【藥品名稱】
通用名稱：鹽酸法舒地爾注射液
商品名稱：依立盧
英文名稱：Fasudil hydrochloride Injection
漢語拼音：Yansuan Fashudi'er Zhusheye
【性 狀】
本品為無色澄明液體，滲透壓比（與生理鹽水對比）約1，pH為5.7～6.3。
【適應 症】
改善及預防蛛網膜下腔出血術後的腦血管痙攣及隨之引起的腦缺血症狀。
基本介紹
- 藥品名稱：鹽酸法舒地爾注射液、Fasudil hydrochloride Injection
- 別名：依立盧
- 主要適用症：改善及預防蛛網膜下腔出血術後的腦血管痙攣
- 不良反應：顱內出血96例(1.72%)，低血壓33例等
- 性狀：無色澄明液體，，pH為5.7～6.3
基本信息,不良反應,禁忌,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,儲藏與包裝,
基本信息
英文名稱：Fasudil hydrochloride Injection
漢語拼音：Yansuan Fashudi'er Zhusheye
【性 狀】
本品為無色澄明液體，滲透壓比(與生理鹽水對比)約1，pH為5.7～6.3。
【規 格】
2mL：30mg
【用法用量】
通常，成人以鹽酸法舒地爾計，1次將30mg(1支)用50～100mL的電解質溶液或葡萄糖溶液稀釋，1日2～3次，每次約用30分鐘靜脈滴注。
本劑在蛛網膜下腔出血術後早期開始套用，一般用2周為宜或遵醫囑。
不良反應
依立盧在總病例5,569例中，660例(11.85%)出現不良反應。其主要內容有AST(GOT)、ALT(GPT)、ALP、LDH升高等肝功能異常431例(7.74%)，顱內出血96例(1.72%)，低血壓33例(0.59%)等(2001年6月複審期限結束時)。
1．重大不良反應
(1) 顱內出血(1.72%) 有時會出現顱內出血[參照｢重要且基本注意｣的｢警告｣項]。
(2) 消化道出血、肺出血、鼻出血、皮下出血(0.27%) 有時會出現消化道出血、肺出血､鼻出血、皮下出血等出血，故注意觀察，若出現異常，應停藥並適當處置。
(3) 休克(0.02%) 有引起休克的可能性，故注意觀察，若出現症狀，應停藥並適當處置。
(4) 麻痹性腸梗阻(0.04%) 有時會出現麻痹性腸梗阻，故注意觀察，若出現嚴重便秘、腹脹等症狀，應停藥並適當處置。
2．其他不良反應
發生率 分 類 | 5%以上 | 0.1～小於5% | 小於0.1% |
循環系統 | 低血壓 | 顏面潮紅 | |
血液 | 貧血、白細胞減少、血小板減少 | ||
肝臟 | 肝功能異常[AST(GOT)、 ALT(GPT)、ALP、LDH升高等] | 黃疸 | |
泌尿系統 | 腎功能異常(BUN、肌酐升高等)、多尿 | 排尿困難 | |
過敏症 | 皮疹等過敏症狀 | ||
消化系統 | 腹脹、噁心、嘔吐 | ||
其他 | 發熱 | 頭痛、意識水平降低、呼吸抑制 |
禁忌
1．出血患者：顱內出血[參照｢重要且基本注意｣的｢警告｣項]。
2．可能發生顱內出血的患者：術中對出血的動脈瘤未能進行充分止血處置的患者[參照｢重要且基本注意｣的｢警告｣項]。
3．低血壓患者[使用本劑有時會出現低血壓]。
【注意事項】
1．慎重用藥
(1) 術前合併糖尿病的患者、術中在主幹動脈有動脈硬化所見的患者[曾有引起顱內出血的病例(參照｢重要且基本注意｣的(2)項)]。
(2) 腎功能損害的患者[有可能延遲排泄，持續血藥濃度，出現低血壓，因此觀察到低血壓時應減量(例如，1次10mg)]。
(3) 肝功能損害的患者[有可能延遲代謝，使血藥濃度升高而增強作用]。
