不得與治療HIV-1感染的其他抗反轉錄病毒藥物合用。關於與其他治療HIV的抗反轉錄病毒藥物的潛在藥物相互作用信息未提供。請根據需要參見利匹韋林、富馬酸替諾福韋酯和恩曲他濱說明書。
本品的組份恩曲他濱、利匹韋林或富馬酸替諾福韋酯進行了藥物相互作用研究。沒有用固定劑量複方片進行藥物相互作用試驗。
恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯：體外試驗和臨床藥代動力學藥物相互作用研 究已經顯示 CYP 介導的恩曲他濱和替諾福韋與其他藥物產生相互作用的可能性低。
恩曲他濱和替諾福韋主要通過腎小球濾過和腎小管主動分泌兩種機制相結合的機制經腎臟排泄。沒有觀察到因競爭腎臟排泄導致的藥物相互作用；但是恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯與經腎小管主動分泌方式消除的藥物同時給藥可以提高恩曲他濱和/或其他合併用藥的濃度（參見【藥物相互作用】）。
貯藏：
密閉，30℃以下保存。
包裝：
高密度聚乙烯（HDPE）瓶。30片/瓶。
