地諾單抗（denosumab,又稱AMC-162，商品名Prolia）是一種有獨特作用機制的骨吸收抑制劑，其特異性靶向核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of NF-kB ligand, RANKL）,抑制破骨細胞活化和發展，減少骨吸收，增加骨密度。2010年5月28日，歐盟委員會批准本品用於絕經後婦女骨質疏鬆症和前列腺癌患者激素抑制相關骨丟失的治療，還用於目前其他治療方法無效或不能耐受的患者，以降低患者骨折的風險。本品首次在歐盟27個成員國以及挪威、冰島、列支敦斯登獲得批准。同年6月，本品獲得FDA批准上市。
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性狀
本品是一種人源化 IgG2 單克隆抗體， 通過遺傳工程由哺乳動物( 中國倉鼠卵巢) 細胞中產生，分子式為 C6404 H9908 N1724 O2004 S50， 相對分子質量約為 147 000。
藥理作用
本品是首個獲批的特異性靶向 RANK 配體的單克隆抗體。RANK 配體是破骨細胞維持其結構、功能和存活所必需的一種跨膜或可溶性的蛋白。人類 RANKL 的 mRNA 主要在骨骼、 骨髓以及淋巴組織中，在骨骼中的主要作用為刺激破骨細胞的分化和活性，抑制破骨細胞的凋亡。破骨細胞負責骨的再吸收，破骨細胞前體在分化為成熟破骨細胞的過程 中必須有低水平巨噬細胞集落刺激因子和RANKL 的存在。本品與 RANKL 有很高的親和力，阻止 RANK 配體活化破骨細胞表面的 RANK， 抑制破骨細胞活化和發展，減少骨吸收，增加皮質骨和骨小梁兩者的骨密度和骨強度，促進骨重建，降低絕經後骨質疏鬆症婦女椎骨、 非椎骨和髖骨骨折的發生率。
本品對骨重建的作用可通過測定一些骨更新標記物( bone turnover marks，BTMs) 來評估， 如骨吸收的標記物 N-端肽( N-telopeptide， NTX) 、 骨形成標記物骨特異性鹼性磷酸酶( bone-specific alkaline phosphatase， BSAP) 等。一項在健康絕經後婦女中進行的Ⅰ期臨床研究顯示， 給藥後 d 2 即可觀察到晨尿中 NTX 水平呈劑量依賴性下降， 這種下降可持續6 個月，最大降幅與基線相比可達 84% 。這種效應為可逆性的， 當血清地諾單抗水平消失， 可見 NTX水平重新上升， 這反映其對骨重建作用的可逆性。隨著繼續治療，這些效應將持續一個新的周期。
臨床評價
FDA 批准本品用於絕經後有高危骨折風險的骨質疏鬆症婦女， 有助於降低絕經後骨質疏鬆症婦女椎骨、 非椎骨和髖骨骨折的發生率。本品還用於目前其他治療方法無效或不能耐受的患者， 以降低患者骨折的風險。
一項隨機、 安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗評估本品治療絕經後婦女骨質疏鬆症的有效性和安全性。患者隨機分為 7 個本品治療組[ 每組 41 ～ 54 例受試者，分別皮下注射本品 6，14，30 mg( 均為每 3 個月 1次) 、 14，60，100 或 210 mg( 均為每 6 個月 1 次) ]，陽性對照組( 口服阿倫膦酸鈉 70 mg， 每周 1 次) 以及安慰劑組。主要評價指標為治療後患者脊椎骨骨礦物質密度( bone mineral density，BMD) 與基線水平的變化情況。結果顯示，12 個月後與基線水平相比治療組患者的脊椎骨 BMD 增加了 3．0% ～ 6．7% ， 對照組增加了 4．6% ， 而安慰劑組則下降了 0．8%( P < 0．001) 。24 個月後治療組患者的脊椎骨BMD 增加了 4．13% ～ 8．89% ， 而安慰劑組下降了1．18% 。治療組髖骨、 橈骨遠側 1 /3 段的 BMD 與安慰劑相比也可見顯著性增加。在此期間， 不同小組間患者的耐受性、 BTM 水平和不良反應發生率之間無顯著性差異。在 7 個治療組中，60 mg( 每 6個月 1 次) 組在安全性和有效性方面有一個比較理想的平衡點，以後繼續按此劑量進行Ⅲ期臨床。
