可變剪下

可變剪下(或選擇性剪下)是一個過程,即主要基因或者mRNA前體轉錄所產生的RNA的外顯子以多種方式通過RNA剪下進行重連。由此產生的不同的mRNA可能被翻譯成不同的蛋白質構體,因此,一個基因可能編碼多種蛋白質。

可變剪接對細胞凋亡的調控可概括為兩個方面:(1)調控凋亡相關基因產物的亞細胞定位;(2)調控凋亡相關基因的功能與活性。 死亡受體家族和Bcl-2家族的多個成員都具有膜結合和可溶形式兩類異型體。由於可變剪接使得這些凋亡調控因子含有或缺失跨膜結構域,從而決定其細胞和亞細胞定位。

多數情況下,不同的異型體在凋亡中具有不同的功能。人Fas基因能夠產生多個可溶性可變剪接的蛋白產物(soluble Fas,sFas)(表1),這些sFas通過與Fas形成失活的異型三聚體,阻遏來自FasL或Fas抗體的死亡信號傳入胞內,阻斷Fas介導的凋亡。sFas對靜息細胞的凋亡抑制非常重要。在全身性紅斑狼瘡或其它自身免疫患者體內,sFas的水平上升,從而能與FasL結合,抑制凋亡,使正常的免疫下調失效,自身反應性B和T細胞積累過多。在正常的靜息細胞中,sFas mRNA的水平也較高,但在細胞受到死亡信號刺激後下降。只在腫瘤抗性克隆中表達的FasEX08Del雖然具有跨膜結構域,但其死亡結構域缺失,從而含有FasEX08Del的異型三聚體使得Fas受體不能與相關的死亡結構域結合效應因子發生作用,相應的凋亡路徑被阻斷。Bcl-2家族也具有膜結合和可溶形式兩類異型體。可溶性Bcl-2家族成員通過與膜結合成員形成異型二聚體而提供一種額外的調控層次。與Bcl-xL相比,Bcl-xS只含BH(bcl-2 homology)3保守區,缺失對於Bcl-2家族兩類成員之間形成異型二聚體所必不可少的BH1和BH2保守區。因此在有生長因子時,Bcl-xS的穩定表達對細胞的生長無影響,而生長因子除去後對凋亡速率無影響。但在無生長因子時,Bcl-xS能夠阻遏穩定表達的Bcl-2/Bcl-xL對凋亡的抑制作用,可能是由於Bcl-xS通過BH3的結合而充當Bcl-2/Bcl-xL的顯性抑制劑。
產生截短異型體的可變剪接可能提供了一種定量調控基因表達的機制,如通過產生Baxγ或Baxε而抑制全長Bax產物的生成

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