(4) 嚴重意識障礙的患者[使用經驗少，尚未確立有效性]。
(5) 70歲以上的老年患者[對預後功能的改善可能無效，尚未確立有效性]。
(6) 蛛網膜下腔出血合併重症腦血管障礙(煙霧病、巨大腦動脈瘤等)的患者[無使用經驗，尚未確立有效性及安全性]。
2．重要且基本注意
(1) 警告：本劑臨床試驗時，曾出現顱內出血(666例中8例9件，其中包括腦內出血3件、硬膜外血腫2件、硬膜下血腫1件、腦室內出血1件、頭皮下血腫1件、蛛網膜下腔出血1件)。另外，以安慰劑為對照進行的對比試驗中，本劑的顱內出血發生率為1.5%(136例中2
例)，安慰劑的發生率為1.4%(140例中2例)。因此，本劑應在發生緊急情況時可採取充分措施的醫療設施使用。
(2) 警告：使用本劑時，應充分觀察臨床症狀及計算機斷層攝影，若發現顱內出血，應速停藥並適當處置。
(3) 使用本劑有時會出現低血壓，故應注意血壓變動，並注意給藥速度等慎重用藥。
(4) 本劑以套用2周為目標，不得漫然用藥。
3．用藥須知
(1) 給藥途徑
1) 僅用於靜脈滴注。
2) 家兔腦池內給藥，有出現痙攣的報告，故不得向髓腔內給藥。
(2) 其他
本劑為標點切割安瓿(潔淨切割安瓿)，故用酒精棉等擦拭安瓿切割部位後，頭部圓點置上手持，然後向相反方向(下方)折斷。
4．其他注意
大鼠及猴靜脈內給藥實驗，有引起腎損害的報告。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
1．孕婦或可能妊娠的婦女，應權衡利弊慎重用藥[大鼠連續24小時靜脈內給12日的器官形成期給藥試驗，有畸形仔(腹部閉鎖障礙)的報告。另外，家兔連續24小時靜脈內給14日的器官形成期給藥試驗，有畸形仔(頭部神經管障礙、腹部閉鎖障礙)的報告]。
2．哺乳期婦女用藥時，應停止哺乳[大鼠靜脈內給藥實驗，有向乳汁中移行的報告]。
【兒童用藥】
尚未確立兒童等用藥的安全性(使用經驗少)。
【老年用藥】
通常老年患者生理功能下降，有可能使腎功能降低，故應注意減量(例如，1次10mg)等。另外，臨床試驗及市售後調查中，65歲以上老年患者的不良反應發生率為11.96%(1,798例中215例)。
臨床試驗
【藥物相互作用】
無與本項相關的報告。
【藥物過量】
無與本項相關的報告。
【臨床試驗】
依立盧在日本國內總計190個醫療設施，對包括雙盲對比試驗在內的總計666例實施臨床試驗
的概要如下。
1． 蛛網膜下腔出血術後的患者276例為對象，以安慰劑(生理鹽水)為對照進行雙盲對比試驗。依立盧1次30mg(以鹽酸法舒地爾計)，用30分鐘靜脈滴注，1日3次，共14日。其結果依立盧組的血管造影腦血管痙攣的發生、症狀性腦血管痙攣的發生、計算機斷層攝影的低密度區的發生及發病1個月後的預後功能，均顯著優於安慰劑組。
不良反應發生率與安慰劑無差異。
2．給本劑90mg/日的病例中，評定為有效以上的病例為74%(373例中276例)。
藥理毒理
藥理作用：
本劑的下述作用，可能屬抑制蛋白磷酸化酶的Rho激酶所致。Rho激酶抑制肌球蛋白磷酸酶,
並抑制磷酸化肌球蛋白輕鏈的脫磷酸化。Rho激酶參與血管收縮、炎症細胞活化、血管內皮細胞損傷等，與蛛網膜下腔出血引起腦血管痙攣及腦缺血障礙發生原因相關的體內各種反應。
1．腦血管痙攣的預防及緩解作用
預防及緩解狗遲發性腦血管痙攣模型的痙攣。
2．腦循環改善作用
(1) 改善狗遲發性腦血管痙攣模型的大腦皮質血流。
(2) 改善大鼠腦缺血模型的血液粘度。
(3) 改善低氧負荷引起人血管內皮細胞的內皮細胞損害(體外)。
3．中性粒細胞浸潤的抑制作用
抑制狗遲發性腦血管痙攣模型的中性粒細胞向蛛網膜下腔浸潤。
4．腦梗塞病灶發生的抑制作用
