《中樞神經變性異病同治的細胞與分子基礎》是依託復旦大學，由肖保國擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：中樞神經變性異病同治的細胞與分子基礎
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：肖保國
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
近10年來，由於神經影像和分子生物學迅速發展，神經系統疾病的診斷取得了長足進步。相比之下，其治療仍然舉步維艱。儘管目前神經變性的發病機制仍不清晰，但可呈現諸多相似病理和臨床表現如嗅覺障礙，突觸受損及神經元變性，免疫炎症微環境可能是觸發神經變性和功能喪失的重要分子事件。本課題通過不同神經變性（PD，AD和MS）的模型,觀察不同時間，腦區和細胞炎症微環境的異同點;了解Rho激酶激活的時空演繹及對炎性微環境，神經突觸和細胞存亡的關係; 採用慢病毒iRNA干擾，探討Rho激酶在神經變性和炎症反應中的橋樑和權重;利用鹽酸法舒地爾為母體,結合新型Rho激酶抑制劑和含Rho激酶抑制劑的藥物組合，探討異病同治的潛在可能和相應機制。總之，我們試圖在理論和實踐層面了解神經變性病變在炎性微環境和Rho激酶分子之間的內在聯繫，為中樞神經系統炎性變性疾病的機制研究和干預治療，為異病同治的可能構想提供我們的研究結果。
結題摘要
近10年來，由於神經影像和分子生物學技術的迅速發展，神經系統疾病的診斷取得了長足的進步。相比之下，神經系統疾病的治療仍然舉步維艱。中樞神經系統變性病是一組以中樞神經系統神經元逐漸發生變性、凋亡所導致的神經退行性疾病。目前治療大都治標不治本，並不針對神經元損傷的具體原因，故無法阻斷神經元繼續變性死亡的過程，不能達到真正意義上的治療。因此，了解神經變性的細胞和分子機制，從而尋找真實有效的干預靶點，提高疾病的預防和治療效果是臨床神經科學迫切需要解決的現實問題。 我們利用臨床多發性硬化（MS），帕金森病（PD）和阿爾茨海默病（AD）的實驗動物模型（實驗性變態反應性腦脊髓炎（EAE），LPS-誘導的PD和MPTP-誘導的PD以及APP/PS1雙轉基因AD小鼠），觀察了Rho激酶抑制劑Fasudil異病同治的治療效果，以及EAE模型髓鞘保護，PD模型黑質多巴胺神經元保護以及AD模型β-澱粉樣蛋白（Aβ），磷酸化Tau蛋白和BACE的病理學改善。我們的結果清晰地表明：Fasudil可以有效阻止這類神經變性疾病的發生和發展，明顯改善疾病的病理學異常，顯示了異病同治的預期構想。同時，在此基礎上進行了初步的藥物作用的細胞和分子機制探索。 Fasudil在不同的實驗模型中，顯示了某些共同的細胞分子作用機制，其中特別重要的是Fasudil有效誘導炎性M1小·膠質細胞/巨噬細胞向抗炎M2型細胞轉化，從而抑制組織內炎性細胞因子IL-1，IL-6和TNF-a的產生，減輕炎性微環境。同時，Fasudil促進組織內神經生長因子BDNF和GDNF產生，有助於神經保護和再生。在周圍免疫系統，Fasudil調節免疫再平衡，減少炎性細胞中樞清潤，有效減輕組織內炎性M1型小膠質細胞活化。 總而言之，Rho激酶激活和腦內炎性免疫反應普遍存在於神經變性病理過程中，Rho激酶成為神經系統疾病新藥研發的重要靶點，也是神經元變性和突觸損害的重要機制。我們的結果顯示了Fausidl治療不同神經變性疾病模型的有效性，提示了神經變性“異病同治”的細胞和分子基礎，構成了Fasudil“異病同治”的靶細胞，賦予“異病同治”理論在新的歷史條件下新的含義。
