Ⅱ型肺泡細胞（ATⅡ）又稱顆粒肺泡細胞，散在分布於ATⅠ肺泡細胞（ATⅠ）之間及其相鄰的肺泡間隔結合處。其體積較小，呈立方形，表面稍突向肺泡腔。細胞核大而圓，胞質染色較淺淡，胞質中常見空泡。數量較ATⅠ多，ATⅡ占肺泡上皮細胞總數的14%到16%，但僅覆蓋5℅的肺泡表面。ATⅡ體積比ATⅠ小很多，人約為900um3 .在細胞游離面有較多的短微絨毛，尤其在細胞邊緣部更多。細胞表面有 MPA凝集素，對α-半乳糖殘基有特異性反應。相鄰細胞以緊密連線或中間連線相連，胞質內有較多的線粒體和粗面內質網，還有多泡體、溶酶體和板層體[1]。ATⅡ是肺泡上皮細胞的“幹細胞”，它的功能多樣：能增殖成新的ATⅡ，還可以分化為其他上皮細胞如ATⅠ；合成和分泌表面活性物質的功能；肺水轉運功能；強大的免疫功能。這些功能與以下疾病有密不可分的關係。
基本介紹
- 中文名：Ⅱ型肺泡細胞
- 外文名：ATⅡ
- 別稱：顆粒肺泡細胞
- 細胞特點：體積較小，呈立方形,細胞核大
- 功能：增殖,分化,合成,分泌,轉運,免疫
肺損傷,相關疾病,腫瘤,參考文獻,
肺損傷
目前多認為在呼吸道的不同部位可能存在不同的幹細胞。ATⅡ被認為是肺泡上皮的幹細胞。肺泡上皮僅有兩種類型的上皮細胞,即ATⅠ和ATⅡ。多數學者認為,ATⅡ是這兩種類型肺泡上皮的祖細胞(progenitor)。在正常的細胞更新及損傷修復過程中,它既可以分化為ATⅠ,也可以通過有絲分裂產生子代ATⅡ以維持自身的細胞群。
ATⅡ這種增殖特點還與損傷修復有關。李文斌等[2]研究發現維甲酸(RA)通過降低ATⅡ凋亡、壞死從而對高氧肺損傷具有保護作用。花少棟[3]等人在研究觀察新生兔機械通氣肺損傷在不同時點肺組織超微結構的改變時發現，在正常情況下ATⅡ轉化為ATⅠ以修復肺損傷，當造成ATⅡ凋亡嚴重時修復受阻，造成肺損傷加劇。這些說明了ATⅡ增殖，轉化與肺損傷及其修復有著密切的關係。
肺損傷往往會伴隨著肺水腫等症狀。而對ATⅡ的研究改變了人們對肺水腫形成機制的傳統認識。以往認為肺泡兩側壓力差的變化是造成肺水腫的直接原因。近年發現,ATⅡ具有強大的液體轉運能力,對肺泡內液體的產生和清除具有重要意義。Folkesson等[4]對博來黴素(bleomycin)造成的亞急性肺損傷大鼠的肺水轉運功能進行了連續觀察。他們通過檢測125I標記白蛋白的變化來測量肺泡液體通透性改變,計算肺泡內液體清除率(alveolar liquid clearance,ALC)。損傷後1 h,ALC上升110%,4 h上升75%,60 d後才降至正常。同時肺泡上皮對蛋白的通透性也顯著增加。與此同時,ATⅡ細胞膜上鈉離子通道數量卻減少了52%,提示單個細胞轉運肺泡液體能力下降。
進一步的研究表明,某些生長因子可以增加ALC。Borok等[5]以無血清聚碳酸酯濾膜上培養基培養肺泡細胞, 4 d後加入角質化細胞生長因子 (Keratinocyte growthfactor, KGF)10 ng/ml, 暴露後 6～8 d NKA- α1 亞基的mRNA 表達增加 41%, NKA- α1 亞基和 NKA- β1 亞基蛋白各增加 70%、31%。結果表明 KGF 通過增加鈉泵表達, 提高肺泡細胞的主動轉運能力。Sznajder 等[6]通過給大鼠霧化吸入少量表皮細胞生長因子(EGF),將 Na+轉運和 ALC 提高 40%。以上研究結果表明, ARDS（急性呼吸窘迫綜合症） 同肺泡細胞的破壞和液體轉運功能不足相關, 利用促進肺泡細胞的藥物如KGF、EGF可能對肺水腫有療效。
