他雷替尼

他雷替尼是由信達生物與葆元醫藥聯合開發的新一代口服選擇性ROS1酪氨酸激酶抑制劑（TKI），主要用於治療ROS1融合陽性非小細胞肺癌（NSCLC）。該藥物於2022年3月被中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）納入突破性治療藥物品種名單，並於2024年12月獲批上市，成為中國第二款ROS1抑制劑。臨床研究顯示，他雷替尼對未經ROS1 TKI治療患者的客觀緩解率（ORR）達91%-92.5%，對克唑替尼耐藥患者的ORR為52%-57.1%，且在腦轉移患者中展現出顯著療效。其獨特作用機制可有效抑制ROS1融合基因及G2032R等耐藥突變，標誌著ROS1陽性NSCLC精準治療的重要進展。

基本介紹

• 研發企業：信達生物/葆元醫藥 
• 靶點類型：ROS1/NTRK雙靶點
• 劑型規格：己二酸他雷替尼膠囊
• 商品名稱：達伯樂
• 上市時間：2024年12月（中國） 
• 監管認定：中美雙突破性療法認定 

研發背景

他雷替尼（Taletrectinib，AB-106）作為新一代腦滲透性ROS1-TKI，旨在解決傳統ROS1抑制劑存在的藥物耐受性、血腦屏障穿透力不足及毒性問題。該藥物通過強化對ROS1野生型和耐藥突變的抑制活性，較克唑替尼展現出更優的靶點選擇性，其中對G2032R耐藥突變的抑制活性提升400倍。

臨床研究進展

在關鍵性Ⅱ期TRUST-I（NCT04395677）和TRUST-II臨床試驗中：

• 對於未接受過ROS1-TKI治療的患者：客觀緩解率（ORR）達91%-92.5%，疾病控制率（DCR）95.5%，中位無進展生存期（PFS）尚未達到
• 針對克唑替尼經治患者：ORR提升至52%-55.8%，其中G2032R突變患者ORR達61.5%-66.7%
• 腦轉移患者療效：顱內ORR為70%-76.5%，最長緩解持續時間達24.9個月

獲批與監管認定

2022年3月，CDE首次將其納入突破性治療藥物品種，覆蓋未經/經治ROS1陽性NSCLC患者。2024年12月20日，中國NMPA批准其用於經ROS1-TKI治療失敗的適應症，成為國內首個獲批該適應症的ROS1抑制劑。2024年3月，針對一線治療的適應症申請獲CDE優先審評。

作用機制特點

通過分子對接研究證實：

• 對ROS1野生型抑制活性（IC50值）較克唑替尼低10倍
• 獨特結合構象可避開G2032R突變導致的立體位阻效應
• 雙靶點設計可同時抑制ROS1和NTRK融合基因

安全性數據

在147例受試者中，常見不良反應為：

• 丙氨酸氨基轉移酶升高（56.5%）
• 天冬氨酸氨基轉移酶升高（46.3%）
• 腹瀉（35.4%）
  92.7%的不良事件為1-2級，未發生治療相關死亡。