《乳腺癌耐藥分子標誌物Transgelin 2耐藥功能與位點分析研究》是依託西安交通大學，由董亞琳擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：乳腺癌耐藥分子標誌物Transgelin 2耐藥功能與位點分析研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：董亞琳
- 依託單位：西安交通大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
化療在乳腺癌治療中發揮著重要作用，然而，多藥耐藥的產生極大阻礙了化療藥物療效。因此，篩選鑑定乳腺癌耐藥標誌物，闡明其在乳腺癌耐藥中的功能，利用結構生物學信息，預測活性作用位點，以設計發現特異性的靶向抑制劑是目前亟待解決的問題。我們已成功建立人乳腺癌紫杉醇耐藥細胞系，發現Transgelin 2是乳腺癌耐藥分子靶標，但其在乳腺癌耐藥中的生物學功能及調控模式尚未完全明確，Transgelin 2的活性作用位點未知，相應的特異性先導化合物難以發現。本項目是既往工作的深入，擬通過多種分析手段從體外、體內及臨床三種水平探討Transgelin 2異常表達調控乳腺癌多藥耐藥的功能機理；並利用結構生物學信息，套用分析化學等手段研究小分子化合物與Transgelin 2作用模式，聯合分子對接方法分析Transgelin 2的活性作用位點，為創新性乳腺癌耐藥相關先導化合物的發現及研究奠定基礎。
結題摘要
化學治療是乳腺癌綜合治療方案中不可或缺的重要環節，然而，由化療引發的多藥耐藥極大限制了化療藥物的療效。本課題組前期通過低濃度紫杉醇持續誘導法建立了乳腺癌紫杉醇耐藥細胞株MCF-7/PTX，採用蛋白組學方法篩選得到了Transgelin-2，即肌動蛋白結合蛋白2，其在耐藥細胞MCF-7/PTX中的表達比敏感細胞MCF-7/S中高15.48倍，是潛在的乳腺癌耐藥靶標，但其在乳腺癌耐藥中的生物學功能及調控模式有待進一步探索，此外，Transgelin-2的活性作用位點及其靶向抑制劑有待開發研究。 本研究證明我們建立的乳腺癌紫杉醇耐藥細胞MCF-7/PTX具有多藥耐藥（MDR）的特性，且PI3K/Akt信號通路在MCF-7/PTX細胞中激活，而線粒體凋亡通路被抑制；臨床水平上發現，與癌旁及正常組織相比，Transgelin-2在癌組織中顯著高表達；生物信息學分析表明，Transgelin-2與臨床病理參數顯著相關，此外，我們還發現Transgelin-2對乳腺癌的診斷具有一定的參考價值；細胞水平證明，Transgelin-2通過激活PI3K/Akt通路，抑制線粒體凋亡通路介導乳腺癌紫杉醇耐藥；動物水平發現，高表達Transgelin-2增強乳腺癌細胞致裸鼠成瘤能力。 通過細胞膜色譜篩選逆轉乳腺癌紫杉醇耐藥的天然化合物丹皮酚及丹酚酸A，從體外闡明其可通過下調MCF-7/PTX細胞中的耐藥分子標誌物Transgelin-2，使PI3K/Akt通路失活，進而促進下游線粒體凋亡通路活化，從而逆轉乳腺癌紫杉醇耐藥。 此外，通過分析Transgelin-2活性位點，採用SYBYL-X分子對接虛擬模擬Transgelin-2與資料庫中化合物結合作用，篩選出靶向Transgelin-2的化合物TSG14，發現其可以靶向Transgelin-2抑制乳腺癌細胞的增殖，誘導其凋亡，抑制細胞的EMT過程及侵襲轉移能力，有望成為靶向Transgelin-2來提高乳腺癌治療療效的小分子抑制劑。 作為潛在的乳腺癌治療靶標，Transgelin-2為開發新的乳腺癌靶向治療藥物及臨床乳腺癌的個體化治療提供了堅實的理論基礎和科學依據。
