張奕華

張奕華，教授、博士生導師，中國藥科大學學位評定委員會、學術委員會、職稱評定委員會委員，原中國藥科大學新藥研究中心負責人，享受國務院政府特殊津貼。

基本介紹

• 中文名：張奕華
• 國籍：中國
• 職業：教授、博士生導師
• 性別：男

簡介

中國藥學會藥物化學專業委員會委員，國家863計畫和國家自然科學基金評審專家，中國藥學年鑑、藥學學報、中國藥物化學雜誌、國際藥學研究雜誌、中國藥科大學學報等編委，Journal of Medicinal Chemistry,Current Medicinal Chemistry, EuropeanJournal of Medicinal Chemistry, Bioorganic & Medicinal Chemistry等雜誌特邀審稿人。1989年赴瑞典Lund大學留學，師從諾貝爾化學獎評審委員會主席SaloGronowitz教授，1994年獲PhD學位；1994-1997年為美國Virginia大學博士後，導師是著名藥物化學家沈宗瀛（TYShen）教授；1997年學成回國。

研究方向

基於信使分子調控的新藥研究。將生命科學的前沿領域和生物技術的最新成就與創新藥物緊密聯繫，重點研究一氧化氮（NO）供體型抗腫瘤、心血管、神經退行性等方面的創新藥物。

主要主持項目

序號	項目名稱	經費（萬元）	項目來源	負責人
1	新型抗肝癌候選藥物ZCVI4-2的研究	145	重大新藥創製	賴宜生 張奕華
2	新型抗動脈粥樣硬化藥物ZLJ-601的研究	141	重大新藥創製	賴宜生 張奕華
3	新型抗血栓和腦缺血候選藥物ZJM-289的研究	149	重大新藥創製	季 暉 張奕華
4	新型抗阿爾茨海默氏病藥物的設計、合成和生物活性研究	30	國家自然科學基金	張奕華
5	新型AMD治療劑ZX-5的不對稱合成及分子生物學研究	30	國家自然科學基金	張奕華
6	新型AMD治療劑ZX-5的分子機理研究	30	國家自然科學基金	徐寒梅 張奕華
7	新型非甾體抗炎藥ZL8的研究	23	國家自然科學基金	張奕華
8	二硫戊環類化合物的合成及NOS/PAF雙重抑制活性	12	國家自然科學基金	張奕華
9	喹諾酮系列原料藥綠色合成技術集成與示範	27	國家支撐計畫子課題	張奕華
10	新型靶向性抗肝癌藥物的設計、合成和生物活性研究	6	教育部博士點基金	張奕華
11	新型抗肝癌藥ZCVI4臨床前研究	239	長三角科技攻關基金	張奕華
12	塞曲司特及其片劑的研究	120	新藥研製基金	張奕華
13	美洛昔康及其片劑的研究	60	新藥研製基金	張奕華
14	雙氯芬酸偶聯衍生物的合成及抗炎作用	40	新藥研製基金	張奕華

主要研究成果

1. 發展了具有靶向作用的NO供體合成新技術

本課題組創造性地將具有NO吸附、活化作用的納米材料套用於具有靶向作用潛力的NO供體偶氮鎓二醇鹽的合成中，該法不需文獻報導的高壓、低溫、特殊設備等條件，可製備結構多樣性的偶氮鎓二醇鹽。此項成果受到國內外同行高度關注和重視。加拿大阿伯特大學(Universityof Alberta) Edward E. Knaus 教授等高度評價了這項技術，並認為這種偶氮鎓二醇鹽合成新技術將為靶向性NO供體型藥物的研究帶來革命性變化。(Chem Commun, 2009, 13: 1763-1765)

2. 提出了研究靶向性NO供體型抗腫瘤藥物的新思路

研製高效、低毒、靶向性強的抗肝癌藥物是一項極具挑戰性的課題。本課題組基於肝病治療藥物齊墩果酸(OA)具有一定的腫瘤活性，且給藥後主要在肝臟分布、代謝等特點，利用腫瘤細胞高度或過度表達的酶、轉運蛋白、受體等作為靶標，採取多種靶向策略對NO供體偶氮鎓二醇鹽進行針對性的化學修飾，繼而設計、合成了一系列結構新穎的NO供體型OA衍生物。發現一些化合物能選擇性地在肝腫瘤細胞內釋放較大量的NO，誘導腫瘤細胞凋亡，而不傷害正常肝細胞，顯示了特異性的肝腫瘤細胞毒性作用。其中活性最強的ZCVI4-2（10mg/Kg）體內抑瘤率高達76%。ZCVI4-2在有效劑量(<12.5 μM) 範圍內對正常肝細胞的生長未見顯著影響。NO釋放試驗顯示，ZCVI4-2在人肝癌細胞HepG2中的NO釋放量明顯高於在正常肝細胞中的釋放量(約3倍)。這一結果對ZCVI4-2選擇性的抗肝癌作用進一步提供了依據。凋亡機制研究表明，ZCVI4-2通過作用於凋亡相關的關鍵因子，如增強Caspase-3活性，上調Bax表達，下調Bcl-2而激活凋亡通路，從而產生促凋亡效應。ZCVI4-2已作為十一五重大專項的候選藥物，正在深入進行研究。（J Med Chem, 2008, 51: 4834-4838；Org Biomol Chem, 2010, 8: 632 – 639）