一項為期 3 年的隨機、 雙盲、 安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗 FREEDOM( Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months) 評價了本品治療絕經後婦女骨質疏鬆症的有效性和安全性。患者被隨機分組: 治療組( 本品 60 mg 皮下注射， 每 6 個月 1 次，n = 3 902) 或安慰劑( n = 3 906) 。主要評價指標為 3 年期間新發脊椎骨折的發生率，次要指標包括觀察期間髖部骨折和非脊椎骨折的發生率和首次骨折發生的時間。受試者年齡在 60 ～90 歲之間，平均年齡 72．3 歲， 脊椎或總髖部 T-score基礎值為 － 4．0 ～ － 2．5 之間( 平均值為 － 2．8) ， 約23% 的受試者進入本試驗前有過至少 1 次骨折史。所有患者同時每天補充元素鈣 1 000 mg 和維生素 D 400 ～ 800 IU。結果顯示， 與安慰劑組相比， 治療組的新發脊椎骨折發生率降低了 68% ( 治療組為2. 3% ，安慰劑組為 7．2% ， P < 0．000 1) ， 髖部骨折發生率相對降低了 40% ( 治療組為 0．7% ，安慰劑組為 1．2% ，P = 0．036) ， 非脊椎骨折的發生率相對降低了 20% ( 治療組為 6．5% ，安慰劑組為 8．0% ， P =0．011) 。
另一項隨機、 安慰劑對照的 Ⅲ 期臨床試驗DEFEND( Denosumab Fortifies Bone Density)評價本品在預防絕經後婦女骨質疏鬆症發生方面的作用。受試者平均年齡 59．4 歲， 脊椎骨 T-scores 在－ 1．0 ～ － 2．5 之間( 平均值為 － 1．61) ， 隨機分為治療組( 本品 60 mg 皮下注射，每 6 個月 1 次，n = 166)或安慰劑組( n = 166) ， 所有患者每天均補充元素鈣1 000 mg，並且通過受試者血漿 25-羥基維生素 D 的水平決定是否需要補充維生素 D。主要評價指標為經雙能量 X 射線吸收測定術( Dual Energy X-ray Absorptionmetry，DXA) 測定的脊椎骨 BMD 較基線水平的變化情況。結果顯示，24 個月後， 與安慰劑相比，本品顯著增加了脊椎骨的 BMD 值( 治療組增加了6．5% ，而安慰劑組則減少了 0．6% ) 。此外， 治療組的髖骨、 橈骨遠端等所有受檢測部位的 BMD 值均顯著增加。同時，骨吸收和形成的標誌物則有顯著性降低。觀察期間治療組總的不良反應發生率與安慰劑組相似。
一項為期 1 年、 雙盲、 隨機對照Ⅲ期臨床試驗DECIDE( Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab versus alEndronate) 比較了本品和阿倫膦酸鈉的有效性和安全性， 共有 1 189 例絕經後婦女入組， 入組患者腰椎骨 T-score 平均基線值為 － 2．6，平均年齡為 64 歲。患者隨機分組: 治療組( 本品 60 mg 皮下注射， 每 6 個月 1 次， n = 594) ， 對照組( 口服阿倫膦酸鈉 70 mg， 每 6 個月 1 次， n =595) 。