近年研究發現,ATⅡ還具有複雜的免疫功能,它一方面能直接合成多種免疫調節物質,如補體C2、C3、C4、C5和白介素-3等,另一方面,其合成的重要產物SP-A可與細菌表面脂多糖(LPS)中脂質A結合,起到活化型配基的作用,調節肺泡巨噬細胞的各種功能,增加對微生物的吞噬作用[7]。這些構成了肺損傷時引起發炎的重要因素。ATⅡ合成，分泌的表面活性物質PS降低肺泡表面氣液表面張力,防止呼氣時肺泡過度塌陷、吸氣時肺泡過度膨脹,以維持肺泡形態，它可以減輕肺損傷的有害反應。另外研究表明ATⅡ不僅分泌PS，還和肺泡巨噬細胞共同負責清除PS,還可能參與了PS的循環利用。
相關疾病
（1）與肺炎的聯繫
肺炎是個較為廣義的肺部疾病名稱。其具體包括普通型間質性肺炎( usual interstitial pneumonia, UIP) 、脫屑性間質性肺炎( desquamative interstitial pneumonia, DIP)、急性間質性肺炎( acute interstitial pneumonia, AIP)以及非特異性間質性肺炎( nonspecific interstitial pneumonia, NSIP)[8]。也有從組織學上分為UIP、NSIP、DIP、機化性肺炎(OP)、瀰漫性肺泡損傷(DAD)、呼吸性細支氣管炎(RB)和淋巴細胞性間質性肺炎(LIP)[9]。其中有研究發現對ATⅡ有影響的肺炎有NSIP[10]、UIP、AIP、LIP和OP(主要是隱原性機化性肺炎)[11]，其表現的共同特點為ATⅡ出現肥大、增生，而增生的主要目是為修復上皮細胞，其中有關促進ATⅡ增生的因子, 經3H胸腺脫氧嘧啶核苷和溴化脫氧尿核苷的DNA合成能試驗證實有: 肝細胞增殖因子(HGF)、角化細胞生長因子(KGF),上皮增殖因子(EGF)、a 纖維母細胞增殖因子(aFGF)、轉化生長因子α(TGFα) 等增殖因子, 據報導, 這些因素系促進初代培養ATⅡ DNA合成的因子[12]。
其增生原因及參與肺部炎症反應包括：AT II 通過分泌細胞因子、炎症介質參與炎性細胞間的相互作用，AT II 能抑制淋巴細胞增生,但對淋巴細胞的激活無抑制。具體包括分泌的細胞因子能夠增強MΦ,PMN粘附作用而增強其免疫和吞噬能力；調控進入肺泡中的炎性細胞量；調節免疫反應，避免炎症反應太強而造成組織損傷；分泌a-酸性糖蛋白(AGP)，從而調節炎症細胞的活化，抑制PMN細胞趨化因子及絲裂原誘導的淋巴細胞增生，誘導巨噬細胞產生大量IL-1Rα,有助於抗炎；促進自身的增生，利於損傷肺的修復[13]。
（2）與呼吸性疾病的聯繫
主要相關的疾病是急性呼吸窘迫綜合症(ARDS),AT II對肺泡內水份的清除能力，合成、分泌及損傷後的修復能力，以及對其生長、分化的調節在病程的進展和轉歸中起著重要作用[15]。具體過程[14]可見流程圖所示
主要的嘗試治療有：使肺泡細胞再生；調節纖維蛋白的代謝和成纖維細胞的增生。例如肺泡細胞生長因子的引入，從而使AT II恢復再生的能力，或是使其增生達到修復的目的，如果損傷的上皮得不到恢復，就會使上皮下黏性基膜持續暴露而受到損害，進而破壞了基膜可以為募集的細胞和增生的細胞提供遷移路徑，使正常肺結構不能保持，破壞了肺組織的修復的支架[16]。
同時又研究發現嚴重急性呼吸綜合症(SARS)的早期和中期，有冠狀病毒顆粒侵染了AT II，表現為AT II胞質中冠狀病毒包涵體。其中有A型病毒樣顆粒,具有同心圓外膜、低電子密度核心,大小為80～160 nm[17]。
（3）相關治療肺炎的嘗試
利用化學藥物治療，例如有研究發現利用氨溴索可以治療銅綠假單包菌肺炎對AT II的損傷治療，包括減小板層小體的損傷趨勢，和增加內源性表面活性物質的產生及釋放[18]；也有通過AT II為肺中幹細胞的特點，利用分子克隆法製作轉基因載體，並利用顯微注射法注入小鼠的受精卵中，構建了AT II特異表達SARS冠狀病毒蛋白的轉基因小鼠，為深入研究該基因的病理生理學效應提供基礎[19]。