3. 發現了合成五環三萜-13,28-內酯化合物的新途徑

在研究NO供體型齊墩果烷類抗腫瘤藥物時，發現了脫氫劑DDQ可介導五環三萜-13,28-內酯的合成。該法反應條件溫和，不會破壞結構上對氧化劑敏感的基團和具有活潑氫的基團，操作簡單、收率較高、副反應很少，易於後處理。更重要的是，該法不僅適用於剛性結構的底物，而且也適用於柔性結構的類似物。通過化學（自由基DDPH介導的化學反應鑑別）、物理（X衍射、ESR譜測定）及過渡態中間體（烯醇）捕捉等多項深入研究，證明了該類內酯的形成經歷了自由基離子機制。（Chem Commun, 2011, 47: 9495-9497）

論文、專著、專利

在國內外學術期刊（J Med Chem, Org Biomol Chem，Chem Commun，Org Lett，J Org Chem等）上發表論文200多篇（SCI論文近80篇），作為副主編或參編出版《藥物化學》、《藥物化學進展》、《藥物化學—回顧與發展》等專著和教材8本。作為第一發明人申請新藥發明專利18項，其中11項已獲得授權。

最近代表性論文

1. Ding Y, Huang Z, Yin J, Lai Y, Zhang S, Fang L, Zhang Z, Peng S, Zhang Y*. DDQ-promoted dehydrogenation from natural rigid polycyclic acids or flexible alkyl acids to generate lactones by a radical ion mechanism. Chem. Commun. 2011, 47, 9495-9497. (IF 5.8)

2. Ling Y， Ye X， Zhang Z，Zhang Y*, Lai Y，Ji H, Peng S，and Tian J. Novel nitric oxide-releasing derivatives of farnesylthiosalicylic acid: synthesis and evaluation of anti-hepatocellular carcinoma activity. J. Med. Chem.2011,54, 3251-3259. (IF 5.2)

3. Fang L, Jumpertz S, Zhang Y, Appenroth D, Fleck C, Mohr K, Trankle C, Decker M. Hybrid molecules from xanomeline and tacrine: enhanced tacrine actions on cholinesterases and muscarinic M(1) receptors. J. Med. Chem. 2010,53, 2094-2103. (IF 5.2)

4. Huang Z, Zhang Y*, Fang L, Zhang Z, Lai Y, Ding Y, Cao F, Zhang J and Peng S. Nanometer-sized titanium dioxide-catalyzed reactions of nitric oxide with aliphatic cyclic and aromatic amines. Chem. Commun.2009, 13, 1763-1765. (IF 5.5)

5. Wang B, Lu B, Jiang Y, Zhang Y, Ma D. Assembly of isoquinolines via CuI-catalyzed coupling of beta-keto esters and 2-halobenzylamines. Org. Lett.2008, 10, 2761-2763. (IF 5.1)

6. Fang L, Appenroth D, Decker M, Kiehntopf M, Roegler C, Deufel T, Fleck C, Peng S, Zhang Y*, Lehmann J. Synthesis and biological evaluation of NO-donor-tacrine hybrids as hepatoprotective anti-alzheimer drug candidates. J. Med. Chem.2008, 51, 713-716. (IF 4.9)

7. Chen L, Zhang Y*, Kong X, Lan E, Huang Z, Peng S, Kaufman DL, and Tian J. Design, synthesis and anti-hepatocellular carcinoma activity of nitric oxide-releasing derivatives of oleanolic acid. J. Med. Chem.2008, 51, 4834-4838. (IF 4.9)

8. Fang L, Appenroth D, Decker M, Kiehntopf M, Lupp A, Peng S, Zhang Y*, Lehmann J. NO-donating tacrine hybrid compounds improve scopolamine-induced cognition impairment and show less hepatotoxicity. J. Med. Chem.2008, 51, 7666-7669. (IF 4.9)

科研獎勵

★享受國務院政府特殊津貼

★獲國家醫藥局科技進步三等獎2項

★獲國家科技成果證書1本

★獲江蘇省醫藥局科技進步二等獎1項

★獲南京市人民政府科技進步二等獎1項

★獲南京市醫藥總公司科技進步一等獎1項

對行業貢獻

★發明了靶向作用的NO供體偶氮鎓二醇鹽合成新技術

★發展了靶向性NO供體型抗腫瘤藥物研究的新方法

★發明了內酯合成的新方法，不僅為具有剛性結構的五環三萜-13,28-內酯，而且也為柔性結構的其它內酯提供了一種簡便、實用的製備途徑

★獲得國家新藥創製重大專項基金資助的候選藥物3個

★獲得國家新藥證書6本

國際合作和交流

近年來, 與美國加州大學洛杉磯分校(UCLA)、德州農工大學(A & M Univ.)、維吉尼亞大學(Univ. of Virginia)以及德國耶那大學（Friedrich-Schiller-University Jena）就NO供體型創新藥物研究建立了科研合作關係。自2000年以來，張奕華共應邀參加11次國際學術會議，其中9次做口頭學術報告。

2006年, 美國UCLA的田季德(JideTian) 博士與本課題組合作, 申請到美國NIH聯合研究項目1項(P.INIH research grant: “A Derivative of Oleanolic Acid: Anti-HCC Activity”,CA116846)

2007年6-7月應德國學術交流服務中心(GermanyAcademic Exchange Servic和德國耶那大學(Friedrich-Schiller-University Jena) 藥學院院長Jochen Lehmann教授邀請，張奕華對德國進行了友好訪問。在耶那大學介紹了課題組研究NO供體藥物的最新進展，並就進一步學術合作及雙方感興趣的NO供體型抗AD藥物研究進行了富有成效的討論。此外，還在柏林參加了Tetrahedron雜誌建刊50周年大型學術研討會，與國際同行進行了學術交流。