所有受試者每天補充元素鈣 500 mg， 並根據血漿 25-羥基維生素 D 水平調整維生素 D 的劑量。12 個月後可以觀察到在所有檢測位點( 髖骨、 脊椎骨、 股骨頸、 粗隆和橈骨遠側 1 /3 段) ， 兩組的 BMD均有增加， 但治療組均比對照組增加值更顯著( 主要終點總髖部的 BMD 分別增加 3．5 和 2．6， P <0. 000 1) 。兩組之間的不良反應發生率相似。對患者進行的問卷調查顯示， 大部分患者( 77% ) 更願意接受每年兩次皮下注射本品的治療。
安全性評價
一項納入 7 808 例患者為期 3 年的多中心、 隨機、 雙盲、 安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗評價了本品的安全性。治療組和安慰劑組所有原因的死亡率分別為 1．8% ( n = 70) 和 2．3% ( n = 90) ; 治療組和安慰劑組非致命的嚴重不良反應事件發生率分別為25．0% 和 24．2% ; 治療組和安慰劑組中分別有2.4% 和 2．1% 患者因不良事件而退出試驗。臨床試驗中報導的最常見不良反應是背痛( 發生率為34. 7% ) 、 四肢疼痛( 11．7% ) 、 肌肉骨骼疼痛( 7.6% ) 、高膽固醇血症( 7．2% ) 和膀胱炎( 5．9% ) ， 最常見導致停藥的不良反應是乳腺癌、 背痛和便秘。其他常見的不良反應還包括: 貧血( 3．3% ) 、 心絞痛( 2.6% ) 、心房顫動( 2．0% ) 、 眩暈( 5．0% ) 、 腹痛( 3．3% ) 、 脹氣( 2．2% ) 、 胃食管返流病 ( 2．1% ) 、 周圍性水腫( 4. 9% ) 、 虛弱( 2．3% ) 、 上呼吸道感染( 4．9% ) 、 肺炎( 3．9% ) 、 咽炎( 2．3% ) 、 帶狀皰疹( 2．0% ) 、 脊柱骨關節炎 ( 2．1% ) 、 坐骨神經痛 ( 4．6% ) 、 失眠( 3.2% ) 、 皮疹( 2．5% ) 、 瘙癢( 2．2% ) 。
另一項為期 4 年的隨機、 安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗也評估了本品的安全性。在該項試驗中，治療組的總不良反應發生率、 嚴重不良反應發生率與安慰劑、 阿倫膦酸鈉組均無顯著性差異。但該項試驗報導， 治療組中嚴重的需住院治療的感染髮生率為 3．2% ， 而安慰劑組和阿倫膦酸鈉組均無發生。
在另兩項臨床試驗中，下頜骨壞死的發生率為 1．1% ～ 2．0% ，可能與這兩項試驗中地諾單抗的用量較大有關( 120 mg，每月 1 次) 。
其他需引起注意的不良反應還包括低鈣血症和礦物質代謝失衡等。此外， 本品是人源性單克隆抗體，長期使用可能會產生免疫原性。
藥物相互作用
目前尚無本品藥物-藥物相互作用的報導。
注意事項
本品開始治療前必須先糾正低鈣血症。對於有易發生低鈣血症和礦物質代謝失衡傾向患者( 例如有甲狀旁腺功能減退症史、 甲狀腺手術史、 甲狀旁腺手術史、 營養不良、 小腸切除、 嚴重腎功能不全者) ，臨床需密切監測其肌酐及礦物質水平 ( 例如磷和鎂) ，並指導該類患者關注低鈣血症的症狀和補充足量的鈣劑和維生素 D。
同時服用免疫抑制劑或免疫系統受損的患者發生嚴重感染的風險可能會增加， 醫師在給該類患者處方地諾單抗前需充分考慮效益-風險比。對於使用本品發生嚴重感染者， 醫師應評估繼續本品治療的需要。
下頜骨壞死( 可自發性發生) 通常伴隨著拔牙和延遲癒合的局部感染髮生。在開始本品治療前應進行常規的口腔檢查， 治療開始後需保持良好的口腔衛生。患者如發生下頜骨壞死， 針對下頜骨壞死的治療可能反倒加重病情，此時應考慮停藥。