腫瘤
AT II屬於多能幹細胞性質的細胞,因此可以成為腫瘤的起源細胞。與AT II有關的腫瘤有良性也有惡性。良性腫瘤包括肺泡性腺瘤(alveolar adenoma, AA)、乳頭狀腺瘤(papillary adenoma, PA)和肺硬化性血管瘤(sclerosinghemangioma of the lung, SHL)。惡性腫瘤即細支氣管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma,BAC)[20]。各型腫瘤的臨床症狀、病理形態雖各不相同,但腫瘤細胞在免疫表型及超微結構上均顯示出AT II的特點。
良性腫瘤。AA臨床上多見於中老年婦女,無症狀。通常為位於肺外周部的孤立結節,境界清楚,直徑1-2厘米,灰白或灰褐色。光鏡:此瘤由大小不等的囊腔組成。囊內含嗜酸性顆粒物質,PAS染色陽性。囊腔表面襯以釘突狀或立方狀細胞。囊腔間為厚度不等的纖維性間隔。腫瘤細胞免疫標記及電鏡觀察均顯示AT II的特點[21]
PA光鏡:腫瘤境界清楚,呈膨脹型生長。瘤組織由分支的乳頭狀結構組成,軸心富含纖維血管組織。乳頭表面被覆單層立方至柱狀上皮。細胞大小一致,分化好,核圓形或卵圓形,有時可見嗜酸性核內包涵體。胞漿嗜酸性,無壞死及核分裂。腫瘤細胞免疫標記及電鏡觀察顯示AT II的分化特點[22]。
SHL 目前,大多數學者認為SHL是一種良性腫瘤,有內皮細胞、間皮細胞、上皮細胞和神經內分泌細胞等幾種學說。其中,上皮起源是目前受到廣泛支持的觀點。光鏡:腫瘤由片狀實性細胞區、腺樣乳頭區、血管瘤樣區和纖維硬化區4種結構組成。由立方細胞及淺染細胞構成。立方細胞胞漿嗜酸性,核小而一致,被覆在乳頭表面,血管瘤樣區的血管樣結構的腔面及實變區的裂隙內。淺染細胞圓形或多角形,大小一致,胞漿豐富、淡染或略嗜酸,核圓或卵圓形,可見小的核仁,核分裂像極少見,細胞界限不清。該細胞構成片狀實性細胞區,或呈巢狀分布在乳頭的軸心、腔隙之間的間質及纖維硬化區內。免疫標記:立方細胞和多角細胞共同表達TTF-1和EMA[23、24]。電鏡觀察:腫瘤細胞頂部有微絨毛,胞漿內散在髓鞘樣小體。瘤細胞間隙含有基膜樣物質,且與瘤細胞的微絨毛狀突起密切接觸。上述特徵均顯示出向AT II分化的特點。
惡性腫瘤 BAC在我國占肺癌的20%。男性多發,發病高峰年齡40-60歲。現已確認BAC是一種異源性腫瘤,可來源於細支氣管的Clara細胞, AT II及化生的黏液細胞。在臨床及病理表現上,都具有與一般腺癌不同的特點。臨床上,約50%以上的患者為無症狀的外周孤立結節,常因其它原因進行胸部影像檢查時偶然發現。有些孤立結節型BAC生長緩慢,經數年而無播散,但也有最初為孤立結節,可迅速發展出衛星轉移灶,進而播散至雙側肺者。BAC是唯一可引起患者進行性呼吸困難的肺癌。大體類型可分為3型:孤立結節型、多髮結節型、瀰漫型。光鏡: BAC從細胞特徵上可分為非黏液細胞型和黏液細胞型。前者90%向Clara細胞分化,小部分向AT II分化。各型組織結構基本相同,具有單純的細支氣管肺泡樣生長方式,無間質、血管和胸膜浸潤。向AT II分化者,腫瘤細胞呈立方狀或圓頂形,胞漿呈細泡狀或明顯的泡沫狀,胞核多位於細胞頂端,可見核內包涵體,呈均勻紅染的圓形小體,位於核中央,PAS染色陽性。免疫標記:SP、TTF-1陽性[25]。電鏡觀察:癌細胞腔緣有發達而整齊的微絨毛,胞質中可見嗜鋨性板層小體[26]。
近年來,隨著研究手段的不斷改進,逐漸形成了較為一致的看法,認為它們都是AT II來源的腫瘤,其腫瘤細胞的免疫表型及超微結構均顯示出明顯的AT II分化的特點。
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