概述,病因,發病原因,發病機制,治療,治療,預後,
概述
幼年型慢性白血病在小兒較少見，其中絕大多數為慢性粒細胞白血病(慢粒，CML)。CML在嬰兒時期其臨床及生物學特性與成人CML有顯著差別。本病以白細胞升高和脾腫大為主要特徵。
病因
發病原因
Ph1是CML的標誌性染色體變化，由非隨機t(9;22)(q34;q11)形成。在9號染色體斷裂點上有c-abl基因，它的變異性可大於100kb。bcr基因位於22號染色體，是一個變異性很小的5.8kb DNA小片段，易位後22q-和9q 結合部形成bcr/abl融合基因，編碼一個特異的210kb蛋白質(P210)，它是一種酪氨酸激酶，在腫瘤的發病中起作用。Ph1染色體在兒童CML中尚有它的特殊情況。
發病機制
CML發病機制至今不明，一般認為本病為多能造血幹細胞疾病，其發生與某些化學物質和遺傳因素有一定關係。1960年Nowell和Hungerford首次在費城發現CML患者有Ph染色體。目前大多數學者認為，Ph染色體對CML的診斷具有特殊意義，陽性率為70%～90%。1973年Rowley確定了Ph染色體是由於第9號和第22號染色體易位形成，即t(9：22)(q34：q11)。目前已知這種染色體易位，使正常位於9q34上的原癌基因C-ab1與22q11上的bcr癌基因融合，表達具有高酪氨酸蛋白激酶(PTK)活性的BCR-ABL融合蛋白，該蛋白被認為是CML發病的分子基礎。近兩年國外在分子水平上對CML的發病機制、BCR-ABL融合蛋白的多樣性及其與白血病表型的關係作了更深入的研究，目前已發現有3種BCR-ABL融合基因重排方式。因為ABL基因斷裂點的精確位置是易變的，可出現在此基因5’端>300kb的任何節段，而BCR基因的斷裂點叢集區主要有3個，所以BCR-ABL融合基因根據BCR基因斷裂點位置分為3個主要類型：M-bcr、m-bcr、μ-bcr及6種BCR-ABL，融合轉錄方式：b2a2、b3a2、b3a3、b2a3、e1a2、e19a2。
1.M-bcr BCR基因斷裂點在5.8kb的主要斷裂點叢集區，即此基因的12-165外顯子區內，與ABL基因的融合轉錄方式有b2a2、b3a2、b3a3、b2a3，編碼蛋白為P210。此型見於大多數CML和部分急性淋巴細胞白血病(ALL)。P210 CML主要累及粒系，大部分細胞成熟受阻於中、晚幼粒階段，而對紅系、單核系和淋巴系影響較小。
2.m-bcr BCR斷裂點位於更遠的上游區域，在外顯子e1和e2之間長54.4kb的內含子中，稱為次要bcr，與ABL融合轉錄方式為ela2，編碼融合蛋白P190。此型見於極少數CML和大部分ALL。P190可同時累及粒、單細胞系，表現為絕對和相對單核細胞增多，成熟中性粒、單細胞之比低，有不同程度的嗜鹼性粒細胞增多，外周血幼稚粒細胞比例相對較高，中性粒細胞鹼性磷酸酶積分低。
3.μ-bcr BCR斷裂點位於外顯子e19和e20之間，稱為3’端BCR斷裂點，與ABL融合方式為e19a2，編碼融合蛋白P230，見於極少數慢粒急變和慢性中性粒細胞白血病(CNL)。此型主要特徵為成熟中性粒細胞增生為主，表現為“隱匿或良性”臨床經過，生存期較長。Ph 細胞可能因為BCR-ABL融合蛋白的異常改變，黏附骨髓基質細胞和其他細胞外基質成分的能力下降，使未成熟的細胞從骨髓釋放入血，從而使未成熟的細胞逃避了骨髓基質微環境對其增殖、分化的正常調控。
研究還發現CML患者中有5%～10%Ph染色體陰性。Ph染色體陰性患者儘管細胞遺傳學未發現有t(9;22)，但分子水平研究，Ph染色體陰性(Ph-CML)又可分為有bcr重組(Ph-bcr CML)和無bcr重組(Ph-bcr- CML)兩個亞型。大多數Ph‑CML患者為Ph-bcr CML，Ph-bcr-CML患者僅為少數。一些作者認為後者可能是慢粒單白血病(CMML)。分子生物學技術研究對Ph-CML的分型有重要意義，對患者的診斷、治療和估計預後有一定價值。現認為Ph‑bcr CML與Ph CML有相同的臨床、血液學表現，並以同樣的方式發生急性變，對α-干擾素(IFN-a)的治療效果較好;而Ph-bcr-CML患者其臨床與血液學表現均不典型，對IFN-a的療效也較差。CML通常分為3期，即慢性期、加速期和惡變期，後者是主要死因。惟一有效的治療方法是骨髓移植(BMT)，尤其是慢性期療效明顯優於晚期。因此，選擇最適當的BMT時間乃是病人長期存活的關鍵。可是，至今仍無可靠的方法預測其惡變的時間。近年國外有人報導了一種新的分子基因標誌物，即第11號染色體短臂(11P)降鈣素(CT)基因異常甲基化改變可以監測CML惡化。研究發現在慢性期，多為正常甲基化，但在疾病進展期可轉變成超甲基化。這種超甲基化的HpaⅡ片斷(3.1Kb)將提示CML在平均6個月內將發生惡變(在臨床表現及形態學惡變之前)。因此，CT基因高度甲基化可作為臨床監測疾病進展的分子基因標誌。通過對CT基因甲基化狀態的連續分析，可為臨床BMT選擇病人和爭取時間提供依據。
治療
治療
化療療效有限，可單獨用6-巰基鳥嘌呤或與阿糖胞苷聯合套用。在多數病例中單純的對症及支持治療與採用化療者生存期相似。聯合強化療在少數病人中取得達2年的緩解期。成人型CML的藥物治療也可用於JCML治療。造血幹細胞移植是惟一有可能獲得長期無病生存的治療方法。
預後
JMML預後差，多數生存期低於2年，但其病程存在異質性，約1/3患兒無論是否治療，均表現為進展迅速而在數月內早期死亡。1/3的患兒不經治療可獲得部分改善，生存期達2年以上。提示預後好的因素有：
1.年齡小於2歲者生存期長，特別是小於1歲者生存期明顯長。
2.HbF>10%。
3.血小板>40×109/L。
4.缺乏克隆性遺傳學異常者。
而外周血原始細胞和幼紅細胞多者預後差。