(1) 抑制沙鼠腦缺血模型的遲發性神經細胞變性。
(2) 抑制大鼠腦缺血模型的腦浮腫及腦梗塞病灶的發生，改善神經症狀。
5．作用機理
(1) 抑制Rho激酶，抑制肌球蛋白磷酸酶的阻礙作用，並抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化物的生成(體外)。
(2) 抑制人中性粒細胞及單核細胞遊走(體外)。
(3) 抑制人中性粒細胞產生活性氧(體外)。
非臨床毒理研究：
1．急性毒性試驗：LD50(mg/kg)
給藥途徑 動物種類 | 靜脈 | 皮下 | 口服 | |
大 鼠 | ♂ | 59.9 | 123.2 | 335.0 |
♀ | 63.9 | 128.3 | 348.0 | |
小 鼠 | ♂ | 67.6 | 124.5 | 273.9 |
♀ | 72.5 | 125.5 | 277.3 | |
未見性別差異。另外，猴靜脈內給藥的致死量約為20～28mg/kg。
2．亞急性及慢性毒性試驗
用大鼠和猴靜脈內給藥試驗，探討了亞急性及慢性毒性。兩種動物均在給大劑量(大鼠>25mg/kg、猴>6.25mg/kg)時，見到自主運動減少、伏臥位、蹲位等症狀。對大鼠和猴進行的臨床及病理學檢查，發現藥物毒性作用的靶位臟器為腎臟。兩者均未見性別差異。所出現的臨床症狀及病理學變化均於停藥後恢復。
3．生殖及發育毒性試驗
用大鼠和家兔進行妊娠前及妊娠初期給藥試驗，發現大劑量給藥會引起排卵數輕度減少。胎仔器官形成期給藥試驗以及圍產期和哺乳期給藥試驗，見到輕度抑制子代體重增加等，但未見致畸性。另外，對其他生殖能力及子代進行觀察也未見影響。
4．抗原性試驗
家兔被動紅細胞凝集(PHA)反應出現弱陽性。豚鼠被動皮膚過敏(PCA)反應未檢出特異
性抗體，用小鼠進行的試驗也呈陰性，因此認為抗原性極弱。
5．致突變性試驗
染色體畸變試驗發現高濃度會引起細胞核內雙倍體增加，為此進行了各種補充試驗，但未發現染色體不分離及疑在體內誘發細胞核內雙倍體在內的四倍體現象。而且一般毒性試驗以及生殖和發育毒性試驗，也未見增殖性細胞由來的組織和器官異常，因此認為無致突變性。
6．局部刺激性試驗
家兔耳廓靜脈3分鐘貯留法，未見刺激性。
藥代動力學
1． 健康成人單次用30分鐘靜脈內持續給鹽酸法舒地爾0.4mg/kg時，血漿中原型藥物濃度在
給藥結束時達最高值，其後迅速衰減。消除半衰期為約16分鐘。另外，鹽酸法舒地爾的主要代謝產物為異喹啉骨架1位的羥化體及其抱合體。給藥後24小時以內的原型及代謝物合計尿中累積排泄率為給藥量的67%。
2．蛛網膜下腔出血術後患者，反覆靜脈滴注鹽酸法舒地爾30mg，1日3次，共14日的血漿中濃度變化，與健康成人類似。
大鼠及猴靜脈內給C標記的鹽酸法舒地爾時，血液中放射能濃度自給藥結束後迅速減少，消除半衰期為大鼠約1小時、猴1.4小時。放射能在給藥後迅速移行於各組織。尤其高濃度分布於腎臟及肝臟，其消除速度比血漿中濃度緩慢。另也移行於腦內。猴還分布於葡萄膜及皮膚，其消除緩慢。大鼠及猴均迅速排泄，大鼠以同程度排泄於尿及膽汁中，猴主要向尿中排泄。也向乳汁及胎仔移行，但迅速消除。主要代謝產物有異喹啉骨架1位的羥化體及其抱合體，主要代謝組織為肝臟。大鼠1日1次反覆靜脈內給藥，估計在給藥21次時血漿中濃度接近穩態。反覆給藥不影響糞尿中排泄。反覆給藥時的組織內濃度隨給藥次數的增加而升高，但估計給藥21次時接近穩態。另外，反覆給藥後從組織中的消除速度比血漿中濃度緩慢，與單次給藥相比可見延遲傾向。
儲藏與包裝
【貯 藏】
室溫保存(不超過30℃)。
【包 裝】
玻璃安瓿，2mL×10支。
【有 效 期】
36個月(標記於外盒